CC BY
8
Original report
DOI: 10.17650/2222-1468-2022-12-4-81-90
C«D
Использование ленватиниба в лечении радиойодрефрактерного дифференцированного рака щитовидной железы: оптимизация терапии для максимального клинического эффекта*
L.J. Wirth1, C. Durante2, D.J. Topliss3, E. Winquist4, E. Robenshtok5, H. Iwasaki6, M. Luster7, R. Elisei8, S. Leboulleux9, M. Tahara10
1Гарвардская медицинская школа, Массачусетская больница общего профиля, Бостон, Массачусетс, США;
2Римский университет Сапиенца, Рим, Италия;
3Больница Альфреда, Университет Монаша, Мельбурн, Австралия;
4Университет Западного Онтарио, Лондон, Онтарио, Канада;
5Медицинский центр Рабина, больница Бейлинсон, Петах-Тиква, медицинский факультет Саклера, Тель-Авивский университет, Израиль;
6Онкологический центр Канагавы, Асахи-ку, Иокогама, Канагава, Япония; 7Университетская больница Марбурга, Марбург, Германия; 8Пизанский университет, Лунгарно Пачинотти, Пиза, Италия;
9Институт Гюстав-Русси, Вильжюиф, Франция и Университет Париж-Сакле, Жиф-сюр-Иветт, Франция; 10Восточная больница, Национальный онкологический центр, Кашива, Япония
Контакты: Lori J. Wirth [email protected]
Введение. Ленватиниб - препарат группы ингибиторов тирозинкиназ, одобренный для лечения местных рецидивов радиойодрефрактерного дифференцированного рака щитовидной железы (РР-ДРЩЖ), а также метастатического прогрессирующего РР-ДРЩЖ. В данном обзоре мы обсуждаем последние достижения в сфере оптимизации лечения этого заболевания ленватинибом.
Резюме. Назначение ленватиниба до ухудшения соматического статуса пациента по шкале Восточной объединенной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) и повышения отношения нейтрофилов к лимфоцитам может принести значительную пользу при прогрессирующем РР-ДРЩЖ. Было установлено, что медиана продолжительности ответа на этот препарат обратно пропорциональна меньшей опухолевой нагрузке, а прогноз в целом хуже у лиц с более высокой опухолевой нагрузкой. Стартовая доза ленватиниба 18 мг/сут не уступала по эффективности дозе 24 мг/сут и имела сопоставимый профиль безопасности. Своевременная коррекция связанных с приемом данного препарата нежелательных явлений имеет решающее значение, поскольку более короткие периоды прерывания терапии ассоциированы с ее лучшей эффективностью. С особой осторожностью ленватиниб следует назначать пациентам с определенными гистологическими подтипами дифференцированного рака щитовидной железы и опухолевой инфильтрацией в трахею или другие органы, поскольку у таких больных высок риск образования свищей или перфорации органов. При назначении этого препарата клиницисты должны учитывать, какие критерии включения применялись при его клинических испытаниях в исследовании SELECT. Заключение. Имеющиеся результаты свидетельствуют о том, что максимальная эффективность лечения может быть достигнута при раннем назначении ленватиниба, когда опухолевая нагрузка ниже. Использование стартовой дозы данного препарата 24 мг/сут с ее последующим изменением по мере необходимости обеспечивает лучшие исходы по сравнению с использованием стартовой дозы 18 мг/сут. Адекватная поддерживающая терапия, включающая своевременное выявление побочных эффектов, крайне важна для преодоления связанных с применением ленватиниба токсических реакций, способствует предотвращению более длительных перерывов в лечении и, как следствие, достижению максимальной эффективности терапии.
Ключевые слова: дифференцированный рак щитовидной железы, ленватиниб, системная терапия, токсичность, радиойодрефрактерность
■"Публикуется на русском языке с разрешения авторов. Оригинал: Wirth L.J., Durante C., Topliss D.J. et al. Lenvatinib for the treatment of radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer: treatment optimization for maximum clinical benefit. Oncologist 2022;27(7):565—72.
