CC BY
11
DOI: 10.17650/1726-9776-2023-19-2-29-40
(Ф1
Характеристики и методы лечения основных нежелательных явлении у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, получающих терапию комбинацией ленватиниба с пембролизумабом на основании результатов исследования CLEAR*
R. Motzer1, S. George2, J.R. Merchan3, T.E. Hutson4, X. Song5, R.F. Perini5, R. Xie6, U. Bapat7, J. Puente8
1Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center; Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США;
Department of Medicine, Roswell Park Comprehensive Cancer Center; Буффало, штат Нью-Йорк, США;
3Department of Medicine, University of Miami Sylvester Comprehensive Cancer Center; Майами, штат Флорида, США;
4Department of Medical Oncology, Texas Oncology-Baylor Charles A. Sammons Cancer Center; Даллас, штат Техас, США;
Clinical Research, Merck & Co., Inc.; Рауэй, штат Нью-Джерси, США;
6Biostatistics, Eisai Inc.; Натли, штат Нью-Джерси, США;
7ClinicalResearch, Eisai Inc.; Натли, штат Нью-Джерси, США;
8Department of Medical Oncology, Hospital Clinico Universitario San Carlos; Мадрид, Испания
Контакты: Robert Motzer motzerr@mskcc.org
Введение. Комбинация ленватиниба с пембролизумабом продемонстрировала значительное улучшение показателей выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком по сравнению с сунитинибом в исследовании CLEAR (Clinicaltrials.gov: NCT02811861). Цель исследования - на основании данных исследования CLEAR охарактеризовать основные нежелательные явления (НЯ) (предпочтительные термины сгруппированы в соответствии с обзором регулирующего органа), ассоциированные с использованием комбинации ленватиниба с пембролизумабом, и привести стратегии их преодоления. Материалы и методы. Проанализирована безопасность комбинации ленватиниба с пембролизумабом у 352 пациентов, включенных в исследование CLEAR. Наиболее важные НЯ были выбраны на основании частоты их встречаемости (>30 %). Оценено время до появления НЯ и описаны подходы к их лечению. «V Результаты. Наиболее частыми НЯ были повышенная утомляемость (63,1 %), диарея (61,9 %), скелетно-мышечные боли (58,0 %), гипотиреоз (56,8 %) и гипертония (56,3 %). НЯ >III степени тяжести, зафиксированные у >5 % пациентов, включали гипертонию (28,7 %), диарею (9,9 %), повышенную утомляемость (9,4 %), снижение массы тела (8,0 %) и протеинурию (7,7 %). Медиана времени до появления первых симптомов основных НЯ составила приблизительно 5 мес (около 20 нед) с момента начала лечения. Стратегии эффективного преодоления НЯ включали мониторинг исходных показателей, изменение дозы препарата и/или назначение сопутствующих медикаментозных препаратов. Jj Заключение. Профиль безопасности комбинации ленватиниба с пембролизумабом соответствовал известному ьэ профилю каждого из 2 препаратов, применяемых в монорежиме. НЯ рассматривались как преодолимые с помощью в ' таких подходов, как мониторинг, изменение доз и поддерживающая терапия. Активное и своевременное выявление ^ НЯ и их лечение важны для безопасности пациента и продолжения лечения. о
Идентификатор исследования на Clinicaltrials.gov: NCT02811861 со
о
Ключевые слова: нежелательное явление, ленватиниб, пембролизумаб, почечно-клеточный рак, лечение нежелательных cv
явлении
со cv
cv
ев
u
■"Публикуется на русском языке с разрешения авторов. Оригинал: Motzer R., George S., Merchan J.R. et al. Characterization and management of adverse reactions from the CLEAR study in advanced renal cell carcinoma treated with lenvatinib plus pembrolizumab. Oncologist 2023. Доступно по: https://doi.org/10.1093/oncolo/oyac269.
Для цитирования: Motzer R., George S., Merchan J.R. и др. Характеристики и методы лечения основных нежелательных явлений у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, получающих комбинацию ленватиниба с пембролизумабом на основании результатов исследования CLEAR. Онкоурология 2023;19(2):29-40. DOI: 10.17650/1726-9776-2023-19-2-29-40
ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
Комбинация ленватиниба с пембролизумабом продемонстрировала свою эффективность в лечении пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, ранее не получавших терапию. У пациентов могут развиваться нежелательные явления, связанные с применением этой комбинации, включая повышенную утомляемость, диарею, скелетно-мышечные боли, гипотиреоз, гипертонию, стоматит, снижение аппетита, сыпь, тошноту, дисфонию, протеинурию и снижение массы тела. Крайне важно, чтобы команда клиницистов проводила мониторинг и оперативно выявляла нежелательные явления у пациентов, чтобы своевременно начать их лечение, используя модификации дозы и поддерживающую терапию. В настоящей статье подробно описаны характеристики распространенных нежелательных явлений у пациентов, получающих комбинацию ленватиниба с пембролизумабом, а также даны рекомендации по их выявлению и эффективному лечению.
со cv
JN CV
CS
U
е*
U
со CV
Введение
Комбинация ленватиниба (многоцелевой ингибитор тирозинкиназы (ИТК)) с пембролизумабом (монокло-нальное антитело против рецептора программируемой клеточной смерти 1 (анти-PD-l) и ингибитор иммунных контрольных точек (ИКТ)) значительно улучшила эффективность лечения по сравнению с сунитинибом у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР) в исследовании CLEAR (идентификатор исследования на Clinicaltrials.gov: NCT02811861) [1]. Так, по оценке независимого комитета, медиана выживаемости без прогрессирования была значительно выше в группе комбинации ленватиниба с пембролизумабом (23,9 мес), чем в группе сунитиниба (9,2 мес; отношение рисков (ОР) 0,39; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,32—0,49; р <0,001); общая выживаемость также была значительно выше при применении комбинации ленва-тиниба с пембролизумабом по сравнению с сунитинибом (ОР 0,66; 95 % ДИ 0,49-0,88; р = 0,005). Частота объективного ответа, по оценке независимого комитета, была выше в группе комбинации ленватиниба с пембролизума-бом (71,0 %), чем в группе сунитиниба (36,1 %; ОР 1,97; 95 % ДИ 1,69-2,29) [1].
На основании результатов исследования CLEAR комбинация ленватиниба с пембролизумабом в 2021 г. была одобрена Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам для лечения взрослых пациентов с распространенным ПКР в качестве терапии 1-й линии [2, 3].
Спектр нежелательных явлений (НЯ), характерных для комбинации ленватиниба с пембролизумабом, был в целом признан преодолимым и соответствовал профилям безопасности этих 2 препаратов, применяемых в монорежиме [1, 2, 4].
