РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ С ПРОГРЕССИРУЮЩИМ ИЛИ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНЫМ РАКОМ КОМБИНАЦИЕЙ ЛЕНВАТИНИБА И ЭВЕРОЛИМУСА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Рекомендации по лечению пациентов с прогрессирующим или метастатическим почечно-клеточным раком комбинацией

ленватиниба и эверолимуса*

E. Grande, H. Glen, J. Aller, G. Argenziano, M.J. Lamas, P. Ruszniewski, J.L. Zamorano, K. Edmonds, S. Sarker, M. Staehler, J. Larkin

cv a cv

es

На сегодняшний день существует несколько вариантов терапии 2-й линии для пациентов с почечно-клеточным раком после неудачи 1-й линии терапии ингибиторами тирозинкиназ. Недавно были одобрены для лечения кабозантиниб, ниволумаб и комбинация ленватиниб + эверолимус. Отсутствие надежных биомаркеров, а также ограниченность данных проспективных сравнений различных препаратов затрудняют выбор тактики лечения 2-й линии в рутинной клинической практике.

В настоящем обзоре мы описываем профиль безопасности комбинации ленватиниб + эверолимус при почечно-клеточном раке. Данная комбинация обеспечила наиболее высокие показатели объективного ответа на терапию, выживаемости без прогресси-рования и общей выживаемости в исследованиях с перекрестным дизайном. В то же время профиль безопасности этой комбинации, включая частоту общих и тяжелых нежелательных явлений, процент пациентов, которым потребовалось снижение дозы или полная отмена лечения, быт менее благоприятным по сравнению с доступными вариантами монотерапии. Это позволяет предположить, что более тщательный контроль токсических реакций может способствовать достижению максимальной активности этих двух средств, одновременно защищая пациентов от неоправданного вреда.

Цель — разработка междисциплинарных рекомендаций для пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, перед началом лечения комбинацией ленватиниб + эверолимус, в том числе по контролю терапии с точки зрения повседневной клинической практики. Основные положения:

• Комбинация ленватиниба и эверолимуса одобрена для лечения пациентов с почечно-клеточным раком, рефрактерным к терапии ингибиторами тирозинкиназ, на основании высоких показателей объективного ответа, длительной выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости.

• Профиль безопасности этой комбинации включает высокую частоту общих и тяжелых нежелательных явлений, при этом многие пациенты нуждаются в снижении дозы или прекращении лечения. Это позволяет предположить, что более эффективный контроль токсических реакций может способствовать достижению максимальной активности комбинации препаратов, одновременно защищая пациентов от неоправданного вреда.

• В этой статье мы представили мультидисциплинарные рекомендации по консультированию пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, перед началом лечения ленватинибом в комбинации с эверолимусом, в том числе по контролю терапии с точки зрения повседневной клинической практики.

Ключевые слова: коррекция дозы, эверолимус, ленватиниб, оптимизация, почечно-клеточный рак, терапия, безопасность

Для цитирования: Grande E., Glen H., Aller J. и др. Рекомендации по лечению пациентов с прогрессирующим или метастатическим почечно-клеточным раком комбинацией ленватиниба и эверолимуса. Онкоурология 2020;16(4):61—81.

и

et и

N о N it

DOI: 10.17650/1726-9776-2020-16-4-61-81

1. Введение

У большинства пациентов с раком почки диагностируют почечно-клеточный вариант опухоли (ПКР) [1]. Основным генетическим триггером светлоклеточ-ного варианта ПКР являются мутации гена-супрессора опухолевого роста — гена фон Гиппеля—Линдау (\Ьп Hippel—Lindаu, УНГ), что приводит к повышению продукции и высвобождению факторов проангиогенеза [2, 3]. По данным молекулярно-генетических исследований 28 % случаев светлоклеточного ПКР имеют определенные изменения, влияющие на сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR, что, вероятно, играет роль в прогрессии опухоли [4].

До недавнего времени существовало 2 основных варианта терапии 2-й линии, которые чаще других назначались для лечения пациентов с ПКР: перораль-ный ингибитор mTOR эверолимус [5, 6] и ингибитор рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) акситиниб [7]. В последнее десятилетие ингибиторы ангиогенеза и ингибиторы mTOR широко использовались последовательно после предшествующей монотерапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК), что способствовало увеличению общей выживаемости (ОВ) и повышению качества жизни пациентов [8, 9]. Помимо комбинации ленватиниб + эверолимус (ЛЕНЭВЕ)

■"Публикуется на русском языке с разрешения авторов. Оригинал: Grande E., Glen H., Aller J. et al. Recommendations on managing lenvatinib and everolimus in patients with advanced or metastatic renal cell carcinoma. Expert Opinion on Drug Safety 2017. DOI: 10.1080/14740338.2017.1380624.

by 4.0

[10,11] еще 2 препарата были недавно одобрены для лео чения пациентов с ПКР после прогрессирования заболевания на фоне ингибиторов ангиогенеза (после о как минимум одной линии терапии): ниволумаб — ингибитор рецептора программируемой смерти 1 (PD-1) [12], кабозантиниб — ИТК, действующий на VEGFR, рецептор фактора роста гепатоцитов (MET) и AXL-рецептор [13, 14]. Было установлено, что и ниволумаб, и кабозантиниб обеспечивают большую ОВ по сравне-ос нию с монотерапией эверолимусом при назначении « во 2-й и 3-й линии лечения [12, 14]. Кроме этого, ни-g волумаб способствовал улучшению качества жизни — пациентов с ПКР по сравнению с эверолимусом [15].

Среди врачей, имеющих большой опыт примене-Ц ния ИТК в повседневной практике, есть устоявшееся мнение в отношении прямой взаимосвязи между дозой сЗ ИТК и клиническим исходом, а также развитием ток-¡n сических реакций. Чем больше доза препарата, тем вы-^ ше будет его концентрация в плазме крови и, следовательно, можно ожидать лучшие показатели ответа о на терапию, выживаемости без прогрессирования и ОВ о [16—19]. Также в литературе имеются данные, подтверждающие, что степень тяжести нежелательных явлений ас (НЯ) может быть ассоциирована с лучшими исходами о у пациентов, получающих монотерапию ингибиторами mTOR [20]. Таким образом, поддержание запланированной дозы — ключевой фактор для достижения наилучших клинических результатов применения ИТК и ингибиторов mTOR в рутинной практике. Если врач имеет достаточный опыт контроля побочных эффектов, правильного подбора дозы и поддержания графика приема препаратов, то его пациент с ПКР имеет более высокую вероятность получить максимальную пользу от лечения. Поскольку НЯ являются следствием изменений в различных органах и системах организма, очевидно, что глубокие знания и понимание их патофизиологических и клинических последствий, а также мультидисциплинарный подход к лечению нежелательных реакций, сформировавшихся вследствие применения ИТК или ингибиторов mTOR, помогут воздействовать на ожидаемые клинические исходы.

Мы постарались обобщить имеющиеся данные о комбинации ЛЕНЭВЕ и предоставить врачам практические рекомендации по обучению пациентов, мониторингу и ведению больных с ПКР, получающих эту комбинацию.

2. Ленватиниб + эверолимус: механизм действия

Ленватиниб является мультитаргетным ингибитором тирозинкиназ, действующим на VEGFR1—3, рецепторы фактора роста фибробластов 1—4 (fibroblast growth factor receptors 1—4, FGFR1—4), рецепторы тромбоцитарного фактора роста в (platelet-derived growth factor receptors в, PDGFR-в) и другие тирозинкиназные рецепторы, включая RET и KIT [21, 22]. На сегодняшний день ленватиниб

одобрен в США, Европе и Японии для лечения метастатического, прогрессирующего, рефрактерного к радиоактивному йоду дифференцированного рака щитовидной железы в качестве монотерапии и в комбинации с эверолимусом для лечения взрослых пациентов с прогрессирующим ПКР после предшествующей VEGF-таргетной терапии [23—26].

Эверолимус — ингибитор киназы mTOR, который впервые был одобрен в 2009 г. для лечения прогрессирующего ПКР после терапии сунитинибом или сора-фенибом [27]. Кроме этого, эверолимус был одобрен для лечения гормон-рецептор-положительного НЕЯ2-отрицательного рака молочной железы в комбинации с экземестаном после терапии летрозолом или анастро-золом, а также для пациентов с нерезектабельными или метастатическими прогрессирующими нейроэндо-кринными опухолями поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта или легкого.

Молекулярное обоснование для применения комбинации ингибитора ангиогенеза и блокатора пути PI3K/Akt/mTOR заключается в обеспечении синергии их действия у пациентов с ПКР, когда, как уже упоминалось выше, оба эти компонента являются ключевыми в канцерогенезе.

3. Ленватиниб + эверолимус: фармакокинетика и фармакодинамика

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови при пероральном приеме ленватиниба в виде монотерапии обычно составляет от 1 до 4 ч [26, 28, 29]. Существует несколько факторов, оказывающих незначительное, хотя и достоверное влияние на фармакокинетику ленватиниба (не рассматриваются как клинически значимые и требующие коррекции дозы): масса тела, маркеры функции печени (щелочная фосфатаза и альбумин) и одновременное введение индукторов и ингибиторов СУР3А4. Доза, пол, раса, возраст, статус по шкале ECOG, маркеры функции почек или щитовидной железы не оказывают влияния на фармакокинетику ленватиниба [30].

4. Ленватиниб + эверолимус: эффективность

Эффективность ленватиниба изучалась в рандомизированном многоцентровом международном открытом исследовании фазы II НОРЕ-205, в котором препарат назначался в качестве 2-й линии терапии пациентам с распространенным или метастатическим светлокле-точным ПКР после одной линии анти-VEGF-терапии [10]. Все участники исследования (п = 153) были рандо-мизированы в 3 группы в соотношении 1:1:1. Пациенты групп сравнения получали эверолимус в дозе 10 мг/сут или ленватиниб в дозе 24 мг/сут (монотерапия), а пациенты экспериментальной группы получали оба препарата в дозах 18 и 5 мг/сут соответственно. Независимый анализ полученных через 12,9 мес (медиана) рентгенологических снимков показал, что комбинация ЛЕНЭВЕ

превосходила монотерапию эверолимусом по частоте объективного ответа (35 (22—50) % против 0 (0—7) % в группе сравнения), выживаемости без прогрессирова-ния (медиана 12,8 (7,4—17,5) мес против 5,6 (3,6—9,3) мес в группе сравнения; отношение рисков (ОР) 0,45; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,27—0,79; р = 0,0029) и ОВ (25,5 (16,4—не достигнута) мес против 15,4 (11,8—19,6) мес в группе сравнения; ОР 0,51; 95 % ДИ 0,30-0,88; р = 0,024) [11]. Анализ post hoc, ограниченный небольшим числом пациентов, показал улучшение исходов независимо от предшествующей VEGF-таргетной терапии [26, 31]. В табл. 1 представлены результаты оценки эффективности новых препаратов, одобренных в качестве терапии 2-й линии для пациентов с ПКР.

