CC BY
40
DOI: 10.17650/1726-9776-2022-18-2-39-57
C«D1
Показатели качества жизни, связанного со здоровьем, у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком при лечении ленватинибом в комбинации с пембролизумабом или эверолимусом по сравнению с монотерапией сунитинибом (CLEAR): рандомизированное клиническое исследование III фазы*
R. Motzer1, C. Porta2, 3, B. Alekseev4, S.Y. Rha5, T.K. Choueiri6, M.J. Mendez-Vidal7, S.H. Hong8, A. Kapoor9, J.C. Goh10, M. Eto11, L. Bennett12, J. Wing12, J.J. Pan13, T.L. Saretsky14, R.F. Perini14, C.S. He13, K. Mody13, D. Cella15
1Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center; Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США; 2Interdisciplinary Department of Medicine, University of Bari "A Moro"; Бари, Италия; 3Department of Biomedical Sciences and Human Oncology, University of Pavia; Павия, Италия;
4Department of Oncourology, P.A. Herzen Moscow Oncological 5Yonsei Cancer Center, Yonsei University Health System; Сеул, 6Department of Medical Oncology, Dana-Farber CancUlnstituti 7Maimonides Institute for Biomedical Research of Con 8Seoul St Mary's Hospital, The Catholic University of. 9McMaster University; Гамильтон, Онтарио, Канада' 10ICON Research, South Brisbane and Queensl\ 11Kyushu University; Фукуока, Япония; 12RTIHealth Solutions, Research Triangle Parkf шШат 13Eisai; Натли, штат Нью-Джерси, США; 14Merck & Co; Кенилворт, штат Нью-Дже1 15Department of Medical Social Sciences, Norti
Контакты: Robert Motzer [email protected]
Москва, Россия;
Массачусетс, США; a Sofía; Кордова, Испания;
Квинсленд, Австралия;
инойс, США
Введение. Результаты клинического исследования III фазы CLEAR показали, что комбинация ленватиниба и пем-бролизумаба увеличивает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с монотерапией сунитинибом у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком.
Цель исследования - оценить показатели качества жизни, связанного со здоровьем (health-related quality-of-life, HRQOL), по данным исследования CLEAR.
Материалы и методы. Открытое рандомизированное клиническое исследование III фазы было проведено на базе 200 лечебных учреждений и онкологических центров в 20 странах мира. Критерии включения пациентов: возраст старше 18 лет, распространенный светлоклеточный почечно-клеточный рак, общесоматический статус по шкале Карновского 70 % или выше. Пациентов, которым ранее проводилась противоопухолевая лекарственная терапия почечно-клеточного рака, не включали в исследование. Все пациенты были рандомизированы (1:1:1) на 3 группы: комбинация ленватиниба (20 мг/сут, внутрь) с пембролизумабом (200 мг, внутривенно, каждый 21 день), комбинация ленватиниба (18 мг/сут, внутрь) с эверолимусом (5 мг/сут, внутрь) 21-дневный цикл и монотерапия сунитинибом (50 мг/сут, внутрь, режим 4/2: 28 дней лечения с последующим перерывом 14 дней, 42-дневный цикл лечения). Пациенты были распределены на группы лечения с помощью компьютерной схемы рандомизации и стратифицированы по географическим регионам и прогностическим группам Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Первичной
cv cv
JN CV
CS
u <
u
N N
N СЧ
■"Публикуется на русском языке с разрешения авторов. Оригинал: Motzer R., Porta C., Alekseev B. et al. Health-related quality-of-life outcomes in patients with advanced renal cell carcinoma treated with lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus versus sunitinib (CLEAR): a randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2022. Доступно по: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00212-1.
BY 4.0
конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования, вторичной конечной точкой - оценка HRQOL. Оценку HRQOL проводили у пациентов, прошедших рандомизацию, которые получили по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата и заполнили данные о HRQOL. Анализ показателей завершения и соблюдения требований (соответствия) выполняли при полном наборе инструментов исследования. Анкетирование с использованием опросника функциональной оценки индекса симптомов терапии рака почки и симптомов, связанных с заболеванием (Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index-Disease-Related Symptoms, FKSI-DRS), опросника качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ-C30) и опросника Европейского фонда исследования качества жизни (EQ-5D-3L) проводили на исходном уровне и на 1-й день каждого последующего 21-дневного цикла лечения. Настоящее исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT02811861 и в настоящее время закрыто для набора новых участников.
Результаты. В период с 13 октября 2016 г. по 24 июля 2019 г. 355 пациентов были рандомизированы в группу лечения комбинацией ленватиниба и пембролизумаба, 357 пациентов - в группу комбинации ленватиниба и эверо-лимуса и 357 пациентов - в группу монотерапии сунитинибом. Медиана времени наблюдения для анализа оценки HRQOL составила 12,9 мес (межквартильный диапазон 5,6-22,3 мес). Из-за доказанной высокой эффективности и профиля безопасности комбинации ленватиниба и пембролизумаба в 1-й линии противоопухолевого лечения распространенного почечно-клеточного рака основная часть настоящего анализа оценки HRQOL посвящена сравнительному изучению этой комбинации и монотерапии сунитинибом. Среднее изменение от исходного уровня HRQOL в группе комбинации ленватиниба и пембролизумаба по сравнению с группой монотерапии сунитинибом составило -1,75 (стандартная ошибка (СО) 0,59) против -2,19 (СО 0,66) по опроснику FKSI-DRS, -5,93 (СО 0,86) против -6,73 (СО 0,94) по опроснику EORTC QLQ-C30 GHS/QOL (шкала общего статуса здоровья/качества жизни) и -4,96 (СО 0,85) против -6,64 (СО 0,94) по визуальной аналоговой шкале EQ-5D-3L. Медиана времени до первого ухудшения HRQOL в группе комбинации ленватиниба и пембролизумаба по сравнению с группой монотерапии сунитинибом составила 9,14 нед (95 % доверительный интервал (ДИ) 6,43-12,14) против 12,14 нед (95 % ДИ 9,14-15,29; отношение рисков (ОР) 1,13 (95 % ДИ 0,94-1,35); log-rank p = 0,20) по опроснику FKSI-DRS, 12,00 нед (95 % ДИ 7,29-15,14 ) против 9,14 нед (95 % ДИ 6,29-12,14; ОР 0,88 (95 % ДИ 0,74-1,05); log-rankp = 0,17) по опроснику EORTC QLQ-C30 GHS/QOL и 9,43 нед (95 % ДИ 6,43-12,29) против 9,14 Ад (95 %"Д|рИЧ|2;00|О|РШ||3 (95 % ДИ 0,70-0,99); log-rank p = 0,041) по визуальной аналоговой шкале EQ-5D-зLLМедиана времени до Икончательного ухудшения HRQOL в группе комбинации ленватиниба и пембролизумаба по сравнению с группой мЛотвЦвии сунитинибом составила 134,14 нед (95 % ДИ 120,00-не достигнута) против 117,43 нед (95 % ДИ 90,14-^1,^ ОР 0,70 (95 % ДИ 0,53-0,92); log-rankp = 0,0081) по опроснику FKSI-DRS, 114,29 нед (9§Ц1Ди -ЛЩи-^-ЛЦрЛь 75,14 нед (95 % ДИ 57,29-105,14; ОР 0,60 (95 % ДИ 0,47-0,77); log-rankp опрсникурТС ОШ^ GHS/QOL и 124,86 нед (95 % ДИ 94,71-134,57) против
74,86 нед (95 % ДИ 54,14-96|Ь; ОР 0,А^Р %1|И0,5^),85); fig-rankp = 0,0012) по визуальной аналоговой шкале EQ-5D-3L. Ни один из инстр^енИв оценки HRQOL не^^казаЯзм^ительного преимущества в пользу сунитиниба перед комбинацией ленватиниба и пембролизумаба. При оценке HRQOL для комбинации ленватиниба и эвероли-муса по сравнению с монотерапией сунитинибом в большинстве случаев показатели были схожими или предпочтительными в пользу сунитини ИЗДАТЕЛЬСКИМ ДОМ
Заключение. Результаты анализа оценки HRQOL показали, что пациенты, получающие лечение комбинацией ленватиниба с пембролизумабом, имеют аналогичные или более благоприятные показатели качества жизни, связанного со здоровьем, по сравнению с пациентами, получающими монотерапию сунитинибом, особенно в отношении времени до окончательного ухудшения. Результаты данного исследования подтверждают эффективность и безопасность применения комбинации ленватиниба и пембролизумаба в качестве 1-й линии противоопухолевой терапии у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком.
Ключевые слова: качество жизни, связанное со здоровьем, почечно-клеточный рак, ленватиниб, пембролизумаб
Для цитирования: Motzer R., Porta C., Alekseev B. и др. Показатели качества жизни, связанного со здоровьем, у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком при лечении ленватинибом в комбинации с пембролизумабом или эверолимусом по сравнению с монотерапией сунитинибом (CLEAR): рандомизированное клиническое исследование III фазы. Онкоурология 2022;18(2):39-57. DOI: 10.17650/1726-9776-2022-18-2-39-57
CV CV
JN CV
U
в* U
^ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ РАБОТА В КОНТЕКСТЕ
сч
Данные доказательной медицины до нашего исследования
сч Мы провели поиск в базе данных PubMed 26 октября 2021 г., используя термины «почечно-клеточный рак», «ингибитор
к тирозинкиназы», «иммунотерапия» и «исходы лечения, отмечаемые пациентами», без каких-либо языковых ограничений.
Проведенный поиск обнаружил 3 научных публикации, все из них были обзорными статьями. После пересмотра критериев ® поиска на «распространенный почечно-клеточный рак», удаления критерия «иммунотерапия» и включения клинических
о исследований поиск выявил 5 научных работ. Все были представлены либо анализами клинических исследований
а* II фазы, либо публикациями о дизайне исследования. Авторам настоящего исследования также было известно о нескольких
ас клинических исследованиях III фазы при почечно-клеточном раке с анализом данных о качестве жизни, связанном со здоровьем,
которые могут служить контекстом для настоящего исследования, - клиническое исследование CheckMate 214 по изучению комбинации ниволумаба и ипилимумаба в сравнении с монотерапией сунитинибом и клиническое исследование CheckMate 9ER по изучению комбинации ниволумаба и кабозантиниба в сравнении с монотерапией сунитинибом. Результаты обоих исследований выявили лучшие показатели качества жизни, связанного со здоровьем, у пациентов, получавших комбинированную противоопухолевую лекарственную терапию, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию сунитинибом.
Дополнительная ценность настоящего исследования
Комбинация ленватиниба и пембролизумаба обеспечила большую эффективность по сравнению с монотерапией сунитинибом в лечении пациентов с распространенным почечно-клеточным раком по данным клинического исследования III фазы CLEAR (исследование 307/KEYN0TE-581). Полученные в исследовании CLEAR данные о качестве жизни, связанном со здоровьем, показывают, что комбинация ленватиниба и пембролизумаба по сравнению с монотерапией сунитинибом обеспечивает аналогичные или более благоприятные исходы лечения, сообщаемые пациентами, при анализе изменений показателей качества жизни от исходного уровня, времени до первого ухудшения и времени до окончательного ухудшения, при оценке по опроснику функциональной оценки индекса симптомов терапии рака почки и симптомов, связанных с заболеванием (Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index-Disease-Related Symptoms, FKSI-DRS), опроснику EORTC QLQ-C30 (качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака) и опроснику EQ-5D-3L (Европейского фонда исследования качества жизни). Полученные результаты демонстрируют положительный профиль соотношения риска и пользы для комбинации ленватиниба и пембролизумаба по сравнению с монотерапией сунитинибом в лечении пациентов с распространенным почечно-клеточным раком. Данные о качестве жизни, связанном со здоровьем, служат ценным инструментом для лечащих врачей в выборе противоопухолевой терапии для своих пациентов. Проведенный анализ данных исследования CLEAR становится дополнительным основанием в поддержку назначения комбинации ленватиниба и пембролизумаба в 1-й линии лечения пациентов с распространенным почечно-клеточным раком.