Данный post hoc анализ предлагает подробную характеристику НЯ, которые наблюдались у пациентов, получавших комбинацию ленватиниба с пемброли-
зумабом в исследовании CLEAR. Согласно FDA, НЯ были сгруппированы с точки зрения побочных эффектов, обоснованно связанных с применением исследуемых препаратов [5].
Существуют следующие факторы, используемые при определении связи НЯ с применением лекарственного средства: частота возникновения, сравнение частоты НЯ в группе препарата и плацебо, степень зависимости от дозы, степень, в которой НЯ согласуется с фармакологией лекарственного средства, время возникновения НЯ относительно времени воздействия препарата, наличие проблемного опыта и опыта преодоления, а также данные о наличии такого побочного действия у родственных препаратов того же класса. Важно отметить, что НЯ, о которых часто сообщается с использованием разных терминов, но представляющие собой одни и те же явления, группируются как единое НЯ, чтобы избежать размывания или исчезновения истинного эффекта [5]. Ассоциированные с применением ленватиниба и пембролизумаба НЯ из исследования CLEAR перечислены в инструкциях к данным препаратам [2, 4], а подробная информация об имму-ноопосредованных НЯ (иоНЯ), связанных с пембро-лизумабом, приведены в инструкции к пембролизума-бу и предыдущих публикациях [4, 6].
Для команды клиницистов крайне важно своевременно выявлять НЯ и корректировать их в целях безопасности пациентов, а также использовать корректировку дозы и другие вспомогательные меры преодоления НЯ для увеличения продолжительности терапии и связанных с этим преимуществ лечения.
Цель исследования — охарактеризовать основные НЯ, связанные с применением комбинации ленватиниба с пембролизумабом [2—4], у ранее не получавших лечение пациентов с распространенным ПКР в рамках исследования CLEAR. Также приведены оптимальные стратегии ведения пациентов с НЯ, получающих данную комбинацию.
Материалы и методы
Пациенты и дизайн исследования
Пациенты с распространенным ПКР были рандо-мизированы в группы, одна из которых получала лен-ватиниб в стартовой дозе 20 мг перорально 1 раз в день и пембролизумаб в дозе 200 мг внутривенно каждые 3 нед. Первичный отчет об исследовании, включая другие критерии включения, был опубликован ранее [1]. В рамках настоящего анализа мы фокусировались на характеристике и лечении НЯ у пациентов с распространенным ПКР, которые получили по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата к дате закрытия базы данных 28 августа 2020 г. (медиана общей выживаемости 26,6 мес).
Нежелательные явления
Инструкция FDA по назначению ленватиниба и пембролизумаба [2, 4] объединяет различные термины для обозначения НЯ в группы терминов, называемые НЯ. НЯ специфичны в отношении показаний и комбинации препаратов. Согласно их нормативному определению, НЯ считаются ассоциированными с лечением, хотя окончательная причинно-следственная связь может быть не установлена [5]. В этом анализе ключевые НЯ были выбраны на основании частоты их встречаемости (у >30 % пациентов) [2], а предпочтительные термины, описывающие каждое основное НЯ, приведены в табл. 1. НЯ могли развиться во время использования ленватиниба и/или пембролизумаба или в течение определенного протоколом периода наблюдения 30 дней после приема пациентом последней дозы. НЯ регистрировались до конца периода наблюдения или до их разрешения, в зависимости от того, что наступило раньше. Классификация НЯ проводилась в соответствии с общепринятыми терминологическими критериями для НЯ версии 4.03 (дополнительная табл. S1*). Дополнительные методы для НЯ с поправкой на длительность приема включены в приложение*.
Результаты
Пациенты
Из 1069 пациентов, включенных в исследование CLEAR, в группу комбинации ленватиниба с пемброли-зумабом вошли 355 пациентов. В конечном итоге из них 352 пациента начали получать данную комбинацию препаратов [1]. Группы пациентов были сопоставимы по исходным демографическим характеристикам и показателям заболевания, о чем сообщалось ранее [1].
Основные нежелательные явления
Наиболее распространенными НЯ (зафиксированными у >30 % пациентов вне зависимости от степени
тяжести) при приеме комбинации ленватиниба с пем-бролизумабом (без установления каузальности) были повышенная утомляемость (63,1 %), диарея (61,9 %), скелетно-мышечная боль (58,0 %), гипотиреоз (56,8 %), гипертония (56,3 %), стоматит (43,2 %), снижение аппетита (40,6 %), сыпь (37,2 %), тошнота (35,8 %), дисфония (29,8 %), протеинурия (29,8 %) и снижение массы тела (29,8 %) (табл. 2). Более подробная информация по основным НЯ представлена далее в соответствующих разделах. Информация по другим менее распространенным НЯ, которые потенциально могут возникнуть при лечении комбинацией ленватиниба с пембролизумабом, может быть получена в инструкциях к этим препаратам [2, 4]. Клинически значимыми НЯ (<20 %), возникшими у пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, были инфаркт миокарда (3 %) и стенокардия (1 %) [2]. С учетом поправки на длительность приема (см. подробное описание в приложении ) самыми частыми из основных НЯ были диарея, скелетно-мышечная боль, утомляемость и гипертония (табл. 3). Медиана времени до первого появления основных НЯ и последующие модификации доз представлены на рис. 1. Медиана времени до возникновения НЯ III степени тяжести и выше при лечении комбинацией ленватиниба с пембролизумабом показана на рис. 2.
Общая тактика ведения пациентов
с нежелательными явлениями
Раннее выявление НЯ и их своевременная коррекция чрезвычайно важны для пациентов, получающих комбинацию ленватиниба с пембролизумабом. Лечащие врачи должны уделять особое внимание изучению НЯ, возможных при приеме данной комбинации, а также обучать клиницистов, самих пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, до начала лечения. Снижение дозы и временная отмена препаратов являются главными способами преодоления НЯ, тем не менее, в первую очередь следует рассмотреть медикаментозную коррекцию при наличии такой возможности. В инструкции к ленватинибу в качестве основной меры по преодолению большинства НЯ III степени тяжести и пер-систирующих или непереносимых НЯ II степени рекомендована временная отмена препарата. При снижении степени тяжести до <I или исходного уровня доза ленватиниба может быть постепенно снижена до 14, 10 и 8 мг, по одному этапу снижения в день; большинство НЯ IV степени тяжести требуют полной отмены ленватиниба (рис. 3) [2]. В рамках исследования CLEAR было допустимо возобновление приема ленватиниба в сниженной дозе после уменьшения степени тяжести НЯ (если не указано иное) до переносимой II или <I (см. рис. 3).