5. Ленватиниб + эверолимус: профиль безопасности

Наиболее частыми НЯ, наблюдавшимися в группе ЛЕНЭВЕ в исследовании H0PE-205, были диарея (85 %), повышенная утомляемость или астения (59 %), рвота (45 %) и артериальная гипертензия (41 %) (табл. 2) [10]. У 71 % пациентов, получавших ЛЕНЭВЕ, отмечены НЯ III или IV степени тяжести, включая диарею (20 %), повышенную утомляемость (14 %), гипертонию (14 %), рвоту (8 %) и гипертриглицеридемию (8 %).

Профиль безопасности комбинации ЛЕНЭВЕ согласуется с известными токсическими реакциями для каждого отдельного препарата.

Наиболее частыми (>30 % пациентов) НЯ, регистрируемыми на фоне монотерапии ленватинибом у пациентов с распространенным дифференцированным раком щитовидной железы, были (в порядке убывания встречаемости): артериальная гипертензия, диарея, снижение аппетита, массы тела, повышенная утомляемость, тошнота, протеинурия, стоматит, рвота, дисфо-ния, головная боль и ладонно-подошвенная эритро-дизестезия [28, 31].

У больных ПКР, получавших ленватиниб в виде монотерапии, чаще всего регистрировали диарею, снижение аппетита, тошноту, повышенную утомляемость или астению, снижение массы тела, дисфонию, запоры, рвоту, гипотиреоз, артериальную гипертензию [10, 31].

Наиболее распространенными НЯ, ассоциированными с приемом эверолимуса в клинических испытаниях среди пациентов с прогрессирующим раком, были стоматит, сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, дисгевзия, пневмонит, гипергликемия, снижение массы тела, зуд, астения, периферические отеки, гипер-холестеринемия, эпистаксис и головная боль [31].

Среди пациентов с ПКР, получавших ЛЕНЭВЕ, чаще всего отмечались диарея, повышенная утомляемость, снижение аппетита, рвота, тошнота, артериальная гипертензия, гипертриглицеридемия, кашель, стоматит, периферические отеки, снижение массы тела, одышка и гиперхолестеринемия [31].

Сравнение известных профилей безопасности лен-ватиниба и эверолимуса как отдельных препаратов с профилем безопасности комбинации ЛЕНЭВЕ позволило выявить 11 НЯ, наиболее характерных именно для совместного использования этих 2 средств: диарея, гиперхолестеринемия, гипотиреоз, гипертриглицери-демия, повышенная утомляемость, рвота, острая почечная недостаточность, обезвоживание, анемия, гипергликемия и зуд [31].

В исследовании Н0РЕ-205 [10] 1 пациент группы ЛЕНЭВЕ умер по причине внутримозгового кровоизлияния, 3 летальных исхода в группе монотерапии лен-ватинибом по причине инфаркта миокарда, внутричерепного кровоизлияния и сепсиса, 2 пациента в группе сравнения (монотерапия эверолимусом) погибли по причине сепсиса и дыхательной недостаточности.

Клинический исход лечения терапии 1-й линии не оказывает особого влияния на выбор препарата 2-й линии лечения, поскольку клинический ответ на 2-ю линию терапии ингибитором VEGFR не зависит от ответа на 1-ю линию терапии ингибитором VEGFR [32]. Однако токсические реакции, связанные с приемом препарата в 1-й линии, могут препятствовать применению другого ИТК в рамках терапии 2-й линии, даже если кумулятивная токсичность наблюдается не всегда [33—36].

В исследовании Н0РЕ-205 все пациенты группы ЛЕНЭВЕ ранее получали таргетную анти-VEGF-тера-пию (сунитиниб, пазопаниб, тивозаниб, акситиниб, сорафениб и др.) и были включены в исследование в течение 9 мес после завершения предыдущей линии лечения [10]. Медиана продолжительности лечения ингибитором VEGF в 1-й линии составила 9,8 (2,0—66,2) мес, медиана времени между окончанием таргетной анти-VEGF-терапии и включением в исследование Н0РЕ-205 составила 1,5 мес (интерквартильный диапазон 1,1—2,3 мес) [10, 31]. До сих пор нет четкого понимания в отношении кумуляции нежелательных реакций при последовательном использовании двух ИТК, а также как можно снизить подобный эффект правильным подбором ИТК с различными профилями токсичности.

В табл. 2 представлены показатели безопасности и потребовавшие изменения дозы токсические реакции, которые наблюдались в основных исследованиях, изучавших новые препараты во 2-й линии для лечения ПКР. В целом профиль безопасности ЛЕНЭВЕ сопоставим с таковым других ИТК VEGFR, включая акси-тиниб и кабозантиниб.

Медиана времени до регистрации основного НЯ показана в табл. 3. Диарея и артериальная гипертензия, как правило, возникают раньше остальных. Эпизод артериальной гипертензии был зарегистрирован в первом цикле у 21 % пациентов, получавших ЛЕНЭВЕ [31]. Протеинурию чаще всего фиксировали в течение первых 2 циклов лечения [31]. Геморрагические явления

CV а CV

CS

U

е*

U

N а N it

ОНКОУРОЛОГИЯ 4 2020 том 16 | CANCER UROLOGY 4 2020 vol. ig

Таблица 1. Основные характеристики пациентов и показатели эффективности препаратов, одобренных в качестве 2-й линии терапии почечно-клеточного рака по данным наиболее важных клинических испытаний

Характеристика Акситиниб (AXIS) [7] Кабозантиниб (METEOR) [13, 14] Ленватиниб + эверолимус (НОРЕ-205) [10,11] Ниволумаб (СНЕСКМАТЕ-025) [12] Эверолимус RECORD-1 [5, 6]

Фаза исследования III III II III III

Размер выборки, п (в каждой группе) 361 330 51 410 277

Популяция пациентов 2-я линия 2-я линия терапии — 71 % 2-я линия 2-я линия терапии — 72 % 2-я линия терапии — 21 %*

терапии — 100 % 3-я линия терапии — 29 % терапии — 100 % 3-я линия терапии — 28 % >2-й линии терапии — 79 %*

Риск по шкале М8КСС, %: благоприятный промежуточный неблагоприятный 28 37 33 45 42 12 24 37 39 35 49 16 29 56 14

Препарат Сорафениб Эверолимус Эверолимус Эверолимус Плацебо

Частота объективного ответа (независимая централизованная оценка), % 19 17 35 22 2

Процент пациентов с прогрессированием заболевания 22 12 4 35 19**

Медиана выживаемости без прогрессирования, мес 6,7 (ОР 0,66) 7,4 (ОР 0,51) 12,8 (ОР 0,40) 4,6 (ОР 0,88) 4,9 (ОР 0,33)

Медиана общей выживаемости, мес 20,1 (ОР 0,96) 21,4 (ОР 0,66) 25,5 (ОР 0,59) 25,0 (ОР 0,73) 14,8 (ОР 0,87)

* Не указано, для каких групп лечения. Проценты рассчитаны для общей популяции пациентов.

**Не сообщается в отчете по результатам окончательного анализа, однако при первичной публикации результатов второго промежуточного анализа доля пациентов с прогрессированием заболевания составила 19 % [5, 6].

Примечание. MSKCC — Memorial Sloan—Kettering Cancer Center (Мемориальный онкологический центр им. Слоуна—Кеттеринга); ОР — отношение рисков.

Таблица 2. Самые распространенные НЯ (частота и степень тяжести) по данным наиболее важных клинических исследовании, послуживших основанием для одобрения аксшпиниба (исследование AXIS), кабозантиниба (исследование METEOR), ленватиниба (исследование НОРЕ-205), ниволумаба (исследование СНЕСКМАТЕ-025) и эверолимуса (исследование RECORD-1) для лечения почечно-клеточного рака. Развившиеся в результате лечения НЯ (независимо от того, были ли они связаны с исследуемым препаратом) представлены для всех исследований, кроме СНЕСКМАТЕ-025, для которого указаны НЯ, ассоциированные с лечением

Характеристика Акситиниб (AXIS) (и = 359) [7] Кабозантиниб (METEOR) (я = 322) [13, 14] Ленватиниб + эверолимус (НОРЕ-205) (// = 51) [10] Ниволумаб* (СНЕСКМАТЕ-025) (// = 406) [12] Эверолимус (RECORD-1) (// = 274) [5, 6]

Медиана продолжительности лечения (диапазон) 6,4 (0,03-22) мес 8,3 (ИКД 4,2 14,6) мес 7,6 (0,7-22,6) мес 5,5 (<0,1-29,6) мес 141 (19-451) день

Снижение дозы, % 30 60 71 Не допускается 7

Отмена вследствие развития НЯ, % 7 9 25 8 10**

НЯ III—IV степени тяжести, % 56 68 71 Н/д Н/д

НЯ, ассоциированные с лечением, % Н/д Н/д 63 19 Н/д

Вызванные лечением НЯ I—II/III—IV степени тяжести, %: диарея снижение аппетита повышенная утомляемость или астения рвота тошнота гиперхолестеринемия снижение массы тела стоматит гипертриглицеридемия артериальная гипертензия гипотиреоз протеинурия кожная сыпь гипергликемия ладонно-подошвенная эритродизестезия пневмонит 44/11 29/5 44/16 21/3 29/3 <1 23/2 14/1 <1 24/16 18/1 11/3 12/1 <1 22/5 0 63/11 44/2 62/13 30/2 46/4 4/2 29/2 20/2 4/2 22/15 20/0 10/2 14/1 4/1 34/8 0 65/20 45/6 45/14 37/8 35/6 31/12 29/2 29/0 27/8 27/14 24/0 18/4 18/0 16/0 8/0 <1 11/1 11/1 31/2 <1 13/1 1 <1 2 1 <1 <1 <1 9/1 1 <1 3/1 30/1 Н/д 31, или 33/5, или 3 20/2 26/1 77/4 Н/д 44/4 73/1 Н/д Н/д Н/д 29/1 57/15 Н/д 14/4

*Указаны НЯ, ассоциированные с лечением.

* *Не сообщается в отчете по результатам окончательного анализа, однако при первичной публикации результатов второго промежуточного анализа токсические реакции потребовали отмены лечения у 10 % пациентов, принимающих эверолимус. Профиль безопасности при окончательном анализе соответствовал таковому при втором промежуточном анализе [5, 6].

Примечание. НЯ — нежелательное явление; ИКД — интерквартильный диапазон; н/д — нет данных.