Значение всех имеющихся доказательств
В дополнение к ранее опубликованным данным об эффективности результаты этих анализов показывают, что комбинированное лечение ленватинибом и пембролизумабом обеспечивает г
показателей качества жизни больных, связан 1-й линии у пациентов с распространенным поче
еличении выживаемости, так и в улучшении ю с монотерапией сунитинибом в лечении
Введение
Ленватиниб — мультикиназный ингибитор рецеп
ПРЕС С
терапией еуНи'
тинибом, в то время как комбинация ленватиниба е эверолимуеом обеспечивает достоверное
торов тирозинкиназ, который продемонстрировал ЕФ-Ь С УвРРЙЧеДиЭ выживаемости без прогрессирования и ча-
фективность в монотерапии и в комбинации с эверо-лимусом по данным клинического исследования II фазы у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком после одной предшествующей линии антиангиогенной таргетной терапии [1]. Пемброли-зумаб — ингибитор PD-1, который продемонстрировал предварительную эффективность в лечении пациентов с почечно-клеточным раком как в монорежиме, так и в комбинации с ленватинибом [2, 3]. Согласно недавно опубликованным данным клинического исследования III фазы CLEAR (исследование 307/KEYNOTE-581) комбинация ленватиниба с эверолимусом и комбинация ленватиниба с пембролизумабом обеспечивают большую эффективность по сравнению с монотерапией сунити-нибом в 1-й линии лечения пациентов с распространенным почечно-клеточным раком [4], что послужило основанием для внесения комбинации ленватиниба с пембролизумабом в международные клинические рекомендации по лечению почечно-клеточного рака [5, 6]. Комбинация ленватиниба с пембролизумабом обеспечивает достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости больных и частоты объективного ответа по сравнению с моно-
стоты объективного ответа по сравнению с монотерапией сунитинибом, но не общей выживаемости [4]. Профиль безопасности обеих комбинаций соответствовал таковому каждого из лекарственных препаратов в отдельности [7, 8], нежелательные явления обычно были управляемыми и требовали модификации дозы препаратов при необходимости [4].
У пациентов с почечно-клеточным раком часто возникают связанные с заболеванием симптомы, в том числе боль в поясничной области, гематурия, боль в костях, кашель, пальпируемая опухоль в животе и проявления паранеопластического синдрома, которые могут снижать качество жизни больных [9, 10]. Кроме этого, известно, что некоторые нежелательные явления, такие как кожная сыпь, тошнота, диарея, усталость и мышечно-скелетная боль, на фоне терапии ингибиторами киназ и иммунотерапии могут ухудшать качество жизни [11—15]. Нежелательные явления могут стать причиной временной или постоянной отмены терапии и / или привести к уменьшению дозы препарата ниже допустимого уровня, при котором снижается эффективность лечения [11]. Поэтому крайне важно точно определить влияние лечения на качество
CV CV
JN CV
CS
U
et
U
N N
N
сч
cv
CV
CV CV
GS
ы
■st и
N N
N CJ
жизни, связанное со здоровьем (health-related quality-of-life, HRQOL), чтобы оптимизировать результаты лечения и самочувствие пациентов на фоне терапии.
Цель исследования — с использованием данных клинического исследования CLEAR изучить исходы лечения, отмечаемые пациентами (patient-reported outcomes), сравнить влияние комбинации ленватини-ба с пембролизумабом, комбинации ленватиниба с эве-ролимусом и монотерапии сунитинибом на HRQOL, включая функциональные показатели и специфичные для заболевания симптомы.
Материалы и методы
Дизайн исследования и участники
Открытое рандомизированное клиническое исследование III фазы было проведено на базе 200 лечебных учреждений и онкологических центров в 20 странах мира (см. приложение*, с. 19—23). Критерии включения пациентов были подробно описаны ранее [4]. Основные критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет, общесоматический статус по шкале Карновского 70 % или выше, адекватная функция органов, гистологически или цитологически подтвер денный диагноз распространенного светлоклеточно-го почечно-клеточного рака, по крайней мер^дин контрольный измеряемый очаг по критериям оценки ответа солидных опухолей на лечение версии 1.1 ( Evaluation Criteria in Solid Tumors version Пациентов, которым проводилась какая-лироВредЬвст-вующая противоопухолевая системная терапия почечно-клеточного рака, не включали в исследование.
по сравнению с другими странами мира) и прогностическим группам по критериям Мемориального онкологического центра им. Слоуна—Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC) (группы благоприятного, промежуточного или плохого прогноза). Поскольку исследование носило открытый характер, участники и исследовательский персонал не были «ослеплены» для лечения.
Методология
В группе комбинации ленватиниба и пемброли-зумаба пациенты принимали ленватиниб внутрь в стартовой дозе 20 мг/ сут ежедневно в течение 21 - дневного цикла, а также получали пембролизумаб 200 мг внутривенно в 1-й день каждого 21-дневного цикла [4]. В группе комбинации ленватиниба и эверолимуса пациенты принимали ленватиниб внутрь в стартовой дозе 18 мг/сут ежедневно и эверолимус внутрь в дозе 5 мг ежедневно в течение 21 -дневного цикла. В группе монотерапии сунитинибом пациенты получали суни-тиниб внутрь в дозе 50 мг ежедневно (в режиме 4/2: 28 дней лечения с последующим перерывом 14 дней, икл лечения).
ратов ленватиниба, эверолимуса и суни-редусмотрена возможность редукции ичности. Редукцию дозы ленватиниба оследовательно в зависимости от преды-й дозы (14, 10 или 8 мг/сут, ленватиниб комбинации с эверолимусом или пембро-едукцию дозы эверолимуса проводили
по схеме до 5 мг через день. Сунитиниб мог быть на-Исследование было проведено в соотВеГСТВИИР1РУ-Ь С №№№ Д редуцированной дозе 37,5 мг/сут, а далее
при необходимости 25 мг/сут, при этом без изменения режима лечения 4/2 (28 дней лечения с последующим перерывом 14 дней, 42-дневный цикл лечения). Для пем-бролизумаба снижение дозы не допускалось.
Контрольные обследования (компьютерная томография органов грудной клетки, компьютерная томография и/ или магнитно-резонансная томография органов брюшной полости, малого таза и других известных или предполагаемых очагов заболевания) с оценкой опухолевых очагов по критериям RECIST 1.1 проводили каждые 8 нед с момента рандомизации. Лабораторные исследования выполняли в соответствии с протоколом [4], а нежелательные явления классифицировали в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений версии 4.03 (Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.03, CTCAE 4.03) и отслеживали на протяжении всего исследования.
Пациенты получали лечение в рамках исследования до подтверждения прогрессирования заболевания
ководством по надлежащей клинической практике Международного совета по гармонизации (International Council for Harmonization Good Clinical Practice Guidelines, ICH GSP) и принципами Хельсинкской декларации 2013 г. Институциональные наблюдательные советы и/или независимые комитеты по этике одобрили протокол и соответствующие связанные документы; все пациенты подписали информированное согласие.
Рандомизация пациентов
Все пациенты были рандомизированы (1:1:1) в 1 из 3 групп лечения (комбинации ленватиниба и эверолимуса, или комбинации ленватиниба и пемброли-зумаба, или монотерапии сунитинибом) с помощью сгенерированной компьютерной схемы рандомизации, которая была рассмотрена и одобрена независимым специалистом-статистиком. Схема рандомизации была стратифицирована по географическому региону (страны Западной Европы и Северной Америки
"Приложение доступно по https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/1612.
кли-зан-ке-
ответов на лечение. Другими вторичными целями исследования были оценка профиля безопасности, определение доли пациентов, прекративших лечение из-за развития нежелательных явлений, измерение времени до отказа от лечения по причине нежелательных явлений, выживаемости без прогрессирования на следующей линии терапии, выживаемости без прогрессирования по оценке исследователя, предсказанной модели площади под кривой (АиС) для ленватиниба (в 2 группах комбинации ленватиниба), предсказанной модели АиС для эверолимуса (в группе комбинации ленватиниба с эверолимусом) и HRQOL. Результаты первичной и ключевых вторичных точек исследования ранее уже были опубликованы [4].
HRQOL определяли с помощью 3 инструментов исходов, отмечаемых пациентами, для оценки HRQOL и специфичных для заболевания симптомов, которые заполняли пациенты в специальных формах: опросники FKSI-DRS, EORTC QLQ-C30 и EQ-5D-3L. Выбор этих инструментов был обусловлен тем, что данные опросники широко используются в научных публикациях как для оценки специфических заболеваний по-Б), так и для разных показаний (EORTC [19-22].
независимым контрольным комитетом или до развития непереносимой токсичности, а также до отзыва согласия или прекращения исследования по решению спонсора. Если исследователь считал, что у пациентов отмечаются клиническая польза и хорошая переносимость терапии, они продолжали получать лечение после про-грессирования заболевания, оцененного в соответствии с критериями RECIST 1.1. Пациенты могли быть исключены из исследования в любое время по соображениям безопасности или административным причинам, а также по желанию пациента.
Оценку HRQOL с использованием опросников проводили перед назначением исследуемых препаратов (когда это было возможно) и на 1-й день каждого последующего 21-дневного цикла лечения, начиная со 2-го цикла, для пациентов, продолжающих получать лечение. Визит завершения исследования проходил в течение 30 дней после прекращения лечения (см. приложение, с. 1).
Опросник функциональной оценки индекса симптомов терапии рака почки и симптомов, связанных с заболеванием (Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index-Disease-Related Symptoms, FKSI-DRS), состоит из 9 пунктов, ранее приоритетных для больных раком почки и классифициров; ническими экспертами как «в первую очеред ные с заболеванием» [16]. Общий балл в данно1 те варьирует от 0 до 36, причем более высоки соответствуют меньшему проявлениюрщмптИов. Опросник качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ-C30) расч
включает 5 функциональных шкал, 9 шкал оценки-В нашем исследовании HRQOL любые статистические
симптомов и оценку общего состояния|,зд$роА>я/ка|-ЬС тесГЙ измерительные интервалы (ДИ) имеют соот-
CV CV а
JN
CV
скип анализ
опубликованы подробные статистиче-ализа данных для первичной и ключе-ых точек исследования [4]. Формальный сти для анализа HRQOL не проводился.
чества жизни (GHS/QOL) [17]. Общий балл по всем шкалам варьирует от 0 до 100. Для шкалы GHS/QOL и функциональных шкал более высокий балл соответствует лучшему HRQOL, для шкал оценки симптомов более высокий балл означает усугубление симптомов. Опросник Европейского фонда исследования качества жизни (EuroQol Research Foundation, EQ-5D-3L) — наиболее распространенный стандартизированный инструмент, разработанный для оценки здоровья при широком спектре вмешательств по общей шкале, по которой пациенты оценивают свое восприятие здоровья по 5 измерениям [18]. Компоненты индекса варьируют по шкале от 0 до 1, где 1 означает отличное здоровье. Компонент визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) имеет шкалу от 0 до 100, где 100 соответствует оптимальному состоянию здоровья.