Для цитирования: Wirth L.J., Durante C., TopLiss D.J. и др. Использование ленватиниба в лечении радиойодрефрак-терного дифференцированного рака щитовидной железы: оптимизация терапии для максимального клинического эффекта. Опухоли головы и шеи 2022;12(4):81-90. DOI: 10.17650/2222-1468-2022-12-4-81-90
Практическое значение
Ленватиниб одобрен для лечения пациентов с ра-диойодрефрактерным дифференцированным раком щитовидной железы (РР-ДРЩЖ), но, как и в случае с другими ингибиторами тирозинкиназ, его применение связано с различными токсическими эффектами. Для достижения максимальной клинической пользы необходимо учитывать разные факторы, такие как сроки начала лечения, оптимальная начальная дозировка, риски, связанные с лечением, и возраст пациента. Таким образом, продолжающаяся дискуссия относительно оптимизации терапии ленватинибом крайне важна для того, чтобы помочь врачам принимать более обоснованные решения с целью улучшения прогноза пациентов с РР-ДРЩЖ. В этом обзоре мы обобщаем имеющиеся литературные данные, касающиеся совершенствования лечения РР-ДРЩЖ ленватинибом.
Введение
Смертность от рака щитовидной железы (РЩЖ) относительно невысока и составляет около 0,5 случая на 100 тыс. населения [1]. Наиболее распространенной формой этой патологии является дифференцированный РЩЖ (ДРЩЖ), на долю которого приходится примерно 95 % всех случаев РЩЖ [2]. Данное заболевание обычно протекает бессимптомно и зачастую выявляется случайно [3]. Отдаленные метастазы присутствуют менее чем у 10 % пациентов с ДРЩЖ, причем около 50 % из них обнаруживаются уже на момент первичной постановки диагноза, а остальные — в процессе наблюдения после первичного лечения [4]. Около 85 % больных успешно излечиваются от ДРЩЖ путем хирургического лечения, радиойодтерапии, супрессивной терапии, направленной на тиреотроп-ный гормон (ТТГ), или использования комбинации этих методов лечения [5, 6]. Однако примерно у 5— 15 % пациентов с РЩЖ наблюдаются опухоли, изначально резистентные к терапии радиоактивным йодом или становящиеся резистентными в процессе лечения. Такие опухоли классифицируются как РР-ДРЩЖ [5—8]. Пятилетняя выживаемость пациентов с метастатическим РР-ДРЩЖ не превышает 10 %, а возможности лечения ограничены [9].
Ингибиторы тирозинкиназ (ИТК), включая ингибиторы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), способные подавлять рост опухолевых клеток, продемонстрировали свою эффективность при лечении прогрессирующего РР-ДРЩЖ [2]. Национальная комплексная онкологическая сеть США (National Comprehensive
Cancer Network, NCCN) для системной терапии прогрессирующего и / или симптоматического РР-ДРЩЖ рекомендует 2 ИТК — ленватиниб или сорафениб, а также ингибиторы RET для пациентов с опухолями, содержащими мутации в гене RET [10]. Сорафениб был одобрен для лечения РР-ДРЩЖ по результатам исследования III фазы DECISION, в котором наблюдалось улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) в течение 5 мес [11].
Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, действующим на рецепторы VEGF 1—3, рецепторы фактора роста фибробластов 1—4, рецептор фактора роста тромбоцитов а и протоонкогены RET и KIT [12]. Данный препарат был одобрен для лечения пациентов с местными рецидивами РР-ДРЩЖ, а также с метастатическим прогрессирующим РР-ДРЩЖ на основании результатов основного исследования (E7080) этого лекарственного средства при ДРЩЖ (SELECT) [12, 13]. В рамках данного рандомизированного двойного слепого исследования III фазы проводилось сравнение ленватиниба (n = 261) с плацебо (n = 131) у пациентов с РР-ДРЩЖ [13]. Ленватиниб обеспечивал значительное повышение ВБП по сравнению с плацебо (медианы выживаемости 18,3 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 15,1 — не достигнута) против 3,6 мес (95 % ДИ 2,2-3,7); отношение рисков (ОР) 0,21 (99 % ДИ 0,14-0,31); р <0,001). Преимущество в ВБП сохранялось у пациентов со всеми зарегистрированными гистологическими подтипами РР-ДРЩЖ, включая папиллярный, малодифференцированный, фолликулярный и Гюртле-клеточный, а также у пациентов, ранее получавших терапию каким-либо ИТК [13]. Частота ответа на лечение при приеме ленватиниба была значительно выше по сравнению с плацебо (64,8 % против 1,5 %; отношение шансов (ОШ) 28,87 (95 % ДИ 12,46-66,86); р <0,001) [13]. Эти выводы были подтверждены в последующем анализе данных SELECT с более длительным периодом наблюдения: медиана ВБП была выше в группе ленватиниба, чем в группе плацебо (19,4 мес против 3,7 мес; ОР 0,24 (99 % ДИ 0,17-0,35); номинальное значениеp <0,0001) [14]. В группе ленватиниба медиана ВБП у пациентов с полным или частичным ответом составила 33,1 мес (95 % ДИ 27,8-44,6), тогда как у не ответивших на лечение пациентов - всего 7,9 мес (95 % ДИ 5,8-10,7).