ОНКОУРОЛОГИЯ 4 2020 том 16 | CANCER UROLOGY 4 2020 vol.16

ОНКОУРОЛОГИЯ 4 2020 том 16 | CANCER UROLOGY 4 2020 vol.ig

Таблица 3. Наиболее распространенные НЯ, развившиеся на фоне приема ЛЕНЭВЕ[26, 31]

НЯ Частота НЯ в группе ЛЕНЭВЕ в исследовании НОРЕ-205 (я = 51), % Отмена препарата из-за НЯ Медиана времени до начала новых НЯ или до ухудшения, нед

Любая степень тяжести >111 степень тяжести (я = 51),% Любая степень тяжести >111 степень тяжести

Диарея 81 21 2 4Д 8,1

Артериальная гипертензия 42 13 0 4,9 6,9

Протеинурия 31 8 5 6,1 20,1

Со стороны печени 15 Повышение уровня АЛТ— 10 Повышение уровня АСТ — 5 Повышение уровня билирубина — 3 3 Повышение уровня АЛТ — 2 Повышение уровня ACT — 2 Повышение уровня билирубина — 0 3 6,7 14,2

Ладонно-подошвенная эритродизестезия 16 0 0 7,2 Не применимо

Со стороны почек: 18 10

нарушение функции почек почечная недостаточность 8 3 10 0 8,1 8,1

Геморрагии 39 8 3 10,2 7,6

Снижение фракции выброса левого желудочка/сердечная недостаточность 5 3 Н/д 15,7 32,8

Венозная тромбоэмболия 7 4 Н/д 28,1 20,6

Гипокальциемия 8 3 0 28,3 45,9

Удлинение интервала ОТс, мс: <31 30-60 >60 >500 56 24 И 6 Н/д 35,1

Артериальные тромбоэмболии 2 2 0 69,6 69,6

Повышенная утомляемость или астения 59 14 0 Н/д Н/д

Снижение массы тела 31 2 0 Н/д Н/д

Гипотиреоз 24 0 0 Н/д Н/д

Перфорация желудочно-кишечного тракта 2 2 Н/д Н/д Н/д

Примечание. НЯ — нежелательное явление; ЛЕНЭВЕ — комбинация ленватиниб + эверолимус; AJIT — аланинаминотрансфераза; ACT — аспартатаминотрансфераза; н/д — нет данных.

в основном возникали в начале терапии, затем их частота уменьшалась после 3 циклов [31].

В целом НЯ также возникают из-за ухудшения общего состояния здоровья пациента в контексте распространенного заболевания, которое является терминальным, агрессивным и претерпело длительную эволюцию.

6. Ленватиниб + эверолимус: ведение пациентов

6.1. Перед назначением комбинации ленватиниб +

эверолимус

В повседневной практике перед назначением ЛЕНЭВЕ врач должен провести физикальный осмотр, проанализировать результаты биохимического и общего анализа (рис. 1).

6.1.1. Клинические и лабораторные обследования

пациентов

6.1.1.1. Анамнез

При назначении ЛЕНЭВЕ особое внимание следует уделять наличию у пациента сахарного диабета, неконтролируемой артериальной гипертензии, легочных заболеваний, сердечной недостаточности или неконтролируемых эндокринопатий. Важно отметить, что данные патологии не являются противопоказаниями для назначения ЛЕНЭВЕ, но должны хорошо контролироваться еще до начала терапии. Например, артериальная гипертензия должна быть скорректирована с помощью антигипертензивных средств до начала терапии ЛЕНЭВЕ.

CV а CV

CS

U

е*

U

Обследования

до начала лечения

• Физикальноеобследование

V Жизненные показатели

• Общий анализ крови

• Расчетный клиренс креатинина

• Уровень печеночных ферментов

• Уровень гормонов щитовидной железы

• Уровень холестерина

• Сканирование органов брюшной полости/таза

• Электрокардиография Эхокардиография и оценка уровня натрийуретического пептида типа В у пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца (рекомендована консультация кардиолога)

• Уровень глюкозы натощак или уровень гликированного гемоглобина (консультация эндокринолога)

• Альтернативное/сопутствующее лечение

• Пищевые взаимодействия

✓ Грейпфрутовый сок Экстракт сусла Сент-Джонса

Контроль сопутствующих

заболеваний

• Оптимизация лечения НЯ

• Активное лечение НЯ 1-й линии

Обучение пациентов:

• Навыки по борьбе с повышенной

утомляемостью и астенией

• Уход за кожей

✓ Гигиена полости рта (использование ополаскивателей)

✓ Гигиена и увлажнение кожи

✓ Ношение удобной обуви

✓ Ежедневное использование крема на основе мочевины

✓ Использование косметических носков и перчаток вечером

• Поддержание физической активности

• Соблюдение режима лечения

• Профилактика и раннее лечение

✓ Диарея

° Назначение антидиарейного средства, которое следует принимать при первом же эпизоде диареи

✓ Артериальная гипертензия ° Ежедневный мониторинг

артериального давления ° Назначениеантигипертензивного средства, которое следует принимать при первом же эпизоде повышенного артериального давления ° Если головная боль развивается на фоне симптоматической гипертонии, необходимо немедленно прекратить лечение и обратиться к врачу

✓ Ладонно-подошвенный синдром

' Мукозит

° Рассасывание замороженных кусочков ананаса в случае мукозита

✓ Тошнота и рвота

ДОЛЕЧЕНИЯ

Лечение аналогично 1-й линии

• Особое внимание:

' Снижение массы тела

✓ Диарея

✓ Повышенная утомляемость

' Уровень гормонов щитовидной железы

Общение с врачом каждую неделю или 1 раз в 2 нед

• Обсудить лечение вновь возникающих НЯ

Появление

✓ Лечение

При необходимости посещение через 2 нед

• Физикальное обследование ^ Жизненные показатели

✓ Снижение массы тела

• Уровень печеночных ферментов

• Контроль артериальнойгипертензии

• Контроль уровня глюкозы

• Активизировать обучение пациентов

• Активное лечение возникающих НЯ

• Соблюдение режима лечения

J v_

Лечение аналогично 1-й линии

• Особое внимание:

✓ Снижение массы тела ■s Диарея

✓ Повышенная утомляемость

✓ Уровень гормонов щитовидной железы

Ежемесячные визиты

• Встреча с врачами

• Физикальноеобследование ■f Жизненные показатели •f Снижение массы тела Общий анализ крови Уровень печеночных ферментов Контроль артериальной гипертензии Контроль уровня глюкозы Уровень гормонов щитовидной железы

Активизировать обучение пациентов Активное лечение возникающих НЯ Соблюдение режима лечения Сексуальная дисфункция Электрокардиография Эхокардиограия и оценка уровня натрийуретического пептида типа В у пациентов с подозрением на сердечную недостаточность Компьютерная томография через 8 нед Направить к специалисту в случае НЯ III степени тяжести и более

✓ Консультация пульмонолога по поводупневмонита

•f Консультация эндокринолога

по поводу гипергликемии ■f Консультация кардиолога по поводу Ня со стороны сердечно-сосудистой системы

1-й месяц

J v_

После 1-го месяца

ВО ВРЕМЯ ЛЕЧЕНИЯ

N о

N et

Рис. 1. Рекомендации по мероприятиям и срокам их проведения, которых следует придерживаться до и во время лечения ЛЕНЭВЕ

cv а cv

ев

u

в* U

N а N it

6.1.1.2. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Как ленватиниб, так и эверолимус являются субстратами печеночных ферментов и транспортеров. Потенциал клинически значимых лекарственных взаимодействий ленватиниба считается достаточно низким, несмотря на ингибирование CYP3A4, CYP2C8, UGT1A4, UGT1A1, OCT2, OATP1B1, OAT1, OAT3 in vitro [31], но он может оказаться более значимым при использовании ленватиниба в комбинации с эверолимусом. Тем не менее по-прежнему важно подробно обсудить с пациентом препараты, которые он принимает, чтобы предвидеть возможные лекарственные взаимодействия с ленватини-бом или эверолимусом. Наиболее часто онкологические больные принимают антигипертензивные, противодиа-рейные (лоперамид) препараты, препараты для лечения патологии щитовидной железы, антидепрессанты, антикоагулянты (варфарин, кумарол), опиаты и омепразол.

В исследовании HOPE-205 пациенты группы ЛЕНЭВЕ также получали антигипертензивные препараты

(82,4 %, в основном амлодипин — 49,0 %), лоперамид (58,8 %), препараты для лечения заболеваний щитовидной железы или левотироксин (52,9 %) [31]. Кроме этого, следует пересмотреть применение трав и других растительных средств с фармакологической активностью, которые могут взаимодействовать с эверолимусом или ленватинибом.

Удлинение интервала QT >500 мс считается значимым фактором риска развития желудочковых аритмий [37]. Удлинение интервала QTc >500 мс было зафиксировано только у 6 % пациентов, получавших ЛЕНЭВЕ. Однако одновременное использование других лекарственных препаратов, а именно лоперамида, может увеличить риск удлинения интервала QT и, следовательно, аритмии [38]. Электролитный дисбаланс из-за диареи тоже может увеличить риск развития аритмии.

В табл. 4 приводится краткое описание часто применяемых лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с ленватинибом или эверолимусом. В настоящее время не рекомендуется коррекция дозы

Таблица 4. Взаимодействие ленватиниба и эверолимуса с другими лекарственными средствами. Препараты, которые следует применять с осторожностью при одновременном назначении с ЛЕНЭВЕ. К лекарственным средствам, которые используются большинством пациентов при лечении ЛЕНЭВЕ, относятся антигипертензивные, антидиарейные (лоперамид) средства, препараты для лечения заболеваний щитовидной железы, антидепрессанты, омепразол, антикоагулянты. Информацию о потенциальных взаимодействиях с препаратами, пролонгирующими интервал QT, можно найти на сайте https://crediblemeds.org (дата обращения 24.03.2017)

Азольные противогрибковые препараты Итраконазол Кетоконазол Позаконазол

Макролиды Кларитромицин

Кетолиды Телитромицин

Сильные ингибиторы СУР3А4 (>5-кратное увеличение АиС или более чем 80 % снижение клиренса субстратов CYP3A) Препараты против вируса иммунодефицита человека и гепатита С Атазанавир Дарунавир Лопинавир Саквинавир Ритонавир Кобицистат Телапревир Омбитасвир и/или дасабувир Боцепревир Элвитегравир

Антидепрессанты Нефазодон

Травы и растительные препараты Грейпфрутовый сок*

Сильные активаторы СУР3А4 Противотуберкулезный препарат Рифампицин

(снижают АиС чувствительных субстратов определенного метаболического пути на >80 %) Противоэпилептический препарат Карбамазепин, фенитоин

Травы и растительные препараты Зверобой

Ингибиторы Р-гликопротеина Амиодарон, кларитромицин, циклоспорин, каптоприл, дилтиазем (умеренный), карведилол, дронедарон, итраконазолб кетоконазол, ритонавирб хинидин, саквинавир, телапревир, верапамил, эритромицин

Анестетики Пропофол Севофлуран

Препараты, увеличивающие интервал QT Антиаритмические препараты Амиодарон Дизопирамид Дофетилид Дронедарон Флекаинид Ибутилид Прокаинамид Хинидин Соталол

Окончание табл. 4

Антибиотики Азитромицин Ципрофлоксацин Кларитромицин Эритромицин Левофлоксацин Метронидазол Моксифлоксацин Рокситромицин

Противоопухолевые препараты Триоксид мышьяка Вандетаниб

Антидепрессанты Амитриптилин Кломипрамин Циталопрам Эсциталопрам Флуоксетин Имипрамин Миртазапин Нортриптилин Пароксетин Тримипрамин Сертралин Венлафаксин

Противорвотные препараты Ондансетрон Доласетрон Домперидон Гранисетрон

Противогрибковые препараты Флуконазол Вориконазол Пентамидин Позаконазол

Противомалярийные препараты Хлорохин Галофантрин

Препараты, увеличивающие интервал QT Антипсихотические препараты Арипипразол Галоперидол Левомепромазин Левосульпирид Пимозид Палиперидон Рисперидон Сульпирид Сультоприд Тиоридазин

Противорвотные/ антипсихотические препараты Хлорпромазин Дроперидол

Ингибитор холинэстеразы Донепезил

Местные анестетики Кокаин

Миорелаксанты Теродилин

Опиоидные антагонисты Метадон

Ингибиторы фосфодиэстеразы 3 Анагрелид цилостазол

Психоделические препараты Ибогаин

Сосудосуживающие препараты Терлипрессин

Сосудорасширяющие, сердечные препараты Папаверина гидрохлорид (интракоронарно)

Другие седативные препараты Дексмедетомидин

Антигистаминные препараты Дифенгидрамин

Антагонисты кальция Никардипин

«V а N

ев

и

в* и

N а N

*Можно считать сильным или умеренным ингибитором в зависимости от таких условий. Примечание. ЛЕНЭВЕ — комбинацияленватиниб + эверолимус; АиС — площадь под ЕЭС-

как сила или концентрация. кривой.