Первичные и вторичные точки исследования
Первичной конечной точкой исследования CLEAR была выбрана выживаемость без прогрессирования, подтвержденная независимой контрольной оценкой. Ключевыми вторичными точками исследования явились общая выживаемость и частота объективных
ветствующий уровень а = 0,05, если не указано иное. В соответствии с планом анализа поправки на множественное тестирование или оценку не использовались, поэтому все значения р и ДИ носят номинальный и описательный характер, а номинально значимые относятся к значимым без поправки на множественность. Никаких вычислений не проводилось, отсутствующие данные (например, элементы опросника, на которые не были даны ответы, или баллы, которые не могли быть рассчитаны из-за отсутствия элементов опросника) были исключены, а переменные проанализированы с использованием имеющихся наблюдаемых данных. Показатели завершения и соблюдения требований (соответствия) для инструментов HRQOL были рассчитаны на основе полной выборки исследования с включением всех пациентов, рандомизированных на группы лечения. Все остальные анализы HRQOL были основаны на наборе данных для оценки качества жизни, который включал всех пациентов в исследовании профиля безопасности препаратов (тех пациентов, кто был рандомизирован и получил по крайней мере одну дозу исследуемого препарата) с любыми данными о HRQOL. Пациенты, у которых отсутствовали данные
CS
U
е*
U
N N
N
сч
cv
CV
JN CV
ев
u et
U
N N
N CJ
на исходном уровне, были исключены из лонгитюдно-го анализа, кроме того, периодически отсутствующие данные в лонгитюдном анализе смешанной модели считались отсутствующими случайным образом.
Показатели завершения были определены как процент пациентов, заполнивших любой опросник HRQOL, среди всех рандомизированных пациентов (включенных в исследование на исходном уровне) и оценивались для каждого из результатов HRQOL в зависимости от времени оценки и группы лечения. Показатели соблюдения (соответствия) были определены как процент пациентов, заполнивших любой опросник HRQOL, среди всех пациентов, которые все еще были включены в исследование и получали лечение в конкретный момент времени после исходного уровня и, следовательно, должны были заполнить этот инструмент. Показатели соблюдения (соответствия) были суммированы для каждого из опросников HRQOL в разбивке по времени оценки и группе лечения.
Для того чтобы оценить влияние лечения на HRQOL, были подобраны смешанные модели со случайными коэффициентами с использованием изменения от исходного уровня для каждого соотве ствующего показателя HRQOL в качестве пеЛвенной ответа. Каждая модель включала лечение^Лремя (как непрерывные переменные), длительность взаимодействия в зависимости от лечения, корр< ющие коэффициенты исходного показ и 2 переменные стратификации рандо] пример, географический регион и прогностическая группа по критериям MSKCC), а также специфическую
ателя HRQOL лимуса и групп мизации (на- Кокса, стратиф огностическая мизационной с
смерть считалась событием ухудшения HRQOL, если она наступила в течение 30 дней после последней оценки качества жизни, независимо от даты начала любого нового противоопухолевого лечения. Пациенты без ухудшения на дату окончания анализа были подвергнуты цензуре на дату последней оценки HRQOL. Мы определили время до ухудшения HRQOL, используя метод Каплана—Майера, чтобы оценить распределение времени до ухудшения и медианное значение времени до ухудшения для каждой группы лечения. События ухудшения HRQOL были определены как неблагоприятные изменения в баллах относительно исходного уровня, которые превышают минимально важные пороговые значения различий.
В качестве минимально важных пороговых значений различий были признаны: снижение на >3 баллов по шкале FKSI-DRS [16, 23], снижение на >10 баллов по функциональным показателям EORTC QLQ-C30 и GHS/QOL [24], увеличение на >10 баллов по шкале симптомов EORTC QLQ-C30 [24], снижение на >0,08 балла для индекса EQ-5D-3L и снижение на >7 баллов для ВАШ индекса EQ-5D-3L [25].
сследовании были применены log-rank-нения распределений в группах лечения: комбинации ленватиниба и пембро-пой монотерапии сунитинибом, а так-ппой комбинации ленватиниба и эверо-ой монотерапии сунитинибом. Модели тифицированные по переменным рандо-стратификации, были подобраны для каждой оценки, а также рассчитаны отношения рисков
для пациента модель с независимыми переменными Ь С ЮР)Й сООТВеТствующие 95 % ДИ для сравнения каждой группы лечения ленватинибом с группой монотерапии сунитинибом. Мы провели оценку времени до первого ухудшения (количество недель между датой рандомизации и первым событием ухудшения HRQOL в течение периода лечения) и времени до окончательного ухудшения (количество недель между датой рандомизации и самым ранним событием ухудшения HRQOL в течение периода лечения без последующего восстановления выше порога ухудшения или отсутствие данных последующей оценки HRQOL).
Мы провели апостериорный анализ подгрупп (post hoc) в целях сравнения результатов в зависимости от прогностической группы по критериям MSKCC и критериям Международного консорциума метастатической почечно-клеточной карциномы (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC): группы благоприятного прогноза по сравнению с группами промежуточного и плохого прогноза. Для этого анализа мы использовали стандартные предположения для методов HRQOL: смешанные модели требовали допущения о том, что недостающие данные отсутствовали случайным образом, а анализ времени до ухудшения предполагал, что правильная цензура
1 уровня с изменяющимся коэффициентом регрессии в группах (модель случайного перехвата и случайного наклона (random intercept and slope terms)). Предполагалось, что ковариационная матрица для этих случайных эффектов не структурирована. Мы оценили скорректированное по модели наименьших квадратов среднее изменение по сравнению с исходным уровнем для каждой группы лечения и разницу между группами лечения в каждый момент времени, а также общую разницу в среднем по методу наименьших квадратов, оцененную по среднему времени наблюдения HRQOL (т. е. 46-я неделя, цикл 15). Также мы оценили различия в средних по методу наименьших квадратов между каждой группой лечения ленватинибом (группа комбинации ленватиниба и пембролизумаба, группа комбинации ленватиниба и эверолимуса) по сравнению с группой монотерапии сунитинибом, а также соответствующие 95 % ДИ и значения p.
Событие ухудшения для любого отдельного результата HRQOL определялось как неблагоприятное изменение балла по сравнению с исходным уровнем, которое соответствовало или превышало предварительно заданное значение снижения для этого балла;
не была информативной и что ОР для групп лечения были пропорциональными.
В настоящем исследовании были собраны и проанализированы данные HRQOL для всех 3 групп лечения. Из-за доказанной высокой эффективности (включая преимущество в показателях общей выживаемости) и данных профиля безопасности комбинации ленватиниба и пембролизумаба в 1-й линии противоопухолевого лечения распространенного почечно-клеточного рака большая часть настоящего анализа оценки HRQOL посвящена сравнительному изучению этой комбинации и монотерапии сунитинибом.
Все анализы были выполнены с использованием SAS (версия 9.4 или выше). Сведения о безопасности и эффективности лечения находились под наблюдением независимого контрольного комитета по мониторингу данных. Настоящее клиническое исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT02811861. Исследование в настоящее время закрыто для набора новых участников.
Роль спонсоров в исследовании
Спонсоры исследования внесли свой в работку проекта, сбор, анализ и интерпрет ных, а также в подготовку, рецензирование ждение рукописи.
Результаты
В период с 13 октября 2016 г. по 24 ию. циентов были рандомизированы в группу бинацией ленватиниба и пембролизумаба, 357 пациен1
л| 20^ г. 3|Э1а- ^муСн^ГрУЛ^
ту лечения ком- Процент павде1
(см. приложение, с. 2). На визите завершения исследования показатели соблюдения всех опросников HRQOL были высокими: опросники HRQOL заполнили 142 (80 %) из 177 пациентов группы комбинации ленватиниба и пембролизумаба, 160 (79 %) из 203 пациентов группы комбинации ленватиниба и эвероли-муса и 199 (84 %) из 237 пациентов группы монотерапии сунитинибом (см. приложение, с. 2). Несмотря на то что показатели завершения снижались с течением времени по мере того, как пациенты прекращали лечение в течение исследования, показатели соблюдения оставались относительно стабильными.
Медиана длительности лечения составила 17,0 мес (межквартильный диапазон 9,4—25,4 мес) в группе комбинации ленватиниба и пембролизумаба, 11,0 мес (межквартильный диапазон 5,0—20,7 мес) в группе комбинации ленватиниба и эверолимуса и 7,8 мес (межквартильный диапазон 3,7—17,8 мес) в группе монотерапии сунитинибом [4]. В соответствии с протоколом пациентам разрешалось продолжать лечение исследуемыми препаратами после прогрессирования заболевания, определенного в соответствии с крите-Т 1.1, если исследователь считал, что они т клиническую пользу при приемлемой ток-иЧ|нение после прогрессирования продол-(23 %) из 352 пациентов группы комбинации и пембролизумаба, 71 (20 %) из 355 па-ы комбинации ленватиниба и эвероли-75 (12 %) из 340 пациентов группы сунитиниба. нтов, заполнивших хотя бы один опросник HRQOL после прогрессирования заболевания, был оди-
тов — в группу комбинации ленватиниба и ЭВеролЖмуСаЬ С КаИРВЫмрЭЗЗных группах лечения: 123 (35 %) из 355 па-
и 357 пациентов — в группу монотерапии сунитинибом. Медиана времени наблюдения для анализа оценки HRQOL составила 12,9 мес (межквартильный диапазон 5,6—22,3 мес). Подробная информация о результатах в исследуемых группах была опубликована [4], число пациентов в выбранные моменты времени показано на рис. 1. Исходные характеристики пациентов приведены в таблице.
Большинство пациентов заполнили анкеты HRQOL на исходном уровне: 338 (95 %) из 355 пациентов группы комбинации ленватиниба и пембролизумаба, 343 (96 %) из 357 пациентов группы комбинации ленватиниба и эверолимуса и 328 (92 %) из 357 пациентов группы монотерапии сунитинибом, при этом показатели соблюдения превышали 90 % во всех 3 группах в течение первых циклов лечения (см. приложение, с. 2). Показатели завершения снижались со временем по мере того, как пациенты прекращали участие в исследовании. На визите завершения исследования все опросники HRQOL заполнили 142 (40 %) из 355 пациентов группы комбинации ленватиниба и пембролизумаба, 160 (45 %) из 357 пациентов группы комбинации ленватиниба и эверолимуса и 199 (56 %) из 357 пациентов группы сунитиниба
циентов группы комбинации ленватиниба и пемброли-зумаба, 134 (38 %) из 357 пациентов группы комбинации ленватиниба и эверолимуса и 147 (41 %) из 357 пациентов группы монотерапии сунитинибом.