Прием ленватиниба, как и в случае многих других ИТК, может быть ассоциирован с различными токсическими эффектами. В исследовании SELECT частота связанных с лечением нежелательных явлений (НЯ) III степени тяжести или выше составила 75,9 % в группе
ленватиниба и 9,9 % в группе плацебо [13]. По сравнению с группой плацебо пациентам, получавшим лен-ватиниб, чаще требовались полная отмена терапии в связи с развитием НЯ (14,2 % против 2,3 %), временная (82,4 % против 18,3 %) отмена терапии или снижение дозировки (67,8 % против 4,6 %) в связи с развитием НЯ [13]. Наиболее частыми НЯ, потребовавшими отмены или снижения дозы препарата, были диарея (22,6 %), артериальная гипертензия (19,9 %), протеинурия (18,8 %) и снижение аппетита (18,0 %).
Важно отметить, что для пациентов с прогрессирующим РР-ДРЩЖ варианты лечения весьма ограничены. Тем не менее с учетом профиля токсичности ИТК [11, 13, 15] необходимо уделять особое внимание срокам начала системной терапии. Несмотря на то что врачи зачастую неоправданно прибегают к чрезмерному лечению, следует помнить, что недостаточное лечение способно привести к усугублению симптомов и сокращению жизни. Чтобы сбалансировать чрезмерную/ недостаточную терапию ДРЩЖ [15], важно определить прогностические биомаркеры для распространенных форм ДРЩЖ [16]. Более того, у пациентов с медленно прогрессирующим заболеванием может быть использован консервативный подход активного наблюдения, позволяющий избежать чрезмерного лечения. Однако выявление больных, подходящих для такого наблюдения, все еще затруднительно для клиницистов [17].
Принимая во внимание трудности, связанные с терапией ДРЩЖ, а также профиль безопасности ИТК (в том числе ленватиниба), крайне важно разработать план лечения пациентов с РР-ДРЩЖ, обеспечивающий максимальную эффективность при минимальной токсичности. Этот баланс может быть достигнут посредством своевременного назначения подходящей дозы ленватиниба при прогрессировании заболевания, а также продолжения терапии с адекватным и быстрым устранением любых токсических реакций. В данной статье мы рассматриваем последние важные достижения в оптимизации лечения РР-ДРЩЖ ленватинибом.
Материалы и методы
Нами был выполнен поиск публикаций в базе данных PubMed с использованием следующих запросов: «ингибиторы VEGF», «ленватиниб», «радиойодреф-рактерный дифференцированный рак щитовидной железы», «рак щитовидной железы», «стартовая доза», «временная отмена», «опухолевая нагрузка» и «свищи» (на английском языке "VEGF inhibitors", "lenvatinib", "radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer", "thyroid cancer", "starting dose", "dose interruptions", "tumor burden", and "fistulas"). Списки литературы отобранных статей были проверены на предмет наличия дополнительных исследований, соответствующих целям обзора. Данные из выбранных работ были извлечены и проанализированы.
Обзор
Раннее назначение ленватиниба
может улучшить клинические исходы лечения
Выбор времени начала системной терапии является одной из самых больших проблем, с которыми сталкиваются клиницисты при лечении пациентов с РР-ДРЩЖ. Наблюдательная тактика может эффективно применяться у больных с бессимптомным течением РР-ДРЩЖ и небольшими узлами (<1 см), которые не меняются в размерах или медленно прогрессируют (удваиваются каждые 5 лет), поскольку в краткосрочной перспективе у таких больных, как правило, отмечается хорошее качество жизни [18, 19]. Тем не менее крайне важно тщательно контролировать течение заболевания, поскольку прогрессирование может произойти до того, как у пациентов появятся симптомы [19]. Несмотря на наличие рекомендаций в отдельных руководствах, на сегодняшний день нет консенсуса относительно сроков начала системной терапии у больных РР-ДРЩЖ [4, 10, 20—22].- В целом для пациентов с симптоматическим течением, очагами >1 см или с быстрым прогрессированием (удвоение узлов за 2—3 года) следует рассмотреть возможность начала системной терапии. Решение о ее проведении должно приниматься мультидисциплинарной командой, включающей эндокринологов и онкологов, и учитывать особенности опухоли и клинико-патологические характеристики пациента [18, 19].