ео cv
сч сч
ев
u
в* U
со cv
Таблица 1. Предпочтительные термины для каждой группы нежелательных явлений [2]
Нежелательное явление Предпочтительные термины
Повышенная утомляемость Усталость, астения, недомогание и вялость
Диарея Диарея и гастроэнтерит
Скелетно-мышечная боль Артралгия, артрит, боль в спине, боль в костях, боль в груди, скелетно-мышечная боль в груди, скелетно-мышечный дискомфорт, скелетно-мышечная боль, скелетно-мышечная скованность, миалгия, боль в шее, несердечная боль в груди, боль в конечностях и боль в челюсти
Гипотиреоз Гипотиреоз, повышение уровня тиреотропного гормона в крови и вторичный гипотиреоз
Гипертония Гипертоническая болезнь, повышенное артериальное давление, повышенное диастоличе-ское давление, гипертония, гипертонический криз, гипертоническая ретинопатия и лабильное артериальное давление
Стоматит Афтозный стоматит, болезненность десен, глоссит, глоссодиния, изъязвление полости рта, воспаление слизистой оболочки, дискомфорт в полости рта, образование пузырей на слизистой оболочке полости рта, боль в полости рта, боль в ротоглотке, воспаление глотки и стоматит
Снижение аппетита Снижение аппетита и раннее насыщение
Снижение массы тела Снижение массы тела
Сыпь Генитальная сыпь, сыпь в месте инфузии, сыпь на половом члене, сыпь, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь и пустулезная сыпь
Тошнота Тошнота
Дисфония Дисфония
Протеинурия Гемоглобинурия, нефротический синдром и протеинурия
Таблица 2. Нежелательные явления, наблюдаемые у пациентов группы комбинации ленватиниба с пембролизумабом с частотой >30 % (п = 352)*, %
со cv
сч сч
ев
u
в* U
со cv
Нежелательное явление Любая степень тяжести Степень тяжести >III
Повышенная утомляемость 63,1 9,4
Диарея 61,9 9,9
Скелетно-мышечная боль 58,0 3,7
Гипотиреоз 56,8 1,4
Гипертония 56,3 28,7
Стоматит 43,2 2,0
Снижение аппетита 40,6 4,0
Сыпь 37,2 4,5
Тошнота 35,8 2,6
Дисфония 29,8 0
Протеинурия 29,8 7,7
Снижение массы тела 29,8 8,0
*В группу для оценки безопасности были включены все пациенты, получившие по крайней мере 1 дозу любого исследуемого препарата.
Таблица 3. Наиболее значимые нежелательные явления с учетом длительности лечения у пациентов группы комбинации ленватиниба с пембролиз-умабом (п = 352)
Показатель Значение
Общая длительность*, пациенто-лет 524,9
Нежелательное явление, общее количество эпизодов** (общее количество эпизодов/общая длительность):
диарея 567 (1,08)
скелетно-мышечная боль 480 (0,91)
повышенная утомляемость 370 (0,70)
гипертония 340 (0,65)
гипотиреоз 249 (0,47)
стоматит 241 (0,46)
снижение аппетита 220 (0,42)
тошнота 218 (0,42)
сыпь 199(0,38)
протеинурия 197(0,38)
дисфония 134 (0,26)
снижение массы тела 125 (0,24)
*Длительность воздействия препарата определялась как 1 день, добавленный к интервалу (в пересчете на годы) между датой приема первой дозы и более ранней датой приема последней дозы, + 30 дней или дата закрытия базы данных + 1 день. Общая длительность воздействия — это сумма времени воздействия препарата на всех пациентов в группе лечения (включая перерыв в приеме дозы).
**Общее количество эпизодов: 1 эпизод определяли как период времени между началом и разрешением, а в случае отсутствия разрешения — концом отчетного периода.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЕ ЯВЛЕНИЕ
Гипертония Дисфония
Повышенная утомляемость
Протеинурия
Скелетно-мышечная боль
Стоматит
Гипотиреоз Тошнота
Снижение аппетита
Снижение массы тела
МЕДИАНА ВРЕМЕНИ ДО ПОЯВЛЕНИЯ ПЕРВЫХ СИМПТОМОВ, НЕД1, Q1-Q3
6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,,
Диапазон (min—max)
198 32
(56,3) (9,1)
105 2
(29,8) (0,6)
222 39
(63.1) (11,1)
105 27
(29,8) (7,7)
204 21
(58,0) (6,0)
152 18
(43.2) (5,1)
131 20
(37,2) (5,7)
200 6
(56,8) (1,7)
126 15
(35,8) (4,3)
143 16
(40,6) (4,5)
105 9
(29.8) (2,6)
218 62
(61.9) (17,6)
42 3
(11,9) (0,9)
(026) 0
34 2
(9,7) (0,6)
36 6
(10,2) (1,7)
9 1
(2.6) (0,3)
16 1
(4,5) (0,3)
14 5
(4.0) (1,4)
4 1
(1.1) (0,3)
18 1
(5,1) (0,3)
27 1
(7.7) (0,3)
10 1
(2.8) (0,3)
57 5
(16,2) (1,4)
11 1
(3,1) (0,3)
26 1
(7,4) (0,3)
8 2
(2.3) (0,6)
12 2
(3.4) (0,6)
4 0 (1,1) 0
10 8
(2,8) (2,3)
5 2
(1,4) (0,6)
5 1
(1,4) (0,3)
9 1
(2,6) (0,3)
5 2
(1,4) (0,6)
36 4
(10,2) (1,1)
1-3,03
I— 3,0-
-5,1 -
h
0,1-126,9
0,1-129,3
0,1-128,3
0,1-125,1
0,1-148,6
0,1-125,9
0,1-127,4
0,1-93,1
0,1-128,7
0,1-150,1
1,1-114,1
0,3-118,0
СО
cv
сч сч
ев
u
в* U
со cv
Рис. 1. Медиана времени до возникновения основных нежелательных явлений (любой степени тяжести) и подбор дозы. 'Медиана времени до возникновения нежелательного явления среди всех пациентов, у кого оно было зафиксировано. Цветные прямоугольники обозначают Q1—Q3, линии — диапазон. Любая степень тяжести. 3Проценты основаны на показателях безопасности в группе комбинации ленватиниба с пембролизумабом (п = 352). В группу для оценки безопасности были включены все пациенты, получившие по крайней мере 1 дозу любого исследуемого препарата. Q1 — первый квартиль; Q3 — третий квартиль
0
0
Сыпь
Диарея
НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЕ ЯВЛЕНИЕ
Дисфония Гипертония Протеинурия Сыпь
Гипотиреоз
Стоматит
Повышенная утомляемость3
Скелетно-мышечная боль
Диарея4
Снижение аппетита5 Снижение массы тела' Тошнота7
0
101 (28,7) 27 (7,7) 16 (4,5) 5 (1,4) 7 (2,0) 33 (9,4) 13 (3,7) 35 (9,9)
14 (4,0)
28 (8,0)
МЕДИАНА ВРЕМЕНИ ДО ПОЯВЛЕНИЯ ПЕРВЫХ СИМПТОМОВ, НЕД1, Q1-Q3
6 9 12 15 18 21 24 27 30
Диапазон
2.4-113,9 5,9-60,1 6,9-78,1 0,3-96,3 4,6-119,0 0,7-145,3 Ь—| 2,1-117,7 —51,0 -| 15,1-98,9
9 (2,6)