Показатели HRQOL на исходном уровне были одинаковыми в 3 группах лечения для всех опросников и шкал (см. приложение, с. 4). Среднее изменение по методу наименьших квадратов при среднем периоде наблюдения (46-я неделя, цикл 15) от исходного уровня в группе комбинации ленватиниба и пембро-лизумаба по сравнению с группой монотерапии сунитинибом составило —1,75 (стандартная ошибка (СО) 0,59) против -2,19 (СО 0,66) по опроснику FKSI-DRS, -5,93 (СО 0,86) против -6,73 (СО 0,94) по опроснику EORTC QLQ-C30 GHS/QOL и -4,96 (СО 0,85) против -6,64 (СО 0,94) по ВАШ EQ-5D-3L (рис. 2, а). В группе комбинации ленватиниба и пембролизумаба было номинально отмечено значимое преимущество по сравнению с группой монотерапии сунитинибом по 4 шкалам EORTC QLQ-C30: физического функционирования, усталости, одышки и констипации, но не по другим оцениваемым шкалам (см. рис. 2, а; приложение, с. 6). Группа монотерапии сунитинибом
CV CV
JN CV
ев
u et
U
N N
N
сч
1417 пациентов участвовали в скрининге исследования
348 пациентов были исключены, из них:
• 268 пациентов не соответствовали критериям включения
• 2 пациента потеряны в ходе исследования
• у 10 больных развились нежелательные явления
• 34 пациента отозвали согласие на участие в исследовании
• 34 пациента исключены по другим причинам*
1069 пациентов рандомизированы
В группу комбинации ленватиниба и пембролизумаба (n = 355)
3 пациента не получили лечение
352 пациента получили лечение
45 пациентов завершили лечение в первые 6 мес:
• из-за прогрессирования заболевания** (п = 20)
• нежелательных явлений (п = 22)
• решения пациента (п = 2)
• отзыва согласия пациента на участие в исследовании (п = 1)
307 пациентов продолжали лечение к 6 мес
59 пациентов завершили лечение к 12 мес:
• из-за прогрессирования заболевания** (п = 38)
• нежелательных явлений (п = 15)
• решения пациента (п = 5)
• отзыва согласия пациента
на участие в исследовании (п = 1)
248 пациентов продолжали лечение к 12 мес
44 пациента завершили лечение к 18 мес:
• из-за прогрессирования заболевания** (п = 28)
• нежелательных явлений (п = 9)
• решения пациента (п = 3)
• отзыва согласия пациента
на участие в исследовании (п = 1)
• другой причины (п = 3)
204 пациента продолжали лечение к 18 мес
62 пациента завершили лечение к 24 мес и позже:
• из-за прогрессирования заболевания (п = 30)
• нежелательных явлений (п = 14)
• решения пациента (п = 7)
• отзыва согласия пациента
на участие в исследовании (п = 1)
• другой причины (п = 10)
7 пациентов получили 35 циклов терапии пембролизумабом
В группу комбинации ленватиниба и эверолимуса (n = 357)
В группу монотерапии сунитинибом (n = 357)
2 пациента не получили лечение
355 пациентов получили лечение
17 пациентов не получили лечение
340 пациентов получили лечение
105 пациентов завершили лечение в первые 6 мес:
• из-за прогрессирования заболевания** (п = 53)
• нежелательных явлений (п = 33)
• решения пациента (п = 16)
• отзыва согласия пациента
на участие в исследовании (п = 1) другой причины (п = 2)
133 пациента завершили лечение в первые 6 мес:
• из-за прогрессирования заболевания** (п = 87)
• нежелательных явлений (п = 26)
• решения пациента (п = 14)
• отзыва согласия пациента
на участие в исследовании (п = 5)
• другой причины (п = 1)
207 пациентов продолжали лечение к 6 мес
из-за прогрессирования Ш^ва^Н (n
нежелательных явлений (n решения ^циента!^^ 77 Языва согласия па на участие в исследовании другой причины (n = 1)-
(n = 2)
ЗДАТЕЛЬСКИИ ДОМ1
168 пациентов продолжали лечение к 12 мес
78 пациентов завершили лечение к 12 мес:
• из-за прогрессирования заболевания** (п = 61)
• нежелательных явлений (п = 8)
• решения пациента (п = 4)
• потери наблюдения (п = 1)
• отзыва согласия пациента
на участие в исследовании (п = 3)
• другой причины (п = 1)
129 пациентов продолжали лечение к 12 мес
26 пациентов завершили лечение к 18 мес:
• из-за прогрессирования заболевания** (п = 18)
• нежелательных явлений (п = 4)
• решения пациента (п = 4)
142 пациента продолжали лечение к 18 мес
351 пациент включен в анализ качества жизни
28 пациентов завершили лечение к 18 мес:
• из-за прогрессирования заболевания** (п = 22)
• нежелательных явлений (п = 3)
• решения пациента (п = 3)
101 пациент продолжал лечение к 18 мес
30 пациентов завершили лечение к 24 мес и позже:
• из-за прогрессирования заболевания (п = 18)
• нежелательных явлений (п = 8)
• решения пациента (п = 2)
• отзыва согласия пациента
на участие в исследовании (п = 1)
• другой причины (п = 1)
352 пациента включены в анализ качества жизни
34 пациента завершили лечение к 24 мес и позже:
• из-за прогрессирования заболевания (п = 26)
• нежелательных явлений (п = 4)
• решения пациента (п = 2)
• отзыва согласия пациента
на участие в исследовании (п = 1)
• другой причина (п = 1)
340 пациентов включены в анализ качества жизни
Рис. 1. Профиль клинического исследования. *Другие причины перечислены в приложении (с. 18). **Включает радиологическое и клиническое прогрессирование заболевания
Исходные характеристики пациентов
Группа комбинации Группа монотерапии Группа комбинации
\ 11И11 |."1'/1 И11 111.' 11 ленватиниба сунитинибом ленватиниба
и пембролизумаба (n = 357) и эверолимуса
(n = 355) (n = 357)
Возраст, лет 64 (56-70) 61 (54-69) 62 (55-69)
Пол, п (%):
мужской 255 (72) 275 (77) 266 (75)
женский 100 (28) 82 (23) 91 (25)
Раса, п (%):
европеоидная 263 (74) 270 (76) 254 (71)
афроамериканцы 2 (1) 3 (1) 1 (<1)
монголоидная 81 (23) 67 (19) 77 (22)
американские индейцы и коренные жители Аляски 0 0 1 (<1)
коренные жители Гавайских и других тихоокеан- 0 0 1 (<1)
ских островов
другая 4 (1) 7 (2) 7 (2)
нет данных 5 (1) 10 (3) 16 (4)
Географический регион, п (%): страны Западной Европы и Северной Америки другие страны мира
Прогноз по критериям MSKCC, п (%): благоприятный промежуточный плохой
198 (56) 157 (44)
Прогноз по критериям IMDC, п (%): благоприятный промежуточный плохой
не может быть оценен
110 (31)
П Р HUC с
199 (56) 158 (44)
97 (27) 228(64) 32 (9)
124 (35) 192(54) 37 (10) 4 (1)
200 (56) 157(44)
98 (27) 227 (64) 32 (9)
114 (32) 195 (55) 42 (12) 6 (2)
Примечание. Представлены медианы (межквартильный диапазон) илип (%),если не указано иное. Сумма процентов может не равняться 100 из-за округления цифр. АдаПтировОно Л (¡021) Массачусетское медицинское общество.
Перепечатано с разрешения Массачусетского медицинского общества. MSKCC — Мемориальный онкологический центр им. Слоуна—Кеттеринга; IMDC — Международный консорциум метастатической почечно-клеточной карциномы.
не имела преимуществ (номинальное значениер <0,05) по сравнению с группой комбинации ленватиниба и пембролизумаба по любой шкале HRQOL (см. рис. 2, а; приложение, с. 6). Последующий анализ post hoc подгрупп по прогнозу MSKCC и IMDC включает детализированную информацию (приложение, с. 7).
При сравнительном анализе группы комбинации ленватиниба и эверолимуса и группы монотерапии сунитинибом средние изменения показателей HRQOL были аналогичными или предпочтительными в пользу сунитиниба. Номинально значимые различия в пользу сунитиниба были обнаружены для индекса EORTC QLQ-C30 GHS/QOL и для шкал симптомов EORTC QLQ-C30: боли, потери аппетита и диареи (рис. 2, б; приложение, с. 6).
Анализ времени до первого ухудшения HRQOL показал аналогичный результат в группах комбинации ленватиниба и пембролизумаба и монотерапии суни-тинибом по большинству опросников (рис. 3).
Медиана времени до первого ухудшения в группе комбинации ленватиниба и пембролизумаба по сравнению с группой монотерапии сунитинибом составила 9,14 нед (95 % ДИ 6,43-12,14) против 12,14 нед (95 % ДИ 9,14-15,29; ОР 1,13 (95 % ДИ 0,94-1,35); log-rank p = 0,20) по опроснику FKSI-DRS, 12,00 нед (95 % ДИ 7,29-15,14) против 9,14 нед (95 % ДИ 6,29-12,14; ОР 0,88 (95 % ДИ 0,74-1,05); log-rank p = 0,17) по опроснику EORTC QLQ-C30 GHS/QOL и 9,43 нед (95 % ДИ 6,43-12,29) против 9,14 нед (95 % ДИ 6,2912,00; ОР 0,83 (95 % ДИ 0,70-0,99); log-rank p = 0,041) по ВАШ EQ-5D-3L. Время до первого ухудшения было номинально значимо в пользу группы комбинации ленватиниба и пембролизумаба по сравнению с монотерапией сунитинибом для физического функционирования по шкале EORTC QLQ-C30 (медиана 15,29 нед (95 % ДИ 12,29-21,43) против 12,71 нед (95 % ДИ 9,2918,14; ОР 0,81 (95 % ДИ 0,68-0,98); log-rank p = 0,034)), для одышки по шкале EORTC QLQ-C30 (медиана
CV CV
JN CV
ев
u
в* U
N N
N
сч
39,29 нед (95 % ДИ 24,43-51,00) против 21,14 нед (95 % ДИ 15,43-32,71; ОР 0,79 (95 % ДИ 0,64-0,97); log-rank p = 0,023)), для снижения аппетита по шкале EORTC QLQ-C30 (медиана 18,29 нед (95 % ДИ 15,14-21,71) против 9,14 нед (95 % ДИ 6,29-15,14; ОР 0,82 (95 % ДИ 0,68-0,98); log-rank p = 0,028)) и ВАШ EQ-5D-3L, но не по каким-либо другим оцениваемым шкалам (см. рис. 3, рис. 4). Результаты анализа post hoc подгрупп по прогнозу MSKCC и IMDC показаны в приложении (с. 9-10).