см а см

ев

и

в* и

см а см

ленватиниба при совместном его применении с СУР3А, Р-гликопротеином (Р^) и индукторами СУР3А и P-gp [28]. Более того, не обнаружено значительного влияния на фармакокинетику ленватиниба препаратов, способных повышать рН желудка, включая ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н2-рецепторов и антацид-ные средства [30]. Для коррекции дозы эверолимуса нужно обратиться к инструкции по применению данного препарата. Необходимость использования препаратов, влияющих на интервал QT, также следует оценивать до и во время приема комбинации ЛЕНЭВЕ из-за возможного аддитивного эффекта.

6.1.1.3. Легочная и сердечная функции

Пациенты, у которых в анамнезе имеются заболевания легких, ассоциированные с ограничением их функциональности, должны пройти детальное обследование перед принятием решения о назначении комбинации ЛЕНЭВЕ. При наличии клинических признаков одышки нужно провести оценку функциональных возможностей легких. Также важно провести оценку сердечной деятельности (измерение фракции выброса левого желудочка и электрокардиография) до начала лечения у пациентов с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

6.1.1.4. Анализ крови

Перед началом терапии следует провести полный анализ крови пациента, включающий определение уровней нейтрофилов, тромбоцитов, гемоглобина, печеночных ферментов, липидов и полный профиль гормонов щитовидной железы. Знание исходных значений поможет справится с цитопенией, токсическими реакциями со стороны печени [39] и гипотиреозом, которые могут быть вызваны приемом ленватиниба, а также с гиперметаболическим синдромом, связанным с приемом эверолимуса.

6.1.2. Обучение пациента (и опекуна)

Врач должен предоставить информацию о возможных побочных эффектах пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними. Это может помочь снизить беспокойство пациента и повысить его уверенность в лечении и лечащем враче. Перед началом приема комбинации ЛЕНЭВЕ пациентам следует предоставить краткую, но исчерпывающую информацию с простыми инструкциями по профилактике или лечению побочных эффектов.

Обучение пациентов должно быть сосредоточено на информации о частоте и тяжести НЯ, способах их профилактики, которые помогут предотвратить их появление и снизить тяжесть частых НЯ, а также на советах относительно того, как активно контролировать возникающие токсические реакции с конкретными рекомендациями, когда следует обратиться за более ранней консультацией к лечащему врачу, а когда нужно срочно обратиться в отделение неотложной помощи.

На рис. 2 представлены краткие и простые инструкции, сформулированные на основе информации из инструкции по применению препаратов, и которые могут быть использованы в качестве учебного материала для пациентов в повседневной практике до начала лечения комбинацией ЛЕНЭВЕ. Кроме этого, важно давать рекомендации относительно образа жизни во время лечения, уделяя особое внимание пищевым привычкам, предпочтительным продуктам, частоте приема пищи, а также физическим упражнениям, если это возможно, чтобы избежать или снизить тяжесть некоторых токсических явлений на фоне приема ЛЕНЭВЕ (диарея, астения, усталость).

Наконец, для достижения максимальной эффективности терапии пациентов следует особенно поощрять за их приверженность к лечению и своевременный прием препаратов.

6.2. Начальная фаза лечения (до стабилизации дозы): раннее выявление нежелательных явлений, профилактические мероприятия и коррекция дозы

Первый месяц лечения является ключевым для выбора подходящей для каждого больного дозы, а также для формирования уверенности в терапии у пациента и врача. В первый месяц пациенту желательно посещать врача (или связываться с ним по телефону) каждые 2 нед. Мониторинг возможной артериальной гипертензии наиболее важен на данном этапе. Следует учитывать комплаентность, добавление новых препаратов, НЯ и качество жизни пациента. На этом этапе также важно проводить обучение пациентов, мотивировать больного и его опекуна продолжать профилактический контроль НЯ. Раннее начало лечения новых НЯ поможет предотвратить их прогрессирование.

6.3. Длительное лечение: периодический контроль и оценка ответа на терапию

После первого месяца лечения и если доза была стабилизирована, пациенту рекомендовано посещать врача 1 раз в месяц, хотя данные временные рамки могут варьировать в зависимости от особенностей больного. Помимо пациентов с хорошей переносимостью терапии, будут и такие, которым может потребоваться более тщательное наблюдение из-за сопутствующих заболеваний или трудностей в коррекции НЯ. Грамотное ведение пациента требует индивидуального подхода с учетом особенностей больного. В случае подозрения на сердечную недостаточность каждые 3 мес необходимо выполнять электрокардиографию, каждые 6 мес — эхокардиографию. Также нужно выполнять регулярный (каждые 2 мес) контроль уровня гормонов щитовидной железы, если симптомы не проявляются раньше. Ответ на терапию следует мони-торировать в соответствии с критериями RECIST с помощью компьютерной томографии органов грудной клетки и брюшной полости каждые 8—12 нед.

Как принимать ленватиниб + эверолимус Каковы наиболее частые побочные эффекты, которых можно ожидать? Что я должен сделать, чтобы избежать этих побочных эффектов? Что мне делать, если появились эти побочные эффекты?

• Рекомендуемая стартовая доза ленватиниба составляет 18 мг 1 раз • высокое артериальное давление; - потеря аппетита или снижение массы тела; Многие побочные эффекты могут быть неприятными, но обычно они не являются серьезными. Кроме того, Вы будете довольно часто посещать, своего лечащего врача. Здравый смысл очень, важен для предотвращения побочных эффектов

вдень. - Рекомендуемая доза эверолимуса составляет 5 мг 1 раз вдень. Вы можете принимать, препараты с пищей или без нее, лучше во время завтрака. - Проглотите капсулы целиком, запивая их водой. - Принимайте капсулы в одно и то же время каждый день.. - Продолжайте принимать, лекарство - слабость, и повышенная утомляемость.; - диарея, боль, в животе, расстройство пищеварения; - охриплость, голоса; - отеки ног; - кожная сыпь., покраснение, зуд или шелушение кожи на руках и ногах; - сухость., боль, или воспаление во рту, необычные вкусовые ощущения; - боль в суставах или мышцах; Дои во время лечения: - Вы должны поддерживать, водный баланс в организме. Важно пить, много жидкости (безалкогольных напитков). - Измеряйте свое артериальное давление в соответствии с рекомендациями Вашего лечащего врача. - Поддерживайте физическую активность, и ведите активный образ жизни. - Постарайтесь, адаптировать, свой образ жизни с учетом возможной повышенной утомляемости Если у Вас, несмотря на предпринятые меры профилактики, все же возникнут побочные эффекты, убедитесь., что Вы следуете рекомендациям своего лечащего врача

Конкретные советы, чтобы избежать побочных эффектов:

Снижение массы тела Снижение массы тела, скорее всего, произойдет При необходимости принимайте пищевые добавки, чтобы уменьшить/ избежать/компенсировать снижение массы тела

до тех пор, пока лечение приносит Вам пользу (на основании решения лечащего врача). - Если Вы приняли дозу ленватиниба или зверолимуса больше, чем следует, немедленно обратитесь. к врачу или фармацевту. - Не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать, пропущенную дозу. - Что делать, если Вы забыли принять препараты,зависит от того, сколько - головокружение; - выпадение волос; - кровотечения (чаще всего носовое кровотечение, но может также быть, кровь, в моче, кровоподтеки, кровоточивость, десен или стенки кишечника); - проблемы со сном; - изменения ванализахмочи на белок (высокий уровень.) и инфекции мочевыводящихпутей (повышенная частота мочеиспускания и боль. при мочеиспускании); - головная боль, и боль, в спине Диарея: - поддерживайте водный баланс в организме; - избегайте тяжелой пищи. Ешьте чаще, но более легкую пищу - если у Вас диарея, избегайте продуктов с высоким содержанием пищевых волокон, специй, жирной пищи, лактозосодержащихпродуктов, орехов и семян, кофеиносодержащих напитков, алкоголя и т. д.; - важно пить, больше воды, когда у Вас диарея; - принимайте лоперамид в стартовой дозе 4 мг, затем по 2 мг каждые 4 ч или после каадго жидкого стула до достижения максимальной дозы 16мг/сут; - если необходимы более высокие дозы, Вам потребуется стационарное лечение; - Ваш врач может рекомендовать, прерывать, лечение примерно на 1 нед, прежде чем прибегнуть, к снижению дозы ленватиниба, чтобы помочь. Вам справиться с длительной или тяжелой диареей

приема: 0 если до следующего приема осталось. 12 ч или более, примите пропущенную дозу, как только вспомните, а затем примите следующую дозу в обычное Кожная сыпь: - важно ежедневно увлажнять, кожу, особенно кожу рук и ног; - носите толстые хлопчатобумажные носки и удобную поддерживающую обувь, для защиты ног; - надевайте хлопчатобумажные перчатки для защиты рук и резиновые перчатки при мытье посуды; - избегайте горячей воды; - настоятельно рекомендуется использовать, солнцезащитный крем - если у вас есть. сыпь, на коже, важно избегать, пребывания на солнце; - улучшите свой ежедневный уход за кожей, включив частое нанесение солнцезащитного крема; - увеличьте частоту применения увлажняющего крема и используйте крем с большими увлажняющими свойствами