Цу- 51,0 "| 14,4-91,1
Рис. 2. Медиана времени до возникновения основных нежелательных явлений (III степени тяжести и выше). 1Медиана времени до возникновения нежелательного явления среди пациентов с IIIстепенью тяжести и выше. Цветные прямоугольники обозначают Х1—Х3, линии — диапазон. 2Любая степень тяжести. Проценты основаны на показателях безопасности в группе комбинации ленватиниба с пембролизумабом (п = 352). В группу для оценки безопасности были включены все пациенты, получившие по крайней мере 1 дозу любого исследуемого препарата. 3Q1 = 7,86; Q3 = 42,29. X1 = 13,29; Q3 = 56,71. X1 = 10,14; Q3 = 69,14. X1 = 34,00; Q3 = 64,71. X1 = 42,57; Q3 = 74,00. Q1 - первый квартиль; Х3 - третий квартиль
со cv
JN «V
CS
U
е*
U
со CV
Инструкция по применению ленватиниба
Тяжесть Изменения в дозеленватиниба
• Стойкие или непереносимые НЯ III степени тяжести1 • Временно отменить до тех пор, пока степень тяжести НЯ не станет <1 либо не достигнет исходного уровня, после чего назначить ленватиниб в сниженной дозе
• IV степень тяжести1 • Полная отмена ленватиниба
Уровни дозировок
Начальная доза ленватиниба
Первое снижение дозы до
Второе снижение дозы до
20 мг 10 мг 10мг
перорально,
1 раз в день 2 капсулы по 10 мг
14 мг
перорально, 1 раз в день
10 мг 4 мг
1 капсула по 10 мг +
1 капсула по 4 мг
10 мг Я10 мг
перорально,
1 раз в день 1 капсула по 10 мг
Третье снижение дозы до
8 мг 14 мг |4мг
перорально,
1 раз в день 2 капсулы по 4 мг
При назначении ленватиниба в комбинации с пембролизумабом для лечения распространенного почечно-клеточного рака:
• Отменить прием одного или обоих препаратов или уменьшить дозу ленватиниба по мере необходимости
• Дозу пембролизумаба снижать не рекомендуется
• Временно или полностью отменить пембролизумаб в соответствии с инструкцией к пембролизумабу [4]
• Обратитесь к полной инструкции к ленватинибу для получения дополнительной информации [2]
Рис. 3. Рекомендации по лечению нежелательного явления (НЯ) в соответствии с инструкцией по применению ленватиниба Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA).1Пожалуйста, обратите внимание, что в данных рекомендациях существуют исключения для НЯ III и IV степеней тяжести; некоторые НЯ III степени тяжести требуют полной отмены препарата, в то время как некоторые НЯIVстепени тяжести не требуют полной отмены. Согласно протоколу исследования CLEAR, прием ленватиниба следовало прекратить до тех пор, пока тяжесть НЯ не снижалась до переносимой II степени или <I степени. В исследовании CLEAR среди всех пациентов, получавших комбинацию ленватиниба с пембролизумабом (n = 352), у 106(30,1 %) был 1 эпизод снижения дозы, у 82 (23,3 %) — 2 эпизода снижения дозы, у 42 (11,9 %) — 3 эпизода снижения дозы и у 19 (5,4 %) пациентов — 4 эпизода снижения дозы. Обратите внимание на подробные инструкции по применению ленватиниба в комбинации с пембролизумабом для лечения распространенного почечно-клеточного рака [2, 4]
33 36« (min-max)
Снижение дозы пембролизумаба не рекомендуется [4]. Для преодоления непереносимых иоНЯ II степени тяжести и любых иоНЯ III степени требуется временная отмена пембролизумаба с последующим возобновлением приема после уменьшения тяжести НЯ до 0 или I степени и снижения дозы кортикосте-роидов. Прием пембролизумаба следует полностью прекратить при наличии угрожающих жизни иоНЯ IV степени тяжести, рецидивирующих тяжелых иоНЯ (III степени), требующих системного лечения имму-носупрессорами, а также если иоНЯ не проходят в течение 12 нед после приема последней дозы либо если дозы кортикостероидов не могут быть снижены до <10 мг преднизолона или эквивалента в сутки в течение 12 нед. Снижение дозы кортикостероидов можно начинать, когда тяжесть иоНЯ уменьшится до 0 или I степени, и проводить его не менее 4 нед. Пациентам с тяжелыми и угрожающими жизни иоНЯ назначают кортикостероиды сначала внутривенно, а затем перорально. Если не удается контролировать иоНЯ с помощью кортикостеро-идов, следует назначить другую иммуносупрессивную терапию [1, 4]. Более подробную информацию по лечению связанных с пембролизумабом НЯ можно найти в инструкции к препарату [4].
Конкретные рекомендации по лечению гипертонии, диареи, гипотиреоза и протеинурии из протокола исследования CLEAR описаны далее в соответствующих разделах. Снижение дозы также применялось в случае необходимости [1], что описано в приложении*.
Утомляемость
Медиана времени до первого появления симптомов повышенной утомляемости любой степени тяжести составила 4,4 нед, III степени — 19,4 нед (см. рис. 1, 2). По степени тяжести утомляемости пациенты распределялись следующим образом: любая степень — 63,1 %, I степень — 29,5 %, II степень — 24,1 %, III степень — 9,4 % (см. табл. 2). Случаев утомляемости IV и V степеней тяжести не зафиксировано. Из-за повышенной утомляемости 11,1 % пациентов потребовалась временная отмена ленватиниба, у 7,4 % — временная отмена пембролизумаба. Снижение дозы ленватиниба вследствие утомляемости потребовалось 9,7 % пациентов, у 0,6 % он был полностью отменен. Полная отмена пембролизумаба по причине утомляемости зафиксирована у 0,3 % пациентов (см. рис. 1).
Диарея
Медиана времени до возникновения диареи любой степени тяжести составила 20,0 нед, III степени — 21,4 нед (см. рис. 1, 2). Распределение частоты диареи по степени тяжести было следующим: любая степень — 61,9 %,
I степень — 23,9 %, II степень — 28,1 %, III степень — 9,9 % (см. табл. 2). Случаев диареи IV и V степеней тяжести не зафиксировано.