В общей популяции ни одна шкала не имела номинально значимых различий в пользу сунитиниба
по сравнению с группой комбинации ленватиниба и пембролизумаба по показателю времени до первого ухудшения (по оценке ОР). Напротив, результаты по времени до первого ухудшения при применении комбинации ленватиниба и эверолимуса по сравнению с монотерапией сунитинибом были аналогичными или предпочтительными (номинально значимыми) в пользу сунитиниба (опросник FKSI-DRS, боль по шкале EORTC QLQ-C30, диарея по шкале EORTC QLQ-C30 и индекс EQ-5D-3L; приложение, с. 11—12). Несмотря на то что время до первого ухудшения включало случаи смерти и ухудшения, количество смертей
Среднее изменение от исходного уровня (стандартная ошибка)
Группа
Группа
комбинации монотерапии ленватиниба сунитинибом и пемброли-
зумаба_
Разница в среднем по методу наименьших квадратов (95 % доверительный интервал)
cv cv
сч сч
ев
u
в* U
N N
N
сч
Опросник FKSI-DRS
Общий балл
Опросник EORTC QLQ-C30
Общий статус здоровья/качество жизни
Функциональные шкалы: физическое функционирование ролевое функционирование
эмоциональное функционирование когнитивное функционирование социальное функционирование Опросник EQ-5D-3L Индекс ВАШ
-1,75 (0,59) -5,93 (0,86)
-2,19 (0,66)
-5,36 (0,95) -9,20 (1,27: 2,74 (0,86)
-5,45 (0,87) -7,28 (1,22)"
НгЕ С С
-4,85 (0,94) -10,29 (1,34)
ИЗДАТЕЛЬСКИМ ДОМ
-4 (0,9) -6 (1,1) -♦—
-4,96 (0,85) -6,64 (0,94) -
0,44 (-1,11___2,00)
0,81 (-1,42...3,03)
3,01 (0,48-5,54) 3,09 (-0,24_6,42) 1,38 (-0,90_3,66)
-0,61 (-2,89_1,68) 3,01 (-0,25_6,26)
2 (0-5) 1,68 (-0,57_3,94)
В пользу комбинации ленватиниба и пембролизумаба
В пользу сунитиниба
0,58 0,48
0,020 0,069 0,24
0,60 0,070
0,065 0,14
EORTC QLQ-C30 шкала симптомов
Утомляемость 5,33 (1,04) 8,13 (1,15) -2,80 ( -5,52_ -0,08) 0,044
Тошнота и рвота 4,12 (0,63) 5,66 (0,70) -ф- -1,54 (-3,14_ 0,05) 0,058
Боль 4,88 (1,00) 5,98 (1,12) -ф- -1,09 (-3,72_ • •1,53) 0,41
Одышка 0,91 (0,97) 3,70 (1,08) -2,79 ( -5,33_ -0,25) 0,032
Проблемы со сном -1,95 (1,09) -1,22 (1,21) - -0,73 (-3,57_ • •2,11) 0,62
Потеря аппетита 7,64 (1,11) 7,46 (1,23) 0,18 -2,64_ •3,01) 0,90
Констипация -0,21 (0,78) 1,97 (0,87) -♦- -2,19 ( -4,19_ .-0,18) 0,033
Диарея Финансовые трудности 10,87 (0,99) 3,13 (1,19) 9,78 (1,11) 2,91 (1,30) 1,09 -1,49_ -2,98_ 3,67) 3,44) 0,41 0,89
0,23 (
В пользу комбинации В пользу ленватиниба и пембролизумаба сунитиниба
Рис. 2. Среднее изменение от исходного уровня показателей качества жизни, рассчитанное по методу наименьших квадратов. Общее среднее изменение показателей по методу наименьших квадратов оценивалось при среднем периоде наблюдения в исследовании (46 нед, 15 циклов). Для наглядности результаты, полученные с помощью опросников FKSI-DRS и Е^-5В-3Ь, были преобразованы в шкалу 0-100 (преобразованный балл FKSI-DRS = (необработанный балл/36) х 100; преобразованный балл индекса Е0-5В-3Ь = (необработанный балл) х 100). Для общего балла опросника FKSI-DRS, опросника EORTC 0Ь2-С30 шкалы общего статуса здоровья/качества жизни (GHS/QOL) и функциональных шкал, а также шкал EQ-5D-3L более высокий балл соответствует лучшему HRQOL. Для шкал симптомов опросника ЕОКТС QUQ-C30 более высокий балл соответствует усугублению симптомов: а — сравнение группы комбинации ленватиниба с пембролизумабом и группы монотерапии сунитинибом
Р
а
7
6
4
0
-4
0
4
Среднее изменение от исходного уровня (стандартная ошибка)
Группа Группа комбинации монотерапии ленватиниба сунитинибом и эверолимуса_
Разница в среднем по методу наименьших квадратов (95 % доверительный интервал)
Опросник FKSI-DRS
Общий балл -3,33 (0,63) -2,19 (0,66)
Опросник EORTC QLQ-C30
Общий статус здоровья/качество -9,54 (0,90) -6,73 (0,94)
жизни
Функциональные шкалы:
физическое функционирование -8,49 (0,99) -8,38 (1,05)
ролевое функционирование -12,78 (1,33) -12,30 (1,40)
эмоциональное 1,24 (0,89) 1,36 (0,94)
функционирование
когнитивное функционирование -6,95 (0,90) -4,85 (0,94)
социальное функционирование -10,81 (1,27) -10,29 (1,34)
Опросник EQ-5D-3L
Индекс -6 (1,0) -6 (1,1)
ВАШ -7,47 (0,88) -6,64 (0,94)
В пользу комбинации В пользу ленватиниба и эверолимуса сунитиниба
EORTC QLQ-C30 шкала симптомов
Утомляемость Тошнота и рвота Боль Одышка
Проблемы со сном Потеря аппетита Констипация Диарея
Финансовые трудности
9,90 (1,09) 5,31 (0,66) 8,78 (1,05) 3,19 (1,02) 0,54 (1,14) 11,69 (1,16) 0,49 (0,81) 15,04 (1 4,33 (1,24)
0,81) (1,04)
1 "Ml
,13 (1,15) 66 (0,70) (1,12) (1,08) 1,21 7,46 (1,23) 1,97 (0,87) 9,78 (1,11) 2,91 (1,30)
0 1 2 3 4 5 6 7
ИЗДАТЕЛи^УК® ДО&1
ленватиниба и эверолимуса сунитиниба
-1,11 (-2,72...0,47) 0,17 -2,81 (-5,08.-0,54) 0,015
-0,11 (-2,70.2,48) -0,49 (-3,90.2,92) -0,12 (-2,44.2,20)
0,93 0,78 0,92
-2,10 (-4,42.0,23) 0,077
-0,52 (-3,84.2,80) 0,76
0 (-2.3) 0,89
-0,83 (-3,13.1,48) 0,48
1,77 (-1,01. 4,55) 0,21
-0,35 (-1,97 ..1,28) 0,68
2,80 (0,11- 5,49) 0,042
-0,51 (-3,11 ..2,09) 0,70
1,77 (-1,13. 4,67) 0,23
4,23 (1,34-7,13) 0,0042
-1,48 (-3,54 ..0,57) 0,16
5,26 (2,61- 7,91) 0,0001
1,42 (-1,85. 4,69) 0,39
Рис. 2. Окончание: б — сравнение группы комбинации ленватиниба с эверолимусом и группы монотерапии сунитинибом. HRQOL — качество жизни, связанное со здоровьем; FKSI-DRS — опросник функциональной оценки индекса симптомов терапии рака почки и симптомов, связанных с заболеванием; EORTC QLQ-C30 — опросник качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака, основной опросник 30; EQ-5D-3L — опросник Европейского фонда исследования качества жизни, 5 параметров, 3-уровневый опросник; ВАШ — визуальная аналоговая шкала
CV CV
J4 CV
ев
составило небольшую долю событий во всех группах и по всем инструментам (<10 % во всех шкалах); данные по отдельным инструментам приведены в приложении (с. 5).
Время до окончательного ухудшения было больше в группе комбинации ленватиниба и пембролизумаба по сравнению с монотерапией сунитинибом почти по всем оцениваемым шкалам (рис. 5). Медиана времени до окончательного ухудшения HRQOL в группе комбинации ленватиниба и пембролизумаба по сравнению с группой монотерапии сунитинибом составила 134,14 нед (95 % ДИ 120,00—не достигнута) против 117,43 нед (95 % ДИ 90,14— 131,29; ОР 0,70 (95 % ДИ 0,53-0,92); log-rank p = 0,0081) по опроснику FKSI-DRS, 114,29 нед (95 % ДИ 102,14153,29) против 75,14 нед (95 % ДИ 57,29-105,14; ОР 0,60 (95 % ДИ 0,47-0,77); log-rank p <0,0001) по
опроснику EORTC QLQ-C30 GHS/QOL и 124,86 нед (95 % ДИ 94,71-134,57) против 74,86 нед (95 % ДИ 54,14-96,00; ОР 0,67 (95 % ДИ 0,53-0,85); log-rank p = 0,0012) по ВАШ EQ-5D-3L. Единственными шкалами, которые не продемонстрировали номинально значимой разницы (по оценке ОР), были когнитивное функционирование и финансовые трудности (см. рис. 5). Графики Каплана-Майера для времени до окончательного ухудшения для всех шкал, которые показали значимое различие между группой комбинации ленватиниба и пембролизумаба и группой монотерапии сунитинибом, доступны в приложении (с. 13). Результаты анализа post hoc подгрупп для времени до окончательного ухудшения в зависимости от группы прогноза MSKCC и IMDC приведены в приложении (с. 15-16). Не обнаружено существенных различий между группами комбинации
U
в* U
N N
J4 СЧ
б
Р
0
События/ Медиана времени пациенты до первого ухудшения (95 % доверительный _интервал), нед
Группа Группа комбина- монотера-ции лен- пии суни-ватиниба тинибом и пембро-
лизумаба_
Группа комбинации ленватиниба и пемброли-зумаба
Группа монотерапии сунитинибом
Отношение
рисков (95 % доверительный интервал)
Logrank Р
cv cv
<N
cv
es
Опросник FKSI-DRS
Общий балл
Опросник EORTC QLQ-C30
Общий статус здоровья/ качество жизни (GHS/Q0L) Физическое функционирование Ролевое
функционирование
Эмоциональное
функционирование
Когнитивное
функционирование
Социальное
функционирование
Утомляемость
Тошнота и рвота
Боль
Одышка
Проблемы со сном Потеря аппетита Констипация Диарея
Финансовые трудности
Опросник EQ-5D-3L
Индекс ВАШ
265/330 218/317 9,14 (6,43-12,14) 12,14 (9,14-15,29)
255/330 236/329 254/329 189/330 232/330
242/320 228/320 245/320 158/320 199/320
247/330 224/320
279/329 241/329 271/330 190/329 217/328 251/329 192/329 266/329 158/330
260/330 246/332
265/320 203/320 240/320 189/319 184/320 233/320 166/320 232/320 118/319
222/313 246/315
12,00 (7,29-15,14) 9,14 (6,29-12,14)
15,29 (12,29-21,43) 12,71 (9,29-18,14)
9,14 (6,29-12,14) 9,29 (6,29-12,29)
45,14 (29,00-68,14) 37,00 (22,43-65,57)
15,14 (12,14-21,29) 16,00 (13,14-21,29)
12,14 (9,14-15,14) 12,29 (9,14-15,29)
6,14 (4,00-6,57) 6,00 (3,57-6,14) 21,14 (18,14-27,29) 16,00 (12,29-21,14) 7,14 (6,29-9,29) 9,86 (9,14-14,71) 39,29 (24,43-51,00^111^,5,4: 21,29 (15,29-28,00) 18,29 (15,14-21,71) 31,29 (24,14-55,71) 15,43 (12,11-20,86)
76,14 ДЮ-^^Ёдостишута) ^je дости!ыута) ^^^
|9,14(6,29В0,57) 15,00 9,43 (6,43-12,29) 9,14 (6,29-12,00)
ИЗДАТЕЛЬСКИМ ДОМ
1,13 (0,94-1,35) 0,20
0,88 (0,74-1,05) 0,17
0,81 (0,68-0,98) 0,034
0,94 (0,79-1,13) 0,43
0,96 (0,77-1,18) 0,59
1,04 (0,86-1,25) 0,71
0,97 (0,81-1,17) 0,77
0,92 (0,77-1, 0,96 (0,80-1, 1,09 (0,92-1, 0,79 (0,64-0, 1,01 (0,83-1, 0,82 (0,68-0, 0,96 (0,78-1, 0,89 (0,74-1, 1,03 (0,81-1,
09) 0,35
16) 0,73
30) 0,41
97) 0,023 23) 0,92
98) 0,028
18) 06)
0,73 0,13
31) 0,96
1,11 (0,93-1,33) 0,30 0,83 (0,70-0,99) 0,041
В пользу комбинации В пользу ленватиниба и пембролизумаба сунитиниба
Рис. 3. Сравнение времени до первого ухудшения качества жизни, связанного со здоровьем, при лечении комбинацией ленватиниба с пембролизумабом и монотерапии сунитинибом. Анализ проведен для всех пациентов, включенных в исследование HRQOL (для 351 пациента группы комбинации ленватиниба и пембролизумаба и 340 пациентов группы монотерапии сунитинибом). HRQOL — качество жизни, связанное со здоровьем; FKSI-DRS — опросник функциональной оценки индекса симптомов терапии рака почки и симптомов, связанных с заболеванием; EORTC QLQ-C30 — опросник качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака, основной опросник 30; EQ-5D-3L — опросник Европейского фонда исследования качества жизни, 5 параметров, 3-уровневый опросник
U
et
U
N N
N
сч
ленватиниба и эверолимуса и монотерапии сунитинибом по показателю времени до окончательного ухудшения по оценке ОР (приложение, с. 17). Аналогично результатам для времени до первого ухудшения количество смертей составило небольшую долю случаев окончательного ухудшения во всех 3 группах (данные по отдельным инструментам приведены в приложении, с. 5).