время; 0 если до следующего приема осталось, менее 12 ч, пропустите этот прием. Затем примите следующую дозу в обычное время Высокое артериальное давление (гипертония): - Ваше артериальное давление должно хорошо контролироваться еще до того, гак Вы начнете принимать, комбинацию ленватиниб + эверолимус; - Ваш врач будет регулярно мониторировать Ваше артериальное давление во время лечения; - старайтесь, избегать, соленой пищи; - принимайте свои антигипертензивные препараты регулярно и по указанию лечащего врача - если у Вас возникнут проблемы с артериальным давлением,Ваш врач может назначить специальное лечение, снизить дозу ленватиниба или прекратить, противоопухолевое лечение; - если систолическое артериальное давление превышает 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление превышает 100 мм рт. ст., Вам следует немедленно обратиться в больницу

Сексуальная дисфункция: - у Вас может возникнуть, сексуальная дисфункция; - мужчины могут испытывать, трудности с эрекцией; - у женщины могут прекратиться менструации, также они могут испытывать сухость, во время сексуальной активности, требующую смазки - обсудите со своим лечащим врачом любое снижение сексуальной функции; - мужчины могут принимать, силденофил по совету врача; - женщинам может потребоваться смазка во время полового акта

Ситуации, когда требуется немедленная консультация врача: - в случае наступления беременности (у Вас или у партнера); - если Ваше артериальное давление повысилось более 160 мм рт. ст.; - если, несмотря на прием лоперамида, у Вас было более 8 эпизодов диареи; - если, несмотря на прием метоклопрамида, у Вас было более 8 эпизодов рвоты; - если у Вас температура тела выше 38 °С; - если кровотечение не контролируется местными средствами; - если у Вас боль в груди

Рис. 2. Рекомендации для пациентов, получающих комбинацию ленватиниб + эверолимус, по предотвращению нежелательных явлений и их своевременному лечению

ОНКОУРОЛОГИЯ 4 2020 том 16 | САМСЕЯ МОКШ 4 2020 т. 16

см а см

ев

и

в* и

см а см

6.4. Режим дозирования препарата: практические

правила и рекомендации

Рекомендуемая суточная доза ЛЕНЭВЕ составляет 18 мг ленватиниба (1 капсула по 10 мг и 2 капсулы по 4 мг) 1 раз в день в сочетании с 5 мг эверолимуса 1 раз в день; оба препарата принимают внутрь независимо от приема пищи, запивая водой. В случае развития токсических реакций, дозы могут быть снижены для адаптации пациента и формирования у него толерантности (табл. 5). Важно понять, является ли причиной токсических реакций отдельный препарат или комбинация ЛЕНЭВЕ, а затем в соответствии с этим проводить коррекцию дозы.

В исследовании Н0РЕ-205 у 36 (71 %) пациентов, получавших комбинацию ЛЕНЭВЕ, потребовалось снизить дозу ленватиниба, что было проведено в течение первых 3 циклов лечения у 25 пациентов [10]. Медиана времени до первого снижения дозы составила 1,7 мес (интерквартильный диапазон 1,0—3,6 мес) [31]. Доза снижалась однократно у 29 % пациентов, двукратно — у 23,5 %, трехкратно — у 15,7 %, 4 раза и более — у 2 % [31]. Одному пациенту группы ЛЕНЭВЕ потребовалось снижение дозы эверолимуса [10]. Медиана суточной дозы составила 13,5 мг для ленватиниба (75,0 % от изначально запланированной дозы 18 мг) и 4,7 мг для эверолимуса (93,6 % от изначально запланированной дозы 5 мг) [26]. Финальные дозы ленватиниба распределились следующим образом: 18 мг у 29 %, 14 мг у 31 %, 10 мг у 23 %, 8 мг у 16 % и 4 мг у 2 % пациентов [26].

Дозы препаратов и режимы их введения должны подбираться в индивидуальном порядке вследствие высокой гетерогенности метаболизма лекарственных средств. Кроме этого, чтобы максимально повысить контроль над терапией, допускается временная отмена препаратов до тех пор, пока степень тяжести НЯ не снизится до I или менее. Может быть рассмотрено прерывание терапии на 1 или 2 нед, особенно в случае развития не тяжелых, но значительно влияющих на качество жизни НЯ. Сюда относятся мукозит, ла-донно-подошвенная эритродизестезия, повышенная утомляемость, диарея II степени тяжести, т. е. те НЯ, которые могут быть купированы активным лечением. Рекомендации по дозам после возобновления лечения приведены ниже.

Кроме этого, в исследовании Н0РЕ-205 активность ленватиниба в качестве монотерапии была весьма значительной. Так, по данным независимых экспертов, частота общего ответа в группе пациентов, принимавших только ленватиниб, составила 39 % (по критериям ЯЕС^Т), медиана выживаемости без прогрессирования — 9,0 мес (95 % ДИ 5,6—10,2 мес), медиана ОВ — 18,4 мес (13,3 мес—не достигнута) [10, 11]. Следовательно, если во время лечения комбинацией ЛЕНЭВЕ у пациента развиваются ассоциированные

с эверолимусом НЯ, следует рассмотреть возможность продолжения лечения только ленватинибом. Максимальная доза ленватиниба (как в комбинации ЛЕНЭВЕ, так и при монотерапии) должна поддерживаться как можно дольше, с учетом баланса между токсичностью и ожидаемым результатом.

6.5. Когда следует прекратить лечение

при отсутствии прогрессирования заболевания

Несмотря на отсутствие рентгенологических признаков прогрессирования заболевания, лечащий врач может решить, что ЛЕНЭВЕ больше не приносит пользы пациенту, и рекомендовать его отмену. Подобная рекомендация может быть дана в случае тяжелых и неконтролируемых токсических реакций, не поддающихся лечению, явного прогрессирования симптомов, ухудшения статуса пациента по шкале ECOG, сомнения в комплаентности и отзыва согласия пациентом. Перед принятием решения об отмене ЛЕНЭВЕ необходимо обязательно рассмотреть доступные опции последующей терапии и их ожидаемую переносимость. Если лечение комбинацией ЛЕНЭВЕ было прервано из-за токсических реакций, но нет никаких признаков прогрессирования заболевания, имеет смысл возобновить лечение ЛЕНЭВЕ, как только степень тяжести НЯ достигнет 0, I или приемлемой II, прежде чем начинать последующее лечение.

7. Ленватиниб + эверолимус: практические рекомендации по лечению наиболее распространенных нежелательных явлений

Токсические реакции I степени тяжести и хорошо переносимые реакции II степени тяжести не требуют модификации лечения, а лишь могут создать необходимость откладывания приема дозы или временного прерывания терапии в соответствии с клиническим заключением лечащего врача. Многие из часто встречающихся легких/умеренных токсических реакций можно контролировать с помощью сопутствующего лечения без необходимости приостанавливать прием ЛЕНЭВЕ, так как пациенту важно получить максимально возможную дозу. Например, возникновение артериальной гипертензии не требует прерывания приема ЛЕНЭВЕ, а скорее создает необходимость корректировки антигипертензивной терапии. Впервые зафиксированные токсические реакции II и III степени тяжести требуют прекращения приема как ленва-тиниба, так и эверолимуса до тех пор, пока степень тяжести НЯ не достигнет 0, I или приемлемой II. Если время, потребовавшееся для снижения степени тяжести НЯ до 0 или I, составляет менее 1 нед, рекомендуется продолжать прием в той же дозе при возобновлении лечения. Однако, если для устранения НЯ было необходимо прерывание лечения более чем на 1 нед, рекомендуется возобновить терапию с уменьшением

Таблица 5. Рекомендации по изменению дозы в связи с развитием токсических реакций, вызванных приемом комбинации ленватиниба и эверолимуса. Некоторые рекомендации по изменению режима дозирования препаратов, описанные в публикации, отличаются от рекомендаций инструкции по применению ленватиниба (РУ-ЛП003398)

НЯ, связанные с приемом

ленватиниба эверолимуса комбинации ленватиниб + эверолимус

НЯ, связанные с лечением: НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы снижение ФВ ЛЖ3 снижение массы тела потеря аппетита артериальная гипертензия2 НЯ, связанные с лечением: пневмонит3 мукозит гипергликемия2 диабет гиперхолестеринемия гиперлипидемии2 инфекции кожнаи сыпь2 стоматит НЯ, связанные с лечением: повышеннаи утомляемость астения диарея2, 4 протеинурия2 ЛПЭ4

Схема снижения дозы Схема снижения дозы Схема снижения дозы1

-л

и»

Стартовая доза

1-е снижение дозы

2-е снижение дозы

3-е снижение дозы

4-е снижение дозы

Ежедневно

Ленватиниб 18 мг Юм 4| И* Эверолимус 5 мг 1

Ежедневно

Ленватиниб 14 мг

Ленватиниб 10 мг

11

10мг 4Я |

Эверолимус 5 мг

}

Ежедневно

Эверолимус 5 мг

}

Ежедневно

Ленватиниб 8 мг

Эверолимус 5 мг

)

Ежедневно

Эверолимус 5 мг

1 рассмотреть

Эверолимус 10 мг

}

Стартовая доза

1-е снижение дозы

2-е снижение дозы

Ежедневно

Ежедневно

Через день

Ленватиниб 18мг

Ленватиниб 18мг

1 рассмотреть

Ленватиниб 24 мг

»1 ) )

Ежедневно

»1 ) )

треть

»13)

Эверолимус 5 мг

)

Стартовая доза

1-е снижение дозы

2-е снижение дозы

Ежедневно

Ежедневно

Ленватиниб 14 мг

Ежедневно

Ленватиниб 10 мг

но

3

Через день

Эверолимус 5 мг

)

Временная отмена препарата: важно понимать, что временная отмена для снижения тяжести нежелательных явлений предпочтительнее, чем снижение дозы 1 Рассмотреть увеличение дозы, когда НЯ будут купированы.

2Снижение дозы не требуется при артериальной гипертензии, гиперлипидемии, большинстве случаев диареи, гипергликемии, кожной сыпи (кроме стоматита). Доза должна быть снижена при протеинурии, если возникает нефротический синдром.

3При снижении ФВЛЖили тяжелом пневмоните лечение следует немедленно прекратить и никогда не начинать повторно в более низкой дозе. 4Перерыв в лечении следует рассматривать только при ЛПЭ и диарее.

Примечание. НЯ — нежелательное явление; ФВ ЛЖ— фракция выброса левого желудочка; ЛПЭ — ладонно-подошвенная эритродизестезия.

0НК0УР0Л0ГИЯ 4 2020 том 16 | САМСЕЯ МОКШ 4 2020 т. 16

N а N

ев

и

в* и

N а N

дозы на 1 уровень. В случае повторного возникновения НЯ также нужно прервать прием препарата до тех пор, пока степень тяжести не снизится до 0, I или приемлемой II, но теперь снижение дозы будет обязательным при возобновлении лечения. Пациенты с токсическими реакциями IV степени тяжести должны немедленно прекратить лечение (табл. 6).

7.1. Сердечно-сосудистые нарушения (артериальная гипертензия, снижение фракции выброса левого желудочка, изменения на электрокардиограмме и др.)