В соответствии с протоколом исследования CLEAR пациентам в начале лечения было рекомендовано про-тиводиарейное средство, также они были проинструктированы о том, что необходимо начинать противоди-арейное лечение при первых признаках диареи [1]. Больным рекомендовано пить большое количество жидкости [1]. Если пероральный прием достаточного количества жидкости невозможен, жидкость и электролиты следует заменить внутривенной инфузией в соответствии с протоколом исследования CLEAR [1]. Быстрое купирование диареи важно для продолжения лечения. Если диарея сохраняется, несмотря на медикаментозное лечение, то ленватиниб следует временно отменить и возобновить его прием в более низкой дозе после выздоровления или окончательно прекратить (в зависимости от тяжести) [2]. Диарея может быть вызвана приемом как ленватиниба, так и пемброли-зумаба. Поэтому, если отмена ленватиниба не приводит к клиническому улучшению, пациентов нужно наблюдать на предмет симптомов энтероколита (диареи, боли в животе, крови или слизи в стуле, с повышением температуры тела или без нее) и перфорации кишечника (признаки перитонита и кишечная непроходимость) согласно протоколу исследования [1]. Лечение пембролизумабом необходимо временно прекратить при диарее/колите II или III степени тяжести и окончательно отменить препарат, если тяжесть достигает IV степени [1, 4]. Для лечения диареи назначают кор-тикостероиды (начальная доза преднизолона составляет 1—2 мг/кг или эквивалент) с последующим уменьшением дозы. При отсутствии клинического эффекта допускается применение дополнительных иммуносу-прессоров для лечения колита.
В исследовании CLEAR временная отмена ленвати-ниба и пембролизумаба вследствие диареи потребовалась у 17,6 и 10,2 % пациентов соответственно. У 16,2 % больных доза ленватиниба была снижена. Полная отмена ленватиниба зафиксирована у 1,4 % пациентов, пембролизумаба — у 1,1 % (см. рис. 1).
Скелетно-мышечная боль
Медиана времени до первых проявлений скелетно-мышечной боли любой тяжести составила 6,4 нед, III степени — 20,7 нед (см. рис. 1, 2). Случаев скелетно-мышечной боли IV и V степеней тяжести не зафиксировано. Распределение частоты случаев скелетно-мышеч-ной боли по степени тяжести было следующим: любая степень — 58,0 %, I степень — 33,0 %, II степень — 21,3 %, III степень — 3,7 %. Временная отмена ленватиниба
со cv
JN CV
CS
U
е*
U
со CV
CO
cv
JN
cv
CS
u <
u
со cv
и пембролизумаба для преодоления данного НЯ проводилась у 6,0 и 3,4 % пациентов соответственно. Снижение дозы ленватиниба потребовалось 2,6 % пациентов. Ленватиниб был полностью отменен у 0,3 %, пембролизумаб — у 0,6 % больных.
Гипотиреоз
Медиана времени до первых проявлений гипотиреоза любой степени тяжести составила 14,3 нед, III степени — 9,1 нед (см. рис. 1, 2). В ходе исследования не зафиксировано случаев гипотиреоза IV и V степеней тяжести. Гипотиреоз любой степени тяжести отмечен в 56,8 % случаев, I степени — в 14,5 %, II степени — в 40,9 %, III степени - в 1,4 % (см. табл. 2).
Согласно рекомендациям по назначению ленва-тиниба, а также протоколу исследования CLEAR, функцию щитовидной железы следует контролировать до начала лечения и, по крайней мере, ежемесячно во время лечения [2]. Лечение гипотиреоза нужно проводить в соответствии с принятыми стандартами и инструкцией к ленватинибу [2]. В предыдущих исследованиях сообщалось о случаях гипотиреоза при применении как ленватиниба, так и пембролизумаба в монорежиме [2, 4]. Кроме этого, эндокринные нарушения были зафиксированы и у пациентов, получавших иммунотерапию [7], что требует от врачей настороженности в отношении связанных с эндокринной системой НЯ при лечении комбинацией ленватиниба с пем-бролизумабом.
В инструкции к пембролизумабу рекомендуется начинать заместительную гормональную терапию при гипотиреозе и воздерживаться от лечения эндокринопатий III или IV степени тяжести до тех пор, пока состояние пациентов не станет клинически стабильными или они окончательно не прекратят лечение, в зависимости от тяжести [4]. В исследовании CLEAR рекомендовано при гипотиреозе II-IV степеней тяжести назначать заместительные гормоны щитовидной железы (например, лево-тироксин или лиотиронин) в соответствии со стандартом лечения и мониторингом симптомов заболеваний щитовидной железы [1], при этом пациенты продолжали получать пембролизумаб. Для коррекции гипотиреоза проводили минимальные модификации дозы ленватиниба (у 1,1 % больных). Временная отмена ленватиниба и пембролизумаба потребовалась 1,7 и 1,4 % пациентов, полная отмена — 0,3 и 0,6 % соответственно.
Гипертония
Медиана времени до возникновения гипертонии любой степени тяжести составила 3 нед, III степени и выше — 3,1 нед (см. рис. 1, 2). Распределение частоты случаев гипертонии по степени тяжести было сле-
дующим: любая степень — 56,3 %, I степень — 6,5 %, II степень — 21,0 %, III степень — 28,1 %, IV и V степени — по 0,3 % (см. табл. 2).
Одним из критериев включения в исследование CLEAR было артериальное давление (АД) <150/90 мм рт. ст. на момент начала лечения. При наличии у пациента гипертонии ему необходимо было получать антигипертензивную терапию как минимум 1 нед перед 1-м циклом/днем [1]. Артериальную гипертензию оценивали только на основании результатов измерений АД, но не по количеству антигипертензивных препаратов. Согласно протоколу, АД контролировали до начала лечения (скрининг и исходный уровень), а также на 1-й и 15-й дни циклов 1 и 2 [1]. Далее АД монитори-ровали в 1-й день каждого цикла лечения. У пациентов с систолическим АД >160 мм рт. ст. или диастолическим АД >100 мм рт. ст. АД измеряли на 15-й день (или чаще по клиническим показаниям) до тех пор, пока систолическое АД не составит <150 мм рт. ст., а диастоличе-ское АД — <95 мм рт. ст. в течение 2 последовательных циклов лечения.
Временная отмена ленватиниба и пембролизумаба для коррекции гипертонии применялась у 9,1 и 3,1 % пациентов соответственно, у 11,9 % больных проводилась коррекция дозы ленватиниба. Полная отмена ленватиниба потребовалась 0,9 %, пембролизумаба — 0,3 % пациентов (см. рис. 1).
Согласно инструкции к ленватинибу, АД необходимо контролировать еще до начала лечения, а также во время него. Прием ленватиниба следует прекратить пациентам с артериальной гипертензией III степени, несмотря на правильно подобранную антигипертен-зивную терапию. Лечение может быть возобновлено в сниженной дозе, когда тяжесть артериальной гипер-тензии уменьшится до II степени или менее [2]. Прием ленватиниба также следует временно прекратить, если у пациента есть непосредственный риск развития гипертонического криза или имеются серьезные факторы риска для тяжелых осложнений неконтролируемой гипертензии [1]. Препарат следует полностью отменить, если артериальная гипертензия достигает IV степени тяжести [2]. Более подробная информация о лечении
артериальной гипертензии приведена в дополнительных
*
материалах к статье .