Обсуждение
Результаты оценки HRQOL у пациентов, получающих комбинацию ленватиниба и пембролизумаба, в сочетании с ранее описанной высокой ее эффективностью [4] подтверждают применение этой комбинации в качестве
1-й линии противоопухолевого лечения пациентов с распространенным почечно-клеточным раком.
Пациенты группы комбинации ленватиниба и пем-бролизумаба имели аналогичные или незначительно превосходящие средние показатели HRQOL и связанных с заболеванием симптомов по сравнению с пациентами группы монотерапии сунитинибом при оценке данных лонгитюдного анализа по сравнению с исходным уровнем (по шкалам физического функционирования, усталости, одышки и констипации опросника EORTC QLQ-C30). Кроме этого, время до первого ухудшения по нескольким шкалам (физического функционирования, одышки и потери аппетита опросника
а EORTC QLQ-C30 физическое функционирование б EORTC QLQ-C30 одышка
100-п
Комбинация ленватиниба и пембролизумаба Монотерапия сунитинибом
Время от даты рандомизации, мес Число пациентов в группе риска (цензурировано)
К°мбинация 329 152 104 79 67 50 38 23 9 2 1 0
ленватиниба
и пембролизумаба (0) 111) (26) (35) (40) (59) (54) (72) (85) (91) (92) (93)
Время от даты рандомизации, мес
3(29 199 144) 11(5 88 69 48 25 10 1 0 -(0) (11) (00) (49) (82) (68) (90) (115) (129) (108) (109) -
Монотерапия сунитинибом
020 128) 46 48 00 19 14 8 4 0 -(0) (22) (46) (58) (89) (68) (81) (85) (89) (92) -
019 146 86 84 42 28 16 11 2 1 0 -(0) (06) (60) (80) (96) (108) (114) (119) (122) (129) (100) -
в EORTC QLQ-C30 потеря аппетита
100-
а
ств 9800 ¥ 80-
EQ-5D-3L визуальная аналоговая шкала
я
60
S # 80! s 5°-
s 1 40" б
00
2010-
H P Е С le
12 18 20 24 28 02 08 40 44 Время от даты рандомизации, мес
ИЗДАТЕЛЬСКИЙ ДОМ
12 18 20 24 28 32 38
Время от даты рандомизации, мес
Число пациентов в групп1 риска (цензурировано)
Комбинация 029 186 101 86 50 08 28 16 8 0 -
ленватиниба
и пембролизумаба (0) (118 (24) (01) (42) (52) (56) (80) (62) (68) -
002 126 28 61 58 41 28 18 5 1 (0) (10) (44) (20) (08) (18) (801) (60) (81) (85)
~1-1
40 44
(808) -(8-8) -
CV CV
JN CV
CS
U
et
U
N N
N СЧ
Монотерапия сунитинибом
020 118 82 51 26 12 14 11 0 0 -
(0) (28) (42) (55) (85) (62) (68) (68) (84) (86) -
015 95 42 56 22 18 11 8 4 0 (0) (25) (44) (51) (58) (59) (82) (82) (88) (89)
Рис. 4. Графики Каплана—Майера шкал с достоверным различием времени до первого ухудшения качества жизни, связанного со здоровьем, при лечении комбинацией ленватиниба и пембролизумаба по сравнению с монотерапией сунитинибом. EORTC QLQ-C30 — опросник качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака, основной опросник 30; EQ-5D-3L — опросник Европейского фонда исследования качества жизни, 5 параметров, 3-уровневый опросник
EORTC QLQ-C30 и ВАШ EQ-5D-3L) также было предпочтительным в пользу комбинации ленватиниба и пембролизумаба по сравнению с монотерапией сунитинибом. Примечательно, что время до окончательного ухудшения было предпочтительным в пользу комбинации ленватиниба и пембролизумаба по сравнению с монотерапией сунитинибом почти по всем опросникам (в том числе по общему баллу опросника FKSI-DRS, индексу EQ-5D-3L, ВАШ EQ-5D-3L, шкале EORTC QLQ-C30 GHS/QOL, шкале физического функционирования EORTC QLQ-C30 и всем шкалам симптомов EORTC QLQ-C30, за исключением шкалы финансовых трудностей). Более того, данная закономерность наблюдалась у пациентов обеих подгрупп
промежуточного и плохого прогноза по критериям MSKCC и IMDC, тогда как результаты анализа для пациентов подгруппы благоприятного прогноза были предпочтительными в пользу комбинации ленватини-ба с пембролизумабом при меньшем количестве событий. Число пациентов в каждой из подгрупп благоприятного прогноза было небольшим: 27 % пациентов в исследовании имели благоприятный прогноз по критериям MSKCC и 31 % - по критериям IMDC [4], и с учетом того, что анализ проводился вторично (post hoc), полученные данные следует интерпретировать с осторожностью. Тем не менее одним из объяснений этих результатов может быть то обстоятельство, что у пациентов подгрупп благоприятного прогноза
г
События/ Медиана времени
пациенты до окончательного ухудшения
(95 % доверительный _интервал), нед_
Группа Группа комбина- монотера-ции лен- пии суни-ватиниба тинибом и пембро-
лизумаба_
Группа комбинации ленватиниба и пемброли-зумаба
Группа монотерапии сунитинибом
Отношение Log-рисков rank (95 % дове- Р рительный интервал)
cv cv
JN
сч
CS
U
et u
Опросник FKSI-DRS
Общий балл
Опросник EORTC QLQ-C30
Общий статус здоровья/ качество жизни (GHS/QOL)
Физическое функционирование
Ролевое
функционирование
Эмоциональное функционирование
Когнитивное функционирование
Социальное функционирование
Утомляемость Тошнота и рвота Боль Одышка
Проблемы со сном Потеря аппетита Констипация
Диарея
Финансовые трудности
Опросник EQ-5D-3L
Индекс
ВАШ
110/330 105/317
132/330 120/329
150/329 82/330
138/330 128/330 143/329 74/329 128/330 80/329 91/328 89/329 52/329
106/329 80/330
135/330 141/332
144/320 144/320
145/320 80/320
99/320 129/320 170/320 82/320 122/320 90/319 91/320 98/320 71/320
97/320 67/319
120/313 144/315
134,14 (120,00-не достигнута)
114,29 (102,14-153,29)
134,14 (109,14-не достигнута)
105,43 (96,29-117,29)
Не достигнута
(136,43-не достигнута)
105,57 (96,43-122,29)
120,14 (108,14-не достигнута)
110,14 (96,29-120,29)
117,43 (90,14-131,29)
75,14 (57,29-105,14)
78,14 (63,14-111,00)
78,29 (54,14-96,14)
147,00 (120,57-не достигнута)
135,00 (99,14-не достигнута)
93,14 (66,43-115,29)
Иц! ESra Ь не ДостиГнута) О M
126,29 (117,14-146,29)
153,57 (153,57-не достигнута)
114,29 (102,14-135,29)
124,86 (94,71-134,57)
120,43 (105,14-131,29)
Не достигнута (не достигнута-не достигнута)
111,14 (84,14-120,29)
74,86 (54,14-96,00)
0,70 (0,53-0,92) 0,0081
0,60 (0,47-0,77) <0,0001
0,52 (0,41-0,67) <0,0001
0,70 (0,56-0,89) 0,0023
0,65 (0,48-0,89) 0,0068
0,95 (0,73-1,23) 0,64 (0,50-0,82) 0,54 (0,43-0,67) 0,53 (0,39-0,74) 0,68 (0,53-0,87) 0,56 (0,41-0,76) 0,63 (0,47-0,85) 0,58 (0,43-0,78) 0,46 (0,32-0,66)
0,75 0,0003 <0,0001 0,0002 0,0030 0,0001 0,0014 0,0003 <0,0001
0,65 (0,49-0,86) 0,0017
0,79 (0,57-1,10) 0,19
0,75 (0,59-0,97) 0,022
0,67 (0,53-0,85) 0,0012
0,25 0,50
В пользу комбинации ленватиниба и пембролизумаба
В пользу сунитиниба
N N
N СЧ
Рис. 5. Сравнение времени до окончательного ухудшения качества жизни, связанного со здоровьем, при лечении комбинацией ленватиниба с пембролизумабом и монотерапии сунитинибом. Анализ проведен для всех пациентов, включенных в исследование HRQOL (для 351 пациента группы комбинации ленватиниба и пембролизумаба и 340 пациентов группы монотерапии сунитинибом). HRQOL — качество жизни, связанное со здоровьем; FKSI-DRS — опросник функциональной оценки индекса симптомов терапии рака почки и симптомов, связанных с заболеванием; EORTC QLQ-C30 — опросник качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака, основной опросник 30; EQ-5D-3L — опросник Европейского фонда исследования качества жизни, 5 параметров, 3-уровневый опросник
наблюдалось снижение HRQOL преимущественно из-за лекарственной токсичности при меньшей частоте связанных с заболеванием симптомов, чем у пациентов подгрупп промежуточного и плохого прогноза,
которые чаще страдают от симптомов, обусловленных большей распространенностью заболевания. Как показывают результаты клинического исследования CLEAR, в группе больных, получающих комбинацию
ленватиниба и пембролизумаба, дольше поддерживается HRQOL и сохраняется контроль над симптомами по сравнению с пациентами группы монотерапии су-нитинибом. С учетом того что пациенты группы комбинации ленватиниба и пембролизумаба также могли продолжать лечение дольше, результаты настоящего исследования HRQOL подтверждают долгосрочную переносимость терапии комбинацией ленватиниба и пембролизумаба по сравнению с монотерапией су-нитинибом.
Устойчивая стабильность показателей HRQOL на протяжении всего исследования, вероятно, отражает успех в снижении частоты нежелательных явлений за счет коррекции дозы ленватиниба, тем самым обеспечивая сохранение HRQOL в течение длительного времени. В частности, с учетом того, что нежелательные явления потребовали редукции дозы ленва-тиниба у 68,8 % пациентов группы комбинации ленватиниба и пембролизумаба [4], ключевая стратегия заключалась в обеспечении максимально возможной экспозиции дозы препарата и терапевтического эффекта при сохранении удовлетворительной переносимости ленватиниба. В дополнениие к результатам лон тюдного анализа эти данные подтверждают, чт дозы ленватиниба и сопроводительная терап быть назначены по мере необходимости без тельного влияния на HRQOL.
Особенность проведенного исследования заключалась в том, что пациенты могли продолжать лечение после наступления прогрессирования заболевания при условии, если исследователь предполагал наличие
HRQOL (возможно из-за нежелательного явления на фоне лечения), впоследствии восстановилось HRQOL, потому что эти пациенты продолжали получать лечение. Время до окончательного ухудшения HRQOL отличается от времени до первого ухудшения HRQOL тем, что оно определяется как количество недель между датой рандомизации и самым ранним событием ухудшения качества жизни в течение периода лечения без последующего восстановления выше порога ухудшения (включая дополнительные оценки после регистрации первого балла ухудшения). Восстановлению HRQOL после первичного ухудшения, которое отражается в показателях времени до окончательного ухудшения, могут способствовать модификация дозы препарата и проведение сопроводительной терапии или одновременно оба этих фактора, что позволило пациентам продолжить лечение и получить терапевтический эффект от комбинации ленватиниба и пембролизумаба. Доказательством данного предположения служит тот факт, что в подавляющем большинстве случаев ухудшение HRQOL (первое и окончательное) было связано со снижением оценки в исходах лечения, отмечаемых пациентами, ю пациентов.