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы являются одними из наиболее распространенных токсических реакций, которые ожидаются при приеме комбинации ЛЕНЭВЕ. В исследовании НОРЕ-205 у 27 и 14 % пациентов была зафиксирована артериальная гипертензия I—II и III степени тяжести соответственно [10, 11]. Эти цифры подчеркивают важность ежедневного контроля артериального давления у пациентов, особенно в течение первого месяца лечения. При возникновении артериальной гипертензии следует в первую очередь скорректировать антигипер-тензивную терапию для решения проблемы; важно не прерывать лечение ЛЕНЭВЕ.

Костно-мышечная боль в грудной клетке наблюдалась у 16 % пациентов, хотя у большинства она была легкой степени. Однако иногда такую боль в груди можно спутать с болями в сердце. Кроме того, у пациентов были случаи инфаркта миокарда. В отличие от других ИТК, ленватиниб, по-видимому, не вызывает удлинение интервала QTc с клинически значимой скоростью [40]. Пациентам с высоким риском развития синдрома удлиненного интервала QT, хронической сердечной недостаточности, брадиаритмии, а также пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QT (включая антиаритмики классов !а и III), нужно регулярно выполнять электрокардиографию. Ленватиниб следует отменить в случае удлинения интервала QT >500 мс. Его прием можно возобновить в сниженной дозе, когда интервал QT достигнет значений <480 мс или исходного уровня.

7.2. Общее состояние (астения, повышенная утомляемость, снижение аппетита, массы тела и др.)

Незначительная утомляемость или астения наблюдались у 45 % пациентов, получавших комбинацию ЛЕНЭВЕ, причем еще 14 % пациентов испытывали утомляемость III степени тяжести [10, 11]. Утомляемость в данном случае связана с субъективным чувством эмоциональной, физической и/или когнитивной усталости, которая резко влияет на качество жизни пациентов, поэтому важны как ее профилактика, так и активное лечение. Для устранения связанной с приемом ЛЕНЭВЕ утомляемости следует в первую очередь контролировать причины усталости, такие как гипотиреоз,

анемия, депрессия, нарушения сна или боль. Несмотря на то что специфического лечения усталости пока не разработано, есть данные, указывающие на потенциальную пользу от легких и умеренных физических упражнений, таких как ходьба, для повышения сопротивляемости, аппетита и улучшения сна. Двухнедельный перерыв в лечении может значительно улучшить состояние пациента, после чего прием ЛЕНЭВЕ может быть возобновлен в той же дозе. Такая стратегия лучше, чем попытки продолжать терапию в той же дозе без перерыва с усилением утомляемости, что в конечном итоге потребует снижения дозы. Другие подходы включают внимание к потреблению жидкости и адекватный режим питания. В редких случаях применяют системные препараты, в том числе стероиды, амфетамины, витаминные комплексы.

7.3. Симптомы со стороны желудочно-кишечного

тракта (тошнота, рвота, диарея и др.)

Побочные явления, возникающие в результате изменений в желудочно-кишечном тракте, как правило, неприятны, но редко опасны для жизни. Адекватное медикаментозное лечение тошноты, рвоты и диареи должно быть начато до любого прерывания терапии или снижения дозы. НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта обычно хорошо контролируются с помощью профилактических мероприятий, а раннее начало превентивного лечения может привести к разрешению таких симптомов. Наиболее частым НЯ у пациентов на фоне приема ЛЕНЭВЕ является диарея. В исследовании Н0РЕ-205 до 85 % пациентов, получавших ЛЕНЭВЕ, страдали от диареи, хотя у большинства больных (65 %) степень тяжести не превышала I—II [10, 11]. В некоторых случаях диарея может контролироваться с помощью диеты, раннего назначения антидиарейных препаратов, соблюдения питьевого режима. Однако часто течение диареи может ухудшиться, несмотря на первоначальный ответ на профилактическое лечение лоперамидом и/или кодеином. Своевременный перерыв в лечении может полностью устранить НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта и позволит возобновить прием препарата в той же дозе, что предпочтительнее, чем продолжение лечения с увеличением степени диареи и, в конечном счете, снижение дозы. Пациенты с пер-систирующей диареей, несмотря на эти меры, могут нуждаться в госпитализации для внутривенной реги-дратации. Кроме этого, тошнота и рвота тоже являются частыми НЯ при приеме ЛЕНЭВЕ: зарегистрированы у 41 и 45 % пациентов соответственно.

7.4. Нежелательные явления со стороны почек

(протеинурия)

Во время лечения ЛЕНЭВЕ следует регулярно проводить мониторинг протеинурии. В случае умеренной

Таблица 6. Инструкции по контролю и лечению специфических токсических реакций, связанных с приемом ЛЕНЭВЕ, основанные на рекомендациях междисциплинарной группы экспертов. Классификация в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений (Common Teminology Criteriafor Advene Events, CTCAE) версия 4.0. Некоторые рекомендации no изменению режима дозирования препаратов, описанные в публикации, отличаются от рекомендаций инструкции по применению ленватиниба (РУ-ЛП003398)

НЯ I—II степень тяжести III степень тяжести IV степень тяжести

Симптомы/ описание Только рентгенографические признаки, нет ограничений АПЖ Симптоматический пневмонит; наличие ограничений АПЖ; необходимость кислородной терапии Угроза жизни; сильное ограничение АПЖ, требуется искусственная вентиляция легких

Пневмонит Лечение В зависимости от тяжести симптомов: консультация пульмонолога; рассмотреть диагностику в целях исключения инфекции Консультация пульмонолога; диагностические мероприятия в целях исключения инфекции; назначение кортикостероидов, если инфекционные заболевания были исключены. В случае угрозы дыхательной недостаточности — одновременное назначение антибиотиков широкого спектра действия (например, пиперациллин + тазобак-там) и кортикостероидов

Коррекция дозы ЛЕНЭВЕ Временная отмена эверолимуса; возобновление приема в сниженной дозе; полная отмена эверолимуса в случае отсутствия выздоровления в течение 4 нед или при повторном эпизоде пневмонита II степени тяжести Временная отмена до тех пор, пока степень тяжести не достигнет <1; возобновление приема в той же дозе. При рецидиве пневмонита III степени тяжести рассмотреть полную отмену эверолимуса с продолжением приема ленватиниба Полная отмена эверолимуса; рассмотреть лечение только ленватинибом

Симптомы/ описание Минимальные симптомы (нормальная диета/ сохранена возможность есть и глотать специально приготовленную пищу) Симптоматический мукозит (пациент не может нормально есть/пить) Симптомы могут быть связаны с опасными для жизни последствиями

Мукозит Лечение Полоскание рта ополаскивателем без спирта или физраствором несколько раз в день; охлаждение льдом или при рассасывании замороженного кусочка ананаса. Лидокаинсодержагций клей для зубных протезов (для пациентов с зубными протезами); полоскание рта местным анестетиком (например, бензокаин 15 мл) со стероидами или без них; гель для полости рта Gelclair* (Helsinn Healthcare SA, Pazzallo-Lugano, Швейцария) (3 раза в день или по мере необходимости как минимум за час до следующего приема пищи/ питья), местные кортикостероиды Назначение противогрибковой системной терапии флуконазолом перорально или в/в

Коррекция дозы ЛЕНЭВЕ Временная отмена эверолимуса до тех пор, пока степень тяжести не достигнет <1; возобновление приема в той же дозе; при рецидиве стоматита II степени тяжести рекомендована временная отмена до тех пор, пока степень тяжести не достигнет <1; возобновление приема в сниженной дозе Временная отмена эверолимуса до тех пор, пока степень тяжести не достигнет <1; возобновление приема в сниженной дозе. При рецидиве мукозита III степени тяжести рассмотреть снижение дозы эверолимуса или его отмену с продолжением приема ленватиниба Полная отмена эверолимуса; рассмотреть лечение только ленватинибом

ОНКОУРОЛОГИЯ 4 2020 том 16 | CANCER UROLOGY 4 2020 vol.16

-J

ON

НЯ I—II степень тяжести

Симптомы/ описание Верхняя граница нормы >250 мг/дл

Гипергликемия Лечение Отсутствует; избегать употребления сладостей и рассмотреть добавление метформина в дозе 850 мг/сут

Коррекция дозы ЛЕНЭВЕ Отсутствует

Артериальная гипертензия Симптомы/ описание Систолическое АД 120—159 мм рт. ст. или диастолическое АД 80—99 мм рт. ст.

Лечение Отсутствует; избегать употребление соленой пищи и рассмотреть эналаприл в дозе 10 мг/сут; консультация кардиолога

Коррекция дозы ЛЕНЭВЕ Отсутствует

Симптомы/ описание Увеличение привычной частоты стула (<6 раз в сутки)

Диарея Лечение Рекомендации: избегать употребления кофеина, лактозосодержагцих продуктов, жирных продуктов, продуктов с высоким содержанием пищевых волокон, а также фруктов (за исключением пектиносодержащих фруктов, таких как яблоки и бананы); потреблять достаточное количество жидкости. Лоперамид в дозе 4 мг перорально, далее по 2 мг после каждого стула (максимум 16 мг/сут)

Коррекция дозы ЛЕНЭВЕ Временная отмена до тех пор, пока степень тяжести не достигнет I; возобновление приема в той же дозе

ОНКОУРОЛОГИЯ 4 2020 том 16 | CANCER UROLOGY 4 2020 vol. ig

Продолжение табл. 6

III степень тяжести IV степень тяжести

>250-500 мг/дл >500 мг/дл

Метформин в дозе 850 мг каждые 8 ч Инсулин в/в

Временная отмена; возобновление приема эверолимуса в сниженной дозе; рассмотреть возможность сохранения дозы ленватиниба Полная отмена эверолимуса; рассмотреть лечение только ленватинибом

Систолическое АД >160 мм рт. ст. или диастолическое АД >100 мм рт. ст. Опасные для жизни последствия (например, злокачественная гипертензия, преходящий или постоянный неврологический дефицит, гипертонический криз)

Эналаприл 20 мг/сут + амлодипин 10 мг/сут; консультация кардиолога Фуросемид в/в, бета-блокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращаю-щего фермента

Временная отмена до тех пор, пока степень тяжести не достигнет I; возобновление приема в той же дозе. При рецидиве НЯ III степени тяжести следует снизить дозу на 1 уровень

Увеличение привычной частоты стула (>7 раз в сутки); недержание кала Опасные для жизни последствия; показано срочное вмешательство

То же, что и для I—II степени тяжести, + поддерживающая терапия (например, в/в введение жидкости) В/в регидратационная терапия; рассмотреть назначение антибиотика

Временная отмена до тех пор, пока степень тяжести не достигнет I; возобновление приема в сниженной дозе Полная отмена

НЯ I—II степень тяжести

Симптомы/ описание Усталость, исчезающая после отдыха; ограничение инструментальной АПЖ