Стоматит
Медиана времени до возникновения стоматита любой степени тяжести составила 6,6 нед, III степени — 14,3 нед (см. рис. 1, 2). По степени тяжести случаи стоматита распределялись следующим образом: любая степень — 43,2 %, I степень — 27,0 %, II степень — 14,2 %, III степень — 2,0 % (см. табл. 2). Стоматита
IV и V степеней тяжести не зафиксировано. У 5,1 % пациентов временно отменяли ленватиниб, у 1,1 % — пембролизумаб. Снижение дозы ленватиниба было применено в 4,5 % случаев, в 0,3 % он был полностью отменен. Отмены пембролизумаба из-за стоматита не проводилось (см. рис. 1).
Снижение аппетита и снижение массы тела
Медиана времени до возникновения у пациентов сниженного аппетита и снижения массы тела любой степени тяжести составила 14,6 нед (>III степени — 23,6 нед) и 17,4 нед (>III степени — 51,0 нед) соответственно (см. рис. 1, 2). По степени тяжести распределение случаев снижения аппетита/снижения массы тела было следующим: любая степень — 40,6/29,8 %, I степень — 20,5/7,7 %, II степень - 16,2/14,2 %, III степень - 4,0/8,0 % (см. рис. 1). Для преодоления снижения аппетита/снижения массы тела у 4,5/2,6 % пациентов временно отменяли ленватиниб, у 2,6/1,4 % — пембролизумаб, у 7,7/2,8 % снижали дозу ленватиниба. У 0,3/0,3 % пациентов полностью отменяли ленватиниб, у 0,3/0,6 % — пембролизумаб (см. рис. 1).
Сыпь
Медиана времени до возникновения сыпи любой степени тяжести составила 11,4 нед, III степени — 8,1 нед (см. рис. 1, 2). По степени тяжести частота сыпи распределялась следующим образом: любая степень — 37,2 %, I степень — 22,4 %, II степень — 10,2 %, III степень — 4,5 % (см. табл. 2). Сыпи IV и V степеней тяжести не наблюдалось. Сыпь была причиной временной отмены ленватиниба и пембролизумаба у 5,7 и 2,8 % пациентов соответственно. В 4,0 % случаев потребовалось снижение дозы ленватиниба, а в 1,4 % — его полная отмена. У 2,3 % больных был полностью отменен пембролизумаб (см. рис. 1).
Тошнота
Медиана времени до возникновения тошноты любой степени тяжести составила 14,4 нед, III степени —
62.0 нед (см. рис. 1, 2). По степени тяжести случаи тошноты распределялись следующим образом: любая степень — 35,8 %, I степень — 18,2 %, II степень —
15.1 %, III степень — 2,6 % (см. табл. 2). Тошноты IV и V степеней тяжести не зафиксировано. Для преодоления тошноты пациентам требовалось медикаментозное вмешательство еще до снижения доз [1]. Временная отмена ленватиниба и пембролизумаба потребовалась 4,3 и 1,4 % пациентов соответственно. У 5,1 % больных доза ленватиниба была снижена вследствие тошноты. По 0,3 % пациентов полностью прекратили прием ленватиниба и пембролизумаба (см. рис. 1).
Дисфония
Медиана времени до возникновения дисфонии любой степени тяжести составила 3,0 нед (см. рис. 1). Распределение случаев дисфонии по степени тяжести было следующим: любая степень — 29,8 %, I степень —
26.1 %, II степень — 3,7 % (см. табл. 2). Дисфонии III— V степеней тяжести не зафиксировано. Временная отмена ленватиниба для коррекции дисфонии потребовалась в 0,6 % случаев, снижение его дозы — в 0,6 %. Полной отмены как ленватиниба, так и пемброли-зумаба, а также временной отмены пембролизумаба не проводили (см. рис. 1).
Протеинурия
Медиана времени до возникновения протеинурии любой степени тяжести, а также III степени тяжести составила 5,1 нед (см. рис. 1, 2). Распределение случаев протеинурии по степени тяжести было следующим: любая степень — 29,8 %, I степень — 6,0 %, II степень —
16.2 %, III степень — 7,7 % (см. табл. 2). Случаев протеинурии IV и V степеней тяжести не зафиксировано.
Рекомендуется контролировать протеинурию еще до начала лечения, а также мониторировать ее в ходе лечения [2]. В исследовании CLEAR анализ мочи с помощью тест-полосок у пациентов с протеинурией >II степени тяжести проводился на 15-й день (или чаще по клиническим показаниям) до тех пор, пока тяжесть не снижалась до I степени или менее в течение 2 последовательных циклов лечения. Прием ленвати-ниба следует прекратить при протеинурии >II степени в течение 24 ч и возобновить в более низкой дозе, когда тяжесть протеинурии уменьшится до <II степени в течение 24 ч [2]. Лечение нужно отменить при возникновении нефротического синдрома [2]. Более подробное описание стратегии мониторинга и лечения
*
протеинурии приведено в приложении .
Из-за протеинурии ленватиниб был временно отменен у 7,7 %, пембролизумаб — у 2,3 % пациентов. Снижение дозы ленватиниба было применено в 10,2 % случаев. Полная отмена ленватиниба и пембролизума-ба потребовалась 1,7 и 0,6 % пациентов соответственно (см. рис. 1).
Сопутствующее лечение
В исследовании CLEAR большинство пациентов получали по крайней мере 1 дополнительный препарат, хотя точные причины приема других лекарств не анализировались (дополнительная табл. 2*). Подробная информация о назначении высоких доз кортикосте-роидов приведена в приложении*.
со cv
JN CV
CS
U
е*
U
со CV
со cv
сч сч
ев
u е*
U
со cv
Обсуждение
Результаты недавних клинических испытаний указывают на важность комбинированной терапии (ИТК + ИКТ, ИКТ + ИКТ), поскольку она показала значительное улучшение эффективности у пациентов с ПКР. Данные схемы лечения связаны с различными профилями безопасности [1, 2, 4, 8—15]. С применением комбинации ИКТ + ИКТ связаны иоНЯ, которые включают желудочно-кишечные, эндокринные, дерматологические и легочные НЯ [8, 9]. Известно, что использование ИТК у пациентов с метастатическим ПКР связано с определенными НЯ (например, утомляемостью, астенией, диареей, тошнотой, анорексией, сыпью, ладонно-подошвенным синдромом, гипертонией) [16]. Лечение комбинациями ИТК + ИКТ также может быть связано с более высоким риском диареи и снижением аппетита [17].