.1 анализа оценки HRQOL следует интерместе с данными клинического иссле-ы CLEAR об эффективности и безопас-инация ленватиниба и пембролизумаба по сравнению с монотерапией сунитинибом обеспечивает надежное и клинически значимое улучшение покнзателеи^ыживаемости без прогрессирования,
общей выживаемости и частоты объективных ответов
для этих пациентов клинической пользыЗД^орТшейЬ С (4И Медина выживаемости без прогрессирования
переносимости исследуемых препаратов. Приблизительно 20 % пациентов в каждой из групп продолжали получать исследуемые препараты после подтвержденного прогрессирования. Не исключено, что влияние этой особенности дизайна исследования (лечение после прогрессирования) способствовало благоприятному исходу в группе комбинации ленва-тиниба и пембролизумаба по сравнению с группой монотерапии сунитинибом в анализе времени до окончательного ухудшения HRQOL. Несмотря на то что между группами комбинации ленватиниба с пембролизумабом и монотерапии сунитинибом наблюдались незначительные различия во времени до первого ухудшения HRQOL, результаты оказались более поразительными при изучении времени до окончательного ухудшения HRQOL. Еще одно объяснение выраженного преимущества комбинации ленватини-ба и пембролизумаба перед монотерапией сунитини-бом в отношении времени до окончательного ухудшения по сравнению со временем до первого ухудшения HRQOL может заключаться в том, что у некоторых пациентов группы комбинации ленватиниба и пембро-лизумаба, у которых первоначально было ухудшение
(первичной конечной точки в исследовании) составила 23,9 мес (95 % ДИ 20,8—27,7) в группе комбинации ленватиниба и пембролизумаба по сравнению с 9,2 мес (95 % ДИ 6,0—11,0) в группе монотерапии сунитинибом (ОР 0,39; 95 % ДИ 0,32-0,49; р <0,001). Важно, что сравнение общей выживаемости продемонстрировало значительное преимущество комбинации ленватиниба и пембролизумаба перед монотерапией су-нитинибом (медиана общей выживаемости не была достигнута в обеих группах из-за недостаточного времени наблюдения), а частота объективного ответа составила 71,0 % (95 % ДИ 66,3-75,7) в группе комбинации ленватиниба и пембролизумаба по сравнению с 36,1 % (95 % ДИ 31,2-41,1) в группе монотерапии сунитинибом (ОР 1,97; 95 % ДИ 1,69-2,29) [4]. Преимущество в увеличении общей выживаемости при терапии комбинацией ленватиниба и пембролизумаба отмечено у пациентов подгрупп промежуточного прогноза (ОР 0,66; 95 % ДИ 0,47-0,94) и плохого прогноза (ОР 0,50; 95 % ДИ 0,23-1,08) по критериям MSKCC, как и в подгруппах промежуточного прогноза (ОР 0,72; 95 % ДИ 0,50-1,05) и плохого прогноза (ОР 0,30; 95 % ДИ 0,14-0,64) по критериям IMDC. Кроме этого,
CV CV
JN CV
ев
u
в* U
N N
N
сч
cv cv
JN CV
ев
u <
u
N N
СЧ СЧ
полный ответ опухоли был достигнут у 16,1 % пациентов группы комбинации ленватиниба и пембролизума-ба по сравнению с 4,2 % пациентов группы монотерапии сунитинибом [4]. При дополнительном анализе с обновлением данных (на контрольную дату 31 марта 2021 г.) сохранялось преимущество в показателе общей выживаемости в группе комбинации ленватиниба и пемброли-зумаба по сравнению с монотерапией сунитинибом (ОР 0,72; 95 % ДИ 0,55-0,93) [26]. Медиана продолжительности лечения составила 17,0 (0,1-39,1) мес в группе комбинации ленватиниба и пембролизумаба по сравнению с 7,8 (0,1-37,0) мес в группе монотерапии сунитинибом. Нежелательные явления >Ш степени тяжести были отмечены у 82,4 % пациентов группы комбинации ленватиниба и пембролизумаба и у 71,8 % пациентов группы монотерапии сунитинибом [4]. Таким образом, эти данные в сочетании с результатами анализа HRQOL с высокой степенью доказательности служат основанием для назначения комбинации ленватиниба и пембролизумаба в 1-й линии противоопухолевого лечения пациентов с распространенным почечно-кле-точным раком.
Комбинация ленватиниба и эверолимуса также о! печила преимущество в увеличении выживаемости без прогрессирования и частоты объективногоштвета| по сравнению с монотерапией сунитинибом [4]. выживаемости без прогрессирования составила 1 (95 % ДИ 11,1-16,7) в группе комбинациищнва' с эверолимусом и 9,2 мес (95 % ДИ 6,0-монотерапии сунитинибом (ОР 0,65; 9э %
лумабом и ипилимумабом [20]. Согласно результатам исследования CheckMate 214 показатели HRQOL сохранялись или улучшались по сравнению с исходным уровнем при лечении комбинацией ниволумаба и ипилимумаба, также при иммунотерапии данной комбинацией наблюдались лучшие показатели HRQOL, чем при монотерапии сунитинибом. В исследовании CheckMate 9ER, в котором у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, ранее не получавших лечение, сравнивали комбинацию ниволумаба с кабозантинибом и монотерапию сунитинибом, исходы, отмечаемые пациентами, показали более высокую оценку HRQOL при лечении комбинацией ниволумаба с кабозантинибом, чем при монотерапии сунитинибом [21]. В исследовании КЕУКОТЕ-426, в котором сравнивали комбинацию пембролизумаба с акситинибом и монотерапию су-нитинибом у пациентов с распространенным светло-клеточным почечно-клеточным раком [27], не обнаружено клинически значимых различий между исследуемыми группами в изменении HRQOL по сравнению с исходным уровнем при использовании роснику EORTC QLQ-C30 GHS/QOL; тель времени до истинного ухудшения л в пользу монотерапии сунитинибом тря на то что результаты этих исследо-едует сравнивать напрямую из-за того, инических исследованиях использова-нструменты оценки HRQOL, комбинации таргетной терапии ингибитором тирозинкиназы и иммунотерапии, вероятно, обеспечивают некоторые раз-
JF'2
Е
81
и
то в разн ли разны
~ 0,80; р <0,001). При сравнении общей выживаемости
в группах комбинации ленватиниба с эверолимусом ЬСли№Й вДроФ^лях HRQOL пациентов. Тем не менее
и монотерапии сунитинибом не выявлено достоверных различий (ОР 1,15; 95 % ДИ 0,88-1,50; p = 0,30). Медиана продолжительности лечения составила 11,0 (0,140,0) мес в группе комбинации ленватиниба и эверолимуса. Нежелательные явления >111 степени тяжести были выявлены у 83,1 % пациентов группы комбинации ленватиниба и эверолимуса [4]. Важно отметить, что, хотя комбинация ленватиниба и эверолимуса обеспечила увеличение выживаемости без прогрессирования и частоты объективного ответа по сравнению с монотерапией сунитинибом, результаты анализа HRQOL в этих 2 группах были аналогичными или даже предпочтительными в пользу монотерапии сунитинибом.
Помимо исследования CLEAR опции иммунотерапии и таргетной терапии ингибиторами тирозинки-назы в лечении почечно-клеточного рака также изучались в других клинических исследованиях III фазы, в том числе в нескольких исследованиях проводилась оценка HRQOL. В исследовании CheckMate 214 выполняли оценку HRQOL у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком группы промежуточного и плохого прогноза по критериям IMDC, получавших лечение сунитинибом или иммунотерапию ниво-
результаты этих исследований показали, что по сравнению с монотерапией сунитинибом комбинации на основе иммунотерапии обладают большей эффективностью и часто улучшают показатели исходов, отмечаемых пациентами, при лечении почечно-клеточ-ного рака.
Выполненный нами анализ HRQOL в исследовании CLEAR имеет несколько ограничений. Прежде всего, это открытое исследование, в котором группы лечения не были «ослеплены», вследствие чего пациент мог предпочесть остаться в одной из двух исследуемых групп лечения. Кроме этого, при статистическом анализе значение а не корректировалось на множественные сравнения. Несмотря на то что минимально важные пороговые значения различий в нашем исследовании были выбраны на основе опубликованных источников, в литературе отсутствует единообразие в отношении пороговых значений. Для решения данной проблемы мы использовали внутрипациентные пороговые значения, которые имеют большую дисперсию, чем вну-тригрупповые пороговые значения, и, следовательно, оказываются выше. Однако с учетом того, что между исследуемыми группами пациентов наблюдались
различия по шкале финансовых трудностей EORTC QLQ-C30, все исследуемые лекарственные препараты на протяжении исследования предоставлялись бесплатно, и, таким образом, сложно контролировать финансовые трудности в сопоставлении между группами. Кроме этого, не исключено наличие потенциальной предвзятости в пользу сунитиниба из-за выбора сроков оценки HRQOL у пациентов группы сунитиниба, так как оценки, проводимые в нечетных циклах, совпадали с окончанием 2-недельного перерыва в лечении сунитинибом (т. е. после 3-го цикла (6-я неделя) и 5-го цикла (12-я неделя)), когда можно было ожидать, что у пациентов группы сунитиниба будут лучше показатели HRQOL, чем у пациентов групп комбинации ленватиниба с эверолимусом и комбинации ленватиниба с пембролизумабом.
Заключение
Результаты нашего анализа оценки HRQOL данных клинического исследования CLEAR (исследование 307/ KEYNOTE-581) продемонстрировали аналогичные или более благоприятные показатели при лечении комбинацией ленватиниба с пембролизумабом по сравнению с монотерапией сунитинибом. Напротив, показатели оценки HRQOL при монотерапии сунитинибом были аналогичными или более предпочтительными по сравнению с комбинацией ленватиниба и эверолимуса. В заключение необходимо отметить, что результаты нашего исследования оценки HRQOL, как и ранее доказанных эффективности и безопасности [4], подтверждают применение комбинации ленватиниба и пембролизумаба в качестве стандартной терапии 1-й линии у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Motzer R.J., Hutson T.E., Glen H.
et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015;16(15):1473-82. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00290-9
2. McDermott D.F., Lee J.L., Bjarnason GA. et al. Open-label, single-arm phase II study of pembrolizumab monotherapy
as first-line therapy in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2021;39(9):1020-8. DOI: 10.1200/JCO.20.02363
3. Lee C.H., Shah A.Y., Rasco D. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with either treatment-naive or previously treated metastatic renal cell carcinoma (Study 111/KEYNOTE-146): a phase 1b/2 study. Lancet Oncol 2021;22(7):946-58. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00241-2
4. Motzer R., Alekseev B., Rha S.Y. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med 2021;384(14):1289-300. DOI: 10.1056/NEJMoa2035716
5. Motzer R.J., Jonasch E., Agarwal N. et al. Kidney cancer, version 3.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2022;20(1):71-90. DOI: 10.6004/jnccn.2022.0001
6. Powles T., Albiges L., Bex A. et al. ESMO Clinical Practice Guideline update on the use of immunotherapy in early stage and advanced renal cell carcinoma.
Ann Oncol 2021;32(12):1511-19. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.09.014
7. Merck Sharp & Dohme. Keytruda® (pembrolizumab) package insert. Whitehouse Station, NJ, USA: Merck Sharp & Dohme, 2021.