Повышенная утомляемость Лечение Предпринять профилактические меры: адекватное питание, умеренные физические нагрузки, консультирование по вопросам образа жизни. Рассмотреть альтернативную физическую причину (например, анемия, дисфункция щитовидной железы, бессонница, обезвоживание и др.) или психологическую причину (например, депрессия)

Коррекция дозы ЛЕНЭВЕ Рассмотреть короткий перерыв в лечении в случае тяжелых форм усталости, влияющих на АПЖ

Симптомы/ описание 1—5 эпизодов (с промежутком между ними не менее 5 мин) в течение суток

Рвота Лечение Метоклопрамид 10 мг каждые 8 ч

Коррекция дозы ЛЕНЭВЕ Отсутствует

Кожная сыпь Симптомы/ описание Папулы и/или пустулы, покрывающие <30 % поверхности тела, ассоциированные или не ассоциированные с зудом и болезненностью; психосоциальное воздействие; ограничение инструментальной АПЖ

-л -л

Продолжение табл. 6

III степень тяжести IV степень тяжести

Усталость, которая не исчезает после отдыха и ограничивает уход за собой

Кортикостероиды (например, преднизолон 10 мг/сут); метилфенидат 40 мг/сут

Временная отмена до тех пор, пока степень тяжести не достигнет I; возобновление приема в той же дозе. При рецидиве НЯ III степени тяжести следует снизить дозу на 1 уровень

>6 эпизодов (с промежутком между ними не менее 5 мин) в течение суток Опасные для жизни последствия

Ондансетрон 4 мг в/в + регидратаци-онная терапия (в том числе в/в) То же, что и для III степени тяжести, + рассмотреть парентеральное питание

Временная отмена до тех пор, пока степень тяжести не достигнет I; возобновление приема в той же дозе. При рецидиве НЯ III степени тяжести следует снизить дозу на 1 уровень Полная отмена

Папулы и/или пустулы, покрывающие >30 % поверхности тела, ассоциированные или не ассоциированные с зудом и болезненностью; ограничение ухода за собой в повседневной жизни; причина локальной инфекции Папулы и/или пустулы, покрывающие любой процент поверхности тела, ассоциированные или не ассоциированные с зудом и болезненностью и вызвавшие обширную инфекцию, при которой показано назначение в/в антибиотиков; возможны опасные для жизни последствия

ОНКОУРОЛОГИЯ 4 2020 том 16 | CANCER UR0L0GY 4 2020 VOL.16

cv а cv

о ^

о

g А

о

& <D

g к

0 s

w И

§ &

* I

о К

К ^

ю В

я ^

Й «

и К ty

а

«gvg

я ч ^ Ф

CS

s л

Ч н & «

^ 5 о ~

Л о Я

'8 «

о S Я о № о

&

и н

a w

й я

й Ф

л К

Я

о

я

N о

S ОЮ

ftf^ ойч fflonRo

N

Vo

; §

Ü Л

Й й

£

протеинурии, контроль может выполняться с помощью тест-полосок в клинике. Сбор суточной мочи в целях количественной оценки содержания белка необходим, если наблюдается >II степень тяжести или протеинурия все еще возникает после снижения дозы. До 4 % пациентов, получающих ЛЕНЭВЕ, страдают от протеинурии III или IV степени тяжести с последующим риском развития нефротического синдрома. У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекции начальной дозы ЛЕНЭВЕ не требуется. Однако обострение скрытой почечной недостаточности является основным фактором риска развития диареи, поэтому крайне важно быстро и эффективно контролировать данное нарушение.

7.5. Дерматологические реакции (ладонно-подошвенная эритродизестезия, сыпь, алопеция и др.)

Несколько кожных реакций были в числе наиболее распространенных НЯ в исследовании HOPE-205. Кожная сыпь и ладонно-подошвенная эритродизестезия наблюдались у 18 и 8 % пациентов соответственно [10, 11]. Кроме этого, мукозит, вызванный главным образом эверолимусом, обнаруживался у 29 % пациентов, получавших ЛЕНЭВЕ. Кожные высыпания редко требуют снижения дозы, а симптомы, как правило, уменьшаются с течением времени. В идеале пациентам следует рекомендовать уход за руками и ногами с начала лечения с использованием нейтральных увлажняющих кремов [41].

7.6. Метаболические нарушения (гипергликемия, метаболический синдром и др.)

Гипергликемия, гиперлипидемия и гипертри-глицеридемия являются хорошо известными НЯ на фоне приема эверолимуса. Уровни глюкозы и ли-пидов должны контролироваться еще до начала лечения ЛЕНЭВЕ. Во время терапии важно продолжать мониторинг, проводя частый контроль уровня глюкозы в крови. Как только появляются сомнения в том, что для контроля уровня глюкозы достаточно диеты, необходимо сразу же назначить лечение ги-погликемическими препаратами.

7.7. Респираторные нежелательные явления

Неинфекционный пневмонит был зафиксирован у 19 % пациентов, принимавших эверолимус в качестве монотерапии [5, 6]. Однако в исследовании HOPE-205 пневмонит был диагностирован только у 1 пациента группы ЛЕНЭВЕ [10, 11]. Пневмонит может быть тяжелой степени и в редких случаях приводить к летальному исходу. Поэтому врачам следует рассмотреть возможность постановки диагноза неинфекционного пневмонита у пациентов

с неспецифическими респираторными признаками и симптомами после исключения инфекционных, опухолевых и других немедикаментозных причин. В случае угрожающих жизни симптомов может потребоваться отмена эверолимуса.

7.8. Сексуальная активность и беременность

Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время приема ЛЕНЭВЕ и после прекращения лечения. Большинство пациентов, принимающих таргетную терапию VEGF, испытывают сексуальную дисфункцию из-за снижения плотности капилляров — это классовый эффект [42, 43]. В начале лечения пациенты должны быть проинформированы о возможности возникновения сексуальных проблем, таких как эректильная дисфункция, нарушения мужского либидо, сухость влагалища и вульвовагинит [44, 45]. Желательно задавать вопросы пациентам, не вызвало ли лечение проблем в отношении их сексуальной активности [46—48]. Предпочтительнее проводить скрининг сексуальных расстройств путем анкетирования (с вопросами о либидо, необходимости лубрикантов, диспареунии, эректильной дисфункции). Лечение сексуальной дисфункции не требует прекращения или модификации терапии [44, 45]. Может быть полезна консультация онколога-психолога и/или сексопатолога [44, 45]. Мужчинам с эректильной дисфункцией могут быть предложены ингибиторы ФДЭ-5.

7.9. Другие нежелательные явления

При возникновении у пациента кровотечения, связанного с тромбоцитопенией, рекомендуется прервать лечение с дальнейшим его возобновлением по усмотрению врача.

Возраст не является основанием для коррекции первоначальной дозы, хотя на сегодняшний день имеются лишь ограниченные данные о применении препарата у пациентов в возрасте >75 лет. Наличие легкой (класс А по Чайлд—Пью) или умеренной (класс В по Чайлд—Пью) печеночной недостаточности также не требует коррекции начальной дозы. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд—Пью) рекомендуемая начальная доза должна быть ниже с последующей коррекцией в зависимости от переносимости.

8. Заключение

Ведение пациентов всегда является сложной задачей при использовании онкологических препаратов, особенно в случае комбинированной терапии. Несмотря на хорошую переносимость отдельных компонентов, у некоторых пациентов комбинация ЛЕНЭВЕ может вызывать серьезные НЯ. Имея опыт, врачи смогут максимально оптимизировать лечение. Кроме

этого, ленватиниб также, по-видимому, активен, когда используется в качестве монотерапии. Поэтому при наличии тяжелых НЯ при применении комбинации ЛЕНЭВЕ следует рассмотреть возможность продолжения лечения только ленватинибом.

Группа экспертов различных специальностей, занимающихся лечением пациентов с прогрессирующими опухолями с помощью как ИТК, так и ингибиторов mTOR, разработала данные рекомендации с простыми для выполнения повседневными инструкциями для пациентов, лиц, осуществляющих уход за ними, и врачей, имеющих дело с комбинацией ЛЕНЭВЕ. Мультидисциплинарный подход является ключевым для ведения этих больных, а оптимизация дозирования имеет решающее значение для максимально благоприятного клинического исхода.

В заключении отметим, что использование комбинации ЛЕНЭВЕ — одна из наиболее эффективных схем терапии, продлевающих жизнь пациентов с метастатическим ПКР, при этом ее переносимость может быть улучшена с помощью рекомендаций для пациентов, лиц, ухаживающих за ними, и врачей. Существуют простые способы, помогающие достичь наилучшего режима дозирования для пациента и поддерживать график введения препарата, что явно обеспечивает лучший клинический исход.

9. Экспертное мнение

Комбинация ЛЕНЭВЕ обеспечивает высокую частоту ответа на терапию и более длительную выживаемость по сравнению с эверолимусом в качестве монотерапии, но ассоциирована с большей токсичностью. Анализ имеющихся данных о профиле безопасности комбинации ЛЕНЭВЕ, применяемой в качестве терапии 2-й линии при ПКР показал, что большинство пациентов испытывали НЯ III или IV степени тяжести, включая такие наиболее распространенные токсические реакции, как диарея, повышенная утомляемость, астения, рвота и артериальная гипертензия. В результате многим пациентам требовалась временная или полная отмена лечения [10]. Поддержание интенсивности дозы путем соблюдения графика приема и сохранения оптимальной дозы препаратов является ключом к достижению наилучших результатов лечения. Кроме этого, применение междисциплинарного подхода к эффективному контролю токсических реакций еще более улучшает клинические результаты. Стремясь предоставить врачам практические инструкции по обучению пациентов, мониторингу и ведению пациентов с ПКР, получающих комбинацию ЛЕНЭВЕ, мы разработали следующие междисциплинарные рекомендации для использования в повседневной практике.

Перед назначением ЛЕНЭВЕ врач должен провести физикальное обследование пациента и проверить

cv а cv

CS

U

е*

U

N а

N et

cv а cv

ев

u et

U

N а N êt

результаты анализа крови. Присутствующие до лечения сопутствующие заболевания, такие как гипертония или сахарный диабет, должны хорошо контролироваться еще до начала терапии. Несмотря на то что потенциал клинически значимых лекарственных взаимодействий ленватиниба считается достаточно низким, он может оказаться важным для эверолимуса. Важно распознавать лекарственные взаимодействия с препаратами, наиболее часто используемыми онкологическими больными, такими как антигипертензивные средства, противодиарейные препараты (лоперамид), препараты для лечения заболеваний щитовидной железы, антидепрессанты, антикоагулянты (варфарин, кумарол), опиаты и омепразол. Для того чтобы снизить тревожность, повысить уверенность пациентов и поощрить соблюдение режима лечения, необходимо разъяснить пациентам и лицам, осуществляющим уход, информацию в отношении ожидаемого профиля побочных эффектов. Следует предоставить краткую, но исчерпывающую информацию о частоте и тяжести НЯ, мерах профилактики для предотвращения развития и про-грессирования НЯ, а также советы о том, как активно контролировать возникающие токсические реакции с конкретными указаниями на то, когда следует обратиться за более ранней консультацией к лечащему врачу, а когда нужно обратиться в отделение неотложной помощи.