Для того чтобы обеспечить безопасность пациентов, медицинские работники должны ознакомиться с методами лечения спектра потенциальных НЯ, ассоциированных с каждой из схем терапии. Кроме этого, для ленватиниба в нескольких исследованиях продемонстрировано, что оптимальной стратегией дозирования по всем показаниям является начало лечения в рекомендуемых дозах, а лишь потом прерывание или снижение дозы, по мере необходимости. Это обеспечивает оптимальное преодоление НЯ при одновременном продолжении лечения [18—22]. Для того чтобы эта стратегия была успешной, крайне важно активное участие многопрофильной команды клиницистов в целях достижения раннего и оперативного выявления НЯ и ведения пациентов с НЯ. В частности, рекомендуется проводить мониторинг АД, уровня белка в моче, а также функции щитовидной железы и печени до начала лечения ленватинибом [2]. В процессе лечения ленватинибом также необходимо осуществлять регулярный мониторинг АД, протеинурии, уровней электролитов, кальция в крови, а также функции щитовидной железы и печени [2]. Для преодоления большинства основных НЯ рекомендована отмена ленватиниба при наличии стойких или непереносимых НЯ II степени тяжести и всех НЯ III степени тяжести [2]. При снижении степени тяжести до <I или исходного уровня (или до переносимой II степени тяжести в соответствии с протоколом исследования CLEAR) лечение лен-ватинибом может быть возобновлено в более низкой дозе. НЯ IV степени тяжести в большинстве случаев требуют полной отмены ленватиниба, прием пембро-лизумаба также следует прекратить при иоНЯ IV степени тяжести [2, 4]. Перед снижением дозы ленватиниба (например, при тошноте, гипертонии, диарее, гипотиреозе) рекомендуется сначала использовать медикаментозную терапию НЯ, когда это возможно и применимо. Временную отмену ленватиниба и/или пембро-лизумаба или снижение дозы ленватиниба нужно
проводить согласно инструкции к соответствующему препарату. Меры по дозированию, включая временную отмену ленватиниба и пембролизумаба и снижение дозы ленватиниба, являются важными компонентами лечения НЯ. В исследовании CLEAR применялись оправданные модификации дозы ленватиниба для лечения НЯ [1].
Некоторые НЯ (например, гипотиреоз, диарея) при первом появлении могут быть вызваны приемом как ленватиниба, так и пембролизумаба. Поскольку стратегии лечения различаются, важно определить какой именно препарат вызвал токсическую реакцию и оценить возможность альтернативной этиологии. Сроки первого появления и разрешения НЯ могут быть вполне информативными, если учитывать, что ленва-тиниб имеет более короткий период полувыведения (28 ч) и вводится ежедневно [2]. Временная отмена ленватиниба может рассматриваться как первая опция коррекции НЯ для определения возможности достижения клинического результата. В случае отсутствия клинического улучшения следует оценить вероятность иоНЯ. Согласно инструкции к пембролизумабу, известные иоНЯ включают пневмонит, колит, гепатит, эндокринопатии, нефрит с нарушением функции почек, дерматологические заболевания и отторжение трансплантата солидных органов [4]. Если описанные в настоящей статье НЯ считаются связанными с пем-бролизумабом, а также в случае известных иоНЯ, врачу следует обратиться к инструкции к пембролизумабу для определения соответствующих стратегий лечения. При колите такие препараты, как инфликсимаб или ведолизумаб, могут быть использованы в дополнение или вместо кортикостероидов в зависимости от рекомендаций каждой клиники. В некоторых случаях тяжелые НЯ могут потребовать временной отмены как исследуемых препаратов, так и начала приема сопутствующих препаратов.
Текущий анализ данных исследования CLEAR продемонстрировал, что спектр НЯ у пациентов, получавших комбинацию ленватиниба с пембролизумабом, соответствовал таковому каждого из 2 препаратов, применяемых в монорежиме. Медиана времени до первого появления основных НЯ не превышала 5 мес (примерно 20 нед) с момента начала лечения. Тем не менее клиницисты должны проявлять бдительность при мониторинге НЯ на протяжении всего лечения.
Заключение
Тщательное наблюдение за пациентами, получающими комбинацию ленватиниба с пембролизумабом, имеет решающее значение, поскольку НЯ могут развиться в любое время, но могут быть купированы с помощью дополнительной медикаментозной терапии, если их своевременно диагностировать. Команда клиницистов, ведущая пациента с ПКР, получающего
комбинацию ленватиниба с пембролизумабом, играет решающую роль в выявлении и лечении НЯ. Своевременное лечение НЯ потенциально может сократить
время прерывания лечения и/или снижения дозы лен-ватиниба и позволить пациентам продолжать получать терапию.
ЛИТЕРАТУРА I REFERENCES
1. Motzer R., Alekseev B., Rha S.Y. et al. Lenvatinib plus pembro-lizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma.
N Engl J Med 2021;384(14):1289-300. DOI: 10.1056/NEJMoa2035716
2. Lenvima® (lenvatinib) [prescribing information]. Nutley, NJ, USA: Eisai Inc., 2021.
3. Kisplyx 4 mg and 10 mg hard capsules [summary of product characteristics]. Frankfurt am Main, Germany: Eisai GmbH, 2021.
4. Keytruda® (pembrolizumab) [prescribing information]. Whitehouse Station, NJ, USA: Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary
of Merck & Co., Inc., 2022.
5. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Biologics Evaluation and Research. Guidance for industry: adverse reactions section of labeling for human prescription drug and biological products — content and format 2006. Accessed June 1, 2022. Available at: https://www.fda.gov/media/72139/download.
6. Sher A.F., Golshani G.M., Wu S. Fatal adverse events associated with pembrolizumab in cancer patients: a meta-analysis. Cancer Invest 2020;38(2):130—8. DOI: 10.1080/07357907.2020.1721521
7. Hattersley R., Nana M., Lansdown A.J. Endocrine complications of immunotherapies: a review. Clin Med (Lond) 2021;21(2):e212—22. DOI: 10.7861/clinmed.2020-0827
8. Opdivo® (nivolumab) [prescribing information]. Princeton, NJ, USA: Bristol Myers Squibb Company, 2022.
9. Yervoy® (ipilimumab) [prescribing information]. Princeton, NJ, USA: Bristol Myers Squibb Company, 2022.
10. Inlyta® (axitinib) [prescribing information]. New York, NY, USA: Pfizer Labs, 2020.
11. Bavencio® (avelumab) [prescribing information]. Rockland, MA, USA: EMD Serono, Inc., 2022.
12. Rini B.I., Plimack E.R., Stus V. et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019;380(12):1116—27.
DOI: 10.1056/nejmoa1816714
13. Choueiri T.K., Powles T., Burotto M. et al. Nivolumab plus cabozan-tinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl
J Med 2021;384(9):829—41. DOI: 10.1056/nejmoa2026982
14. Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma.