8. Eis; insi
9. P. carc FL:
10. Song
Lenvima® Nutley, .A., KaJ a. Stat arls Ti
Research progress on advanced renal ■«Hcarcinoma. JMPMed I 2Mb;48(6):3000liSl092l265.i ■ DOI: lHl77/03lll6052l9lH265'
11. Kekale M., Peltoniemi M., Airaksinen M. Patient-reported adverse drug reactions
n aidlhiirTinfiJWDeon&dhennce o M
and quality of life of chronic myeloid leukemia patients on per oral tyrosine kinase inhibitor treatment. Patient Prefer Adherence 2015;9:1733-40. DOI: 10.2147/PPA.S92125
12. Yu S.T., Ge J.N., Luo J.Y. et al. Treatment-related adverse effects with TKIs in patients with advanced or radioiodine refractory differentiated thyroid carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Cancer
Manag Res 2019;11:1525-32. DOI: 10.2147/CMAR.S191499
13. Cabanillas M.E., Takahashi S. Managing the adverse events associated with lenvatinib therapy in radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. Semin Oncol 2019;46(1):57-64.
DOI: 10.1053/j.seminoncol.2018.11.004
14. Ellithi M., Elnair R., Chang G.V., Abdallah M.A. Toxicities of immune checkpoint inhibitors: itis-ending adverse reactions and more. Cureus 2020;12(2):e6935.
DOI: 10.7759/cureus.6935
15. Zhou K., Fountzilas C. Outcomes and quality of life of systemic therapy in advanced hepatocellular carcinoma.
Cancers (Basel) 2019;11(6):861. DOI: 10.3390/cancers11060861
16. Cella D., Yount S., Brucker P.S. et al. Development and validation of a scale to measure disease-related symptoms of kidney cancer. Value Health 2007;10(4):285-93. DOI: 10.1111/ j.1524-4733.2007.00183.x
17. Aaronson N.K., Ahmedzai S., Bergman B. et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30:
a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst 1993;85(5):365-76. DOI: 10.1093/jnci/85.5.365
18. Rabin R., de Charro F. EQ-5D: a measure of health status from the EuroQol Group. Ann Med 2001;33(5):337-43.
DOI: 10.3109/07853890109002087
19. Cella D., Motzer R.J., Suarez C. et al. Patient-reported outcomes with first-line nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma treated in CheckMate 9ER: an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022;23(2):292-303. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00693-8
20. Cella D., Grünwald V., Escudier B. et al. Patient-reported outcomes of patients with advanced renal cell carcinoma treated with nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib (CheckMate 214):
a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol
2019;20(2):297-310.
DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30778-2
21. Choueiri T.K., Powles T., Burotto M. et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2021;384(9):829-41.
DOI: 10.1056/NEJMoa2026982
cv cv
JN
îv
es
u <
u
N N
N CJ
22. Bedke J., Rini B., Plimack E. et al. Health-related quality-of-life (HRQoL) analysis from KEYNOTE-426: pembrolizumab (pembro) plus axitinib (axi) vi sunitinib for advanced renal cell carcinoma (RCC). European Association of Urology (EAU20) Virtual Congress. July 17-26, 2020.
23. Cella D., Li J.Z., Cappelleri J.C. et al. Quality of life in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib or interferon alfa: results from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2008;26(22):3763-9.
DOI: 10.1200/JCO.2007.13.5145
24. Osoba D., Rodrigues G., Myles J. et al. Interpreting the significance of changes
in health-related quality-of-life scores. J Clin Oncol 1998;16(1):139-44. DOI: 10.1200/jc0.1998.16.1.139
25. Pickard A.S., De Leon M.C., Kohlmann T. et al. Psychometric comparison of the standard EQ-5D to a 5 level version in cancer patients. Med Care 2007;45(3):259-63.
DOI: 10.1097/01.mlr.0000254515.63841.81
26. Choueiri T.K., Powles T., Porta C.
et al. A phase 3 trial of lenvatinib plus pembrolizumab versus sunitinib as a firstline treatment for patients with advanced renal cell carcinoma: overall survival follow-up analysis (the CLEAR study). Kidney Cancer Research Summit (KCRS21). Oct 7-8, 2021.
27. Rini B.I., Plimack E.R., Stus V. et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019;380(12):1116-27.
DOI: 10.1056/NEJMoa1816714
28. European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Assessement report, procedure
no. EMEA/H/C/003820/II/0069.
July 25, 2019. Available at:
https://www.ema.europa.eu/
en/documents/variation-report/
keytruda-h-c-3820-ii-0069-epar-assess-
ment-report-variation_en.pdf
(accessed Nov 8, 2021).
Благодарность
Настоящее исследование было спонсировано Eisai (Натли, штат Нью-Джерси, США) и Merck Sharp & Dohme, дочерней компанией Merck & Co (Кенилворт, штат Нью-Джерси, США). Пациенты, получавшие лечение в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна—Кеттеринга, частично имели поддержку в рамках гранта/основного гранта на поддержку Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кетте-ринга (NCI P30 CA008748). Помощь в написании медицинской статьи была оказана H.A. Mitchell (Oxford PharmaGenesis, Ньютаун, штат Пенсильвания, США) и финансировалась Eisai и Merck Sharp & Dohme, дочерней компанией Merck & Co.
Вклад авторов
R. Motzer, L. Bennett, J. Wang, J.J. Pan, T.L. Saretsky, R.F^Perim, C.S. He, K. Mody, D. Cella: разработка концепции исследования, дизайна исследования и подтверждение данных.
CV CV
JN CV
CS
U
et
U
N N
N СЧ
х, написание и редактирование рукописи, утвер-есут окончательную ответственность за принятие
is, Genentech/Roche, Merck и Pfizer и является entech/Roche, Incyte, Lilly, Merck, Novartis и Pfizer. yers Squibb, Eisai, EUSA Pharma, General Electric,
Все авторы несут ответственность за сбор данных, ан ждение публикации. Все авторы имеют полный доступ к! решения о настоящей публикации.
Конфликт интересов
R. Motzer получал научно-исследовательские гр; консультантом при AstraZeneca, Aveo Pharmaceutij C. Porta является консультантом и получал гонора Ipsen, Janssen, Merck, Merck Sharp & Dohme (MSD), Novartis и Pfizer, предоставляет экспертные заключения для EUSA Pharma и Pfizer, является членом в руководящих комитетах протоколов исследований при Bristol Myers Squibb, Eisai, EUSA Pharma и MSD и получал гранты на поездки от Roche. ИЗДАТЕЛЬСКИЙ ДОМ
B. Alekseev получил поддержку для настоящей публикации от Eisai, получал гранты и контракты от Amgen, AstraZeneca, Astellas, Bayer, Bristol Myers Squibb, Ferring, Ipsen, Janssen, Merck, MSD, Pfizer, Sanofi и Roche, является консультантом и получал гонорары от Amgen, AstraZeneca, Astellas, Bayer, Bristol Myers Squibb, Ferring, Ipsen, Janssen, Merck, MSD, Pfizer, Sanofi и Roche; предоставляет экспертные заключения для Amgen, AstraZeneca, Astellas, Bayer, Bristol Myers Squibb, Ferring, Ipsen, Janssen, Merck, MSD, Pfizer, Sanofi и Roche, получал гранты на поездки от AstraZeneca, Astellas, Bayer, Bristol Myers Squibb, Ferring, Ipsen, Janssen, Merck, MSD, Pfizer, Sanofi и Roche, участвовал в совете по мониторингу безопасности данных или консультативном совете при Astellas, Ipsen и Janssen.
S.Y. Rha получал гранты или контракты, гонорары и участвовал в совете по мониторингу безопасности данных или консультативном совете при Eisai.
T.K. Choueiri получил поддержку для настоящей публикации от Eisai и Merck, получал научно-исследовательские гранты от AstraZeneca, Aveo, Bayer, Bristol Myers Squibb, Eisai, EMD Serono, Exelixis, GlaxoSmithKline, Lilly, Merck, Nikang, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi/Aventis и Takeda; имеет зарегистрированные патенты, лицензионные платежи или иную интеллектуальную собственность (отсутствие доходов на текущую дату), связанную с биомаркерами ингибиторов иммунных контрольных точек и циркулирующей опухолевой ДНК; получает вознаграждение за консультации, гонорары или является консультантом при Alexion, Analysis Group, Aravive, AstraZeneca, Aveo, Bayer, Bristol Myers Squibb, Calithera, Cerulean, Corvus, Eisai, EMD Serono, Exelixis, Foundation Medicine, Genentech, GlaxoSmithKline, Heron Therapeutics, Infinity Pharma, Ipsen, Janssen Oncology, IQVIA, Lilly, Merck, NCCN, NiKang, Novartis, Nuscan, Peloton, Pfizer, Prometheus Labs, Roche, Sanofi/ Aventis, Surface Oncology, Tempest, Up-to-Date, мероприятий, связанных с непрерывным медицинским образованием (например, OncLive, PVI и MJH Life Sciences), US National Cancer Institute Genitourinary Steering Committee, American Society of Clinical Oncology, European Society for Medical Oncology и National Comprehensive Cancer Network; поездки на экспертные совещания, лекции или консультативные советы; владение акциями в Pionyr и Tempest.
M.J. Mendez-Vidal является консультантом при Astellas Pharma, Bristol Myers Squibb, EUSA Pharma, Ipsen, EISAI, Janssen-Cilag, Novartis, Pfizer, Roche и Sanofi; получает гонорары от Astellas Pharma, Bristol Myers Squibb, Ipsen, EUSA Pharma, Janssen-Cilag, Pfizer и Roche; получает гранты для посещения мероприятий и поездки от Astellas Pharma, Bristol Myers Squibb, Ipsen, Janssen-Cilag, Pfizer и Roche. A. Kapoor получает гонорары за лекции, выступления, доклады, написание рукописей и образовательные мероприятия для Merck, Bristol Myers Squibb, Ipsen, Eisai, Janssen и AbbVie; руководящие или фидуциарные роли в других правлениях, обществах, комитетах или правозащитных группах, оплачиваемых или неоплачиваемых; является вице-президентом Kidney Cancer Canada; владеет акциями или опционами на акции в Verity Pharma.
J.C. Goh получает гонорары за лекции, выступления, доклады, написание рукописей или образовательные мероприятия для AstraZeneca, MSD Australia (Merck), Ipsen и Bristol Myers Squibb; участвовал в совете по мониторингу безопасности данных или консультативном совете при Bristol Myers Squibb и Janssen (Johnson & Johnson); владеет акциями или опционами на акции в ICON Cancer Care, Australia.
M. Eto получает исследовательские гранты от Kissei, Sanofi, Astellas, ONO, Takeda и Bayer; получает гонорары за лекции для MSD, ONO, Chugai, Novartis, Pfizer, Bristol Myers Squibb, Takeda, Janssen и Merck.
L. Bennett и J. Wang являются сотрудниками RTI Health Solutions, с которой Eisai заключила контракт на проведение статистического анализа, представленного в настоящей рукописи. J.J. Pan и C.S. He являются штатными сотрудниками Eisai. T.L. Saretsky является оплачиваемым сотрудником и акционером Merck & Co. R.F. Perini является сотрудником и владельцем акций Merck & Co. K. Mody является сотрудником Eisai.
D. Cella получает гонорары за консультации для Eisai, Bristol Myers Squibb, Pfizer, Merck, Novartis, Ipsen и Evidera, является президентом FACIT.org.
S.H. Hong декларирует отсутствие конфликта интересов. Доступность данных
Данные являются коммерческой тайной и не будут доступны для обмена; однако Eisai будет рассматривать письменные запросы на предоставление данных в каждом конкретном случае. Письменные запросы на предоставление данных следует направлять K. Mody ([email protected]).
Финансирование. Eisai (Натли, штат Нью-Джерси, США), Merck Sharp & Dohme, дочерняя компания Merck & Co (Кенилворт, штат Нью-Джерси, США).
ЛБВ
ПРЕСС
ИЗДАТЕЛЬСКИЙ ДОМ
CV CV
JN CV
CS
U
et
U
N N
N СЧ
Статья поступила: 15.05.2022. Принята к публикации: 17.06.2022. Article submitted: 15.05.2022. Accepted for publication: 17.06.2022.