На начальном этапе лечения ленватинибом в комбинации с эверолимусом чрезвычайно важно подобрать оптимальную дозу, а также наладить регулярное взаимодействие с пациентом (в ходе визитов или по телефону), желательно каждые 2 нед в течение первого месяца. Мониторинг артериальной гипертензии является наиболее важным на этом этапе. Кроме этого, раннее начало лечения новых НЯ поможет предотвратить их прогрессирование в дальнейшем.

В дальнейшем, как только удастся добиться стабилизации дозы, регулярность последующих визитов

может быть изменена в соответствии с потребностями пациента, но эти визиты должны включать выполнение электрокардиографии каждые 3 мес и анализ полного профиля гормонов щитовидной железы каждые 2 мес.

Лечебные дозы и график приема должны подбираться индивидуально для каждого пациента. При рассмотрении вопроса о снижении дозы ЛЕНЭВЕ важно учитывать, является ли отдельный препарат или комбинация ЛЕНЭВЕ причиной токсических реакций, и в соответствии с этим принимать решение о снижении дозы препаратов. Токсические реакции I степени тяжести и хорошо переносимые реакции II степени тяжести не требуют модификации лечения, а могут создать необходимость откладывания приема дозы или временной отмены терапии. Многие из часто встречающихся легких/умеренных токсических реакций можно контролировать с помощью сопутствующего лечения без необходимости прерывать прием ЛЕНЭВЕ. Впервые зафиксированные токсические реакции II и III степени тяжести требуют прерывания приема как ленватиниба, так и эверолимуса до тех пор, пока степень тяжести НЯ не достигнет 0, I или приемлемой II, после чего лечение может быть возобновлено в той же дозе, если перерыв не превысил 1 нед. Однако для пациентов, которым потребовалась более длительная отмена для восстановления, а также в случае повторного возникновения НЯ доза должна быть снижена на 1 уровень при возобновлении лечения. Пациенты с токсическими реакциями IV степени тяжести должны немедленно прекратить лечение.

Комбинация ЛЕНЭВЕ является эффективным режимом терапии, продлевающим жизнь пациентов с метастатическим ПКР. В настоящей статье мы приводим рекомендации по улучшению переносимости данной комбинации противоопухолевых препаратов, чтобы помочь пациентам достичь лучшего клинического исхода.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Tilki D., Nguyen H.G., Dall'Era M.A. et al. Impact of histologic subtype on cancer-specific survival in patients with renal cell carcinoma and tumor thrombus.

Eur Urol 2014;66:577-83.

2. Hakimi A.A., Reznik E., Lee C.H. et al. An Integrated Metabolic Atlas of Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Cancer Cell 2016;29:104-16.

3. Kim W.Y., Kaelin W.G. Role of VHL gene mutation in human cancer. J Clin Oncol 2004;22:4991-5004.

4. Cancer Genome Atlas Research N. Comprehensive molecular characterization

of clear cell renal cell carcinoma. Nature 2013;499:43-9.

5. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results

and analysis of prognostic factors. Cancer 2010;116:4256-65.

6. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372:449-56.

7. Rini B.I., Escudier B., Tomczak P. et al. Comparative effectiveness of axitinib versus

sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011;378:1931-9.

8. Calvo E., Schmidinger M., Heng D.Y. et al. Improvement in survival end points

of patients with metastatic renal cell carcinoma through sequential targeted therapy. Cancer Treat Rev 2016;50:109-17.

9. Iacovelli R., Carteni G., Sternberg C.N. et al. Clinical outcomes in patients receiving three lines of targeted therapy

for metastatic renal cell carcinoma: results from a large patient cohort. Eur J Cancer 2013;49:2134-42.

10. Motzer R.J., Hutson T.E., Glen H. et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015;16:1473-82.

11. Motzer R.J., Hutson T.E., Ren M. et al. Independent assessment of lenvatinib plus everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. Lancet Oncol 2016;17:e4-5.

12. Motzer R.J., Escudier B., McDermott D.F. et al. Nivolumab versus everolimus

in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373:1803-13.

13. Choueiri T.K., Escudier B., Powles T. et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl

J Med 2015;373:1814-23.

14. Choueiri T.K., Escudier B., Powles T. et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from

a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:917-27.

15. Cella D., Grunwald V., Nathan P. et al. Quality of life in patients with advanced renal cell carcinoma given nivolumab versus everolimus in CheckMate 025:

a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:994-1003.

16. Houk B.E., Bello C.L., Poland B. et al. Relationship between exposure to sunitinib and efficacy and tolerability endpoints

in patients with cancer: results of a pharmacokinetic/pharmaco-dynamic meta-analysis. Cancer Chemother Pharmacol 2010;66:357-71.

17. Kumar R., Knick V.B., Rudolph S.K. et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic correlation from mouse to human with pazopanib, a multikinase angiogenesis inhibitor with potent antitumor and antiangiogenic activity. Mol Cancer Ther 2007;6:2012-21.

18. Ornstein M.C., Wood L., Elson P. et al. Clinical effect of dose escalation after disease progression in patients with metastatic renal cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer 2017;15:e275-e80.

19. Rini B.I., Tomita Y., Melichar B. et al. Overall survival analysis from a randomized phase II study of axitinib with or without dose titration in first-line metastatic renal cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer 2016;14:499-503.

20. Rugo H.S., Hortobagyi G.N., Yao J. et al. Meta-analysis of stomatitis in clinical studies of everolimus: incidence

and relationship with efficacy. Ann Oncol 2016;27:519-25.

21. Boss D.S., Glen H., Beijnen J.H. et al. A phase I study of E7080, a multitargeted tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced solid tumours. Br J Cancer 2012;106:1598-604.

22. Yamada K., Yamamoto N., Yamada Y. et al. Phase I dose-escalation study

and biomarker analysis of E7080 in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2011;17:2528-37.

23. FDA Approves Drug Combo for Kidney Cancer. Cancer Discov 2016;6:687-8.

24. Nair A., Lemery S.J., Yang J. et al. FDA approval summary: lenvatinib for progressive, radio-iodine-refractory differentiated thyroid cancer. Clin Cancer Res 2015;21:5205-8.

25. Scott L.J. Lenvatinib: first global approval. Drugs 2015;75:553-60.

26. Kisplyx® (lenvatinib) [EPAR -Product Information. Summary of Product Characteristics, EMEA/H/C/004224 -II/0001]. Eisai Europe Ltd.; 03/03/2017 [25/03/2017]. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/EPAR_-_Product_ Information/human/004224/ WC500216237.pdf.

27. StatBite: FDA oncology drug product approvals in 2009. J Natl Cancer Inst 2010;102:219.

28. Lenvima® (lenvatinib) [FDA prescribing information]. Eisai Inc; May 2016 [25/03/2017]. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/2016/ 206947s003lbl.pdf.

29. Dubbelman A.C., Rosing H., Nijenhuis C. et al. Pharmacokinetics and excretion

of (14)C-lenvatinib in patients

with advanced solid tumors or lymphomas.

Invest New Drugs 2015;33:233-40.

30. Gupta A., Jarzab B., Capdevila J. et al. Population pharmacokinetic analysis of lenvatinib in healthy subjects

and patients with cancer. Br J Clin Pharmacol 2016;81:1124-33.

31. Kisplyx® (lenvatinib) [EPAR -Procedural steps taken and scientific information after authorisation, EMA/578759/2016]. Eisai Europe Ltd.; 16/11/2016 [25/03/2017]. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/EPAR_-_Public_ assessment_report/human/004224/ WC500216286.pdf.

32. Al-Marrawi M.Y., Rini B.I., Harshman L.C. et al. International

m RCCDC. The association of clinical outcome to first-line VEGF-targeted therapy with clinical outcome to second-line VEGF-targeted therapy in metastatic renal cell carcinoma patients. Target Oncol 2013;8:203-9.

33. Bracarda S., Sisani M., Marrocolo F. et al. GOAL: an inverse toxicity-related algorithm for daily clinical practice decision making in advanced kidney cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2014;89:386-93.

cv a cv

N it

34. Escudier B., Michaelson M.D., Motzer R.J. et al. Axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma: subanalyses by prior therapy from a randomised phase III trial. Br J Cancer 2014;110:2821-8.

35. Porta C., Tortora G., Linassier C. et al. Maximising the duration of disease control in metastatic renal cell carcinoma with targeted agents: an expert agreement. Med Oncol 2012;29:1896-907.

36. Sonpavde G., Choueiri T.K., Escudier B. et al. Sequencing of agents for metastatic renal cell carcinoma: can we customize therapy? Eur Urol 2012;61:307-16.

37. Roden D.M. Drug-induced prolongation _

of the QT interval. N Engl J Med co

2004;350:1013-22. ¡1

38. Keller K.L., Franquiz M.J., Duffy A.P., ® Trovato J.A. Drug-drug interactions

in patients receiving tyrosine kinase pj

inhibitors. J Oncol Pharm Pract 2016.

39. Shumaker R., Aluri J., Fan J. et al. Influence of hepatic impairment on lenvatinib pharmacokinetics following single-dose oral administration. J Clin Pharmacol 2015;55:317-27.

40. Shumaker R.C., Zhou M., Ren M. et al. Effect of lenvatinib (E7080) on the QTc interval: results from a thorough QT study in healthy volunteers. Cancer Chemother Pharmacol 2014;73:1109-17.

41. Valle J.W., Faivre S., Hubner R.A. et al. Practical management of sunitinib toxicities in the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. Cancer Treat Rev 2014;40:1230-8.

42. Lysiak J.J., Kavoussi P.K., Ellati R.T. et al. Angiogenesis therapy for the treatment of erectile dysfunction. J Sex Med. 2010;7:2554-63.

43. Villalba N., Kun A., Stankevicius E., Simonsen U. Role for tyrosine kinases in contraction of rat penile small arteries. J Sex Med. 2010;7:2086-95.

44. Bessede T., Massard C., Albouy B. et al. Sexual life of male patients with advanced renal cancer treated with angiogenesis inhibitors. Ann Oncol 2011;22:2320-4.

45. Bessede T., Joly F., Lebret T. Management of side effects of targeted therapies in renal cancer: sexual disorders. Bull Cancer 2011;98:S127-31.

46. Hautamaki-Lamminen K., Lipiainen L., Beaver K. et al. Identifying cancer patients with greater need for information about sexual issues. Eur J Oncol Nurs 2013;17:9-15.

47. Coady D., Kennedy V. Sexual health in women affected by cancer: focus on sexual pain. Obstetric Gynecol 2016;128:775-91.

48. Gilbert E., Perz J., Ussher J.M. Talking about sex with health professionals: the experience of people with cancer and their partners. Eur J Cancer Care 2016;25:280-93.

Статья поступила: 02.09.2020. Принята к публикации: 19.10.2021. Article submitted: 02.09.2020. Accepted for publication: 19.10.2020.