N Engl J Med 2018;378(14):1277—90. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126
15. Motzer R.J., Penkov K., Haanen J. et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019;380(12):1103—15. DOI: 10.1056/nejmoa1816047
16. Bianchi L., Rossi L., Tomao F. et al. Thyroid dysfunction and tyrosine kinase inhibitors in renal cell carcinoma. Endocr Relat Cancer 2013;20(5):R233—45. DOI: 10.1530/erc-13-0201
17. Rizzo A., Mollica V., Santoni M. et al. Risk of selected gastrointestinal toxicities in metastatic renal cell carcinoma patients treated with immuno-TKI combinations: a meta-analysis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2021;15(10):1225—32.
DOI: 10.1080/17474124.2021.1948328
18. Schlumberger M., Tahara M., Wirth L.J. et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med 2015;372(7):621—30. DOI: 10.1056/nejmoa1406470
19. Kudo M., Finn R.S., Qin S. et al. Lenvatinib versus sorafenib
in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2018;391(10126):1163—73. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1
20. Makker V., Colombo N., Casado Herraez A. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab for advanced endometrial cancer. N Engl J Med 2022;386(5):437—48. DOI: 10.1056/nejmoa2108330
21. Motzer R.J., Hutson T.E., Glen H. et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015;16(15):1473—82. DOI: 10.1016/s1470-2045(15)00290-9
22. Motzer R.J., Taylor M.H., Evans T.R.J. et al. Lenvatinib dose, efficacy, and safety in the treatment of multiple malignancies. Expert Rev Anticancer Ther 2022;22(4):383—400.
DOI: 10.1080/14737140.2022.2039123
со cv
JN
cv
CS
u <
u
CO
Благодарность g
Мы хотели бы отметить вклад и усилия Jodi McKenzie, Kalgi Mody и Chinyere Okpara, сотрудников Eisai Inc. (Натли, Нью-Джерси, США). CJ
Помощь в написании статьи была оказана Swati Khare, доктором философии из Oxford PharmaGenesis Inc. (Ньютаун, Пенсильвания, США). CV Ранее материалы были частично представлены в виде стендового доклада на Международном симпозиуме по раку почки (IKCS) 5—6 ноября gg
2021 г. (Остин, Техас, США). »
Вклад авторов д
R. Motzer, R.F. Perini, R. Xie, U. Bapat: разработка концепции и дизайна исследования, предоставление материалов исследования или дан- ^ ных пациентов, сбор и/или агрегирование данных, анализ и интерпретация данных, написание статьи; в S. George, J.R. Merchan, T.E. Hutson, X. Song, J. Puente: предоставление материалов исследования или данных пациентов, сбор и/или агрегирование данных, анализ и интерпретация данных, написание статьи. О
Конфликт интересов
R. Motzer: финансирование исследований от Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Genentech/Roche, Merck, Pfizer и Aveo Pharmaceuticals; консультант AstraZeneca, Aveo Pharmaceuticals, Eisai, EMD Serono, Exelixis, Genentech/Roche, Incyte, Lilly, Merck, Novartis, Pfizer и Takeda. S. George: финансирование исследований от Pfizer, Merck, Agensys, Novartis, Bristol Myers Squibb, Bayer, Eisai, Seattle Genetics/Astellas, Calithera Biosciences, Corvus Pharmaceuticals, Surface Oncology, Exelixis, Aravive, Aveo и Gilead Sciences; консультант Bristol Myers Squibb, Bayer, Pfizer, Exelixis, Corvus Pharmaceuticals, Sanofi, EMD Serono, Seattle Genetics/Astellas, Eisai, Merck, Aveo и QED Therapeutics.
J.R. Merchan: финансирование исследований от Corvus Pharmaceuticals, Eisai, Genentech/Roche, Lilly, Merck, Novartis, Peloton Therapeutics,
Pfizer, Replimune, Seattle Genetics/Astellas, Sillajen, Tizona Therapeutics, Tocagen, Vyriad; консультант или советник Exelixis.
T.E. Hutson: финансирование исследований от Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Johnson & Johnson, Pfizer; консультант или советник Astellas
Pharma, Bayer/Onyx, Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Johnson & Johnson, Novartis, Pfizer; получение гонораров от Astellas Pharma, Bayer/Onyx,
Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Johnson & Johnson, Novartis, Pfizer; спикер Astellas Pharma, Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Johnson & Johnson,
Pfizer.
X. Song: сотрудник Merck Sharp & Dohme LLC — дочерней компании Merck & Co., Inc. (Рауэй, Нью-Джерси, США). R.F. Perini: сотрудник Merck Sharp & Dohme LLC — дочерней компании Merck & Co., Inc. (Рауэй, Нью-Джерси, США). R. Xie: сотрудник Eisai Inc. U. Bapat: бывший сотрудник Eisai Inc.
J. Puente: финансирование исследований от Astellas Pharma, Pfizer; консультант или советник Pfizer, Astellas Pharma, Janssen-Cilag, Merck Sharp & Dohme, Bayer, Roche, Bristol Myers Squibb, Clovis Oncology, Ipsen, Eisai, Sanofi; получение гонораров от Pfizer, Bristol Myers Squibb, Ipsen, AstraZeneca, Roche, MSD Oncology, Janssen-Cilag, Astellas Pharma, EUSA Pharma, Eisai, Pierre Fabre, Sanofi, Bayer; покрытие проезда/ проживания/расходов от Pfizer, Roche, Janssen-Cilag, Bristol Myers Squibb, MSD Oncology.
Финансирование
Данное исследование финансировалось Eisai Inc. (Натли, Нью-Джерси, США) и Merck Sharp & Dohme LLC — дочерней компанией Merck & Co., Inc. (Рауэй, Нью-Джерси, США). Авторы имели полный доступ к данным и участвовали в окончательном утверждении и решении о представлении рукописи для публикации.
Доступность данных
В настоящее время данные недоступны для совместного использования, поскольку они являются коммерчески конфиденциальными. Тем не менее Eisai Inc. рассмотрит письменные запросы о предоставлении данных в индивидуальном порядке. R. Motzer (первый автор и контактное лицо) подтверждает, что у него был полный доступ ко всем данным исследования, и берет на себя ответственность за целостность данных и точность их анализа.
Дополнительные материалы
Дополнительные материалы доступны на сайте журнала Oncologist по: https://doi.org/10.1093/oncolo/oyac269.
со cv
JN CV
CS
U
е*
U
со CV
Статья поступила: 07.05.2023. Принята к публикации: 26.06.2023. Article submitted: 07.05.2023. Accepted for publication: 26.06.2023.