Было установлено, что соматический статус пациентов по шкале Восточной объединенной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) и повышенное отношение нейтрофилов к лимфоцитам (ОНЛ) являются прогностическими факторами, связанными с выживаемостью и ответом на терапию при некоторых типах рака [23, 24]. Также изучено влияние опухолевой нагрузки на прогностические показатели пациентов с РР-ДРЩЖ [25]. Основные результаты нескольких исследований, обсуждаемых здесь, представлены в табл. 1 [14, 25—29].
Доступность данных
Данные, использованные в данной статье, могут быть предоставлены по запросу после обращения к автору, ответственному за корреспонденцию.
Предварительный post-hoc анализ результатов SELECT позволил оценить исходные показатели соматического статуса пациентов с РР-ДРЩЖ, получавших ленватиниб, по шкале ECOG и значениям ОНЛ [26]. Установлено, что у больных из группы ленватиниба с исходным соматическим статусом 0 баллов по шкале ECOG улучшились показатели как ВБП (ОР 0,52; 95 % ДИ 0,35-0,77; номинальное значение p = 0,001), так и общей выживаемости (ОВ) (ОР 0,42; 95 % ДИ 0,26-0,69; номинальное значение p = 0,0004) по сравнению с пациентами, у которых исходный соматический
Таблица 1. Оптимальное лечение ленватинибом пациентов с радиойодрефрактерным дифференцированным раком щитовидной железы
Показатель Соматический статус по шкале ECOG и ОНЛ Более низкая опухолевая нагрузка Метастазы в легких >1 см Адекватная стартовая доза Временная отмена лечения
Исследования M.H. Taylor и соавт. [26] A.G. Gianoukakis и соавт. [14], C. Suzuki и соавт. [25] M. Tahara и соавт. [27] M.S. Brose и соавт. [28] M. Tahara и соавт. [29]
Ключевые находки
Главные выводы
Пациенты с исходно более
низкими баллами по шкале ECOG и более
низким ОНЛ демонстрировали лучшие исходы лечения ленватинибом
Назначение ленватиниба до ухудшения ОНЛ и соматического статуса по шкале ECOG может быть полезным для пациентов с прогрессирующим РР-ДРЩЖ
Средняя продолжительность ответа на лечение ленвати-нибом была обратно
пропорциональна меньшей опухолевой нагрузке. Среди пациентов с РР-ДРЩЖ, получавших ленватиниб, прогноз был значительно хуже у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой
У пациентов с РР-ДРЩЖ раннее
начало лечения ленватинибом, когда опухолевая нагрузка ниже, может принести максимальную клиническую пользу
Среди пациентов, у которых исходные метастазы в легких были >1 см, показатели общей выживаемости
и выживаемости без прогрессирования
были значительно выше в группе ленвати-ниба, чем в группе плацебо, несмотря на то, что 89 % пациентов из группы плацебо перешли впоследствии в группу ленватиниба
Отсрочка старта лечения ленватинибом может негативно повлиять на прогноз у пациентов с метастазами в легких >1 см
Применение более низкой стартовой дозы ленватиниба
(18 мг / сут) по эффективности не уступало применению утвержденной стартовой дозы (24 мг / сут), а профили безопасности для этих 2 доз были сопоставимы
Использование
одобренной стартовой дозы ленватиниба 24 мг с последующим ее
изменением по мере необходимости является наилучшей стратегией лечения для достижения максимального клинического эффекта при РР-ДРЩЖ
В группе ленвати-ниба частота объективного ответа и показатели выживаемости без прогрессирова-
ния оказались выше у пациентов с более короткими перерывами в лечении по сравнению с больными, у которых были более длительные перерывы в приеме препарата
Своевременное лечение и профилактика токсических реакций очень важны, чтобы избежать более длительных перерывов в приеме ленватиниба при лечении пациентов с РР-ДРЩЖ
Примечание. ECOG — Eastern Cooperative Oncology Group (Восточная объединенная онкологическая группа); нейтрофилов к лимфоцитам; РР-ДРЩЖ — радиойодрефрактерный дифференцированный рак щитовидной
ОНЛ — отношение железы.
■
■
статус по шкале ECOG составил 1 балл. Более того, частота объективного ответа (ЧОО) также была выше у больных с исходным значением соматического статуса по шкале ECOG 0 баллов (78,5 %; 95 % ДИ 71,8— 85,2), чем у больных с соматическим статусом по шкале ECOG, равным 1 баллу (51,0 %; 95 % ДИ 41,4-60,6). Аналогично пациенты с ОНЛ <3 демонстрировали более высокие значения ВБП (ОР 0,43; 95 % ДИ 0,290,65; номинальное значениер <0,0001) и ОВ (ОР 0,48; 95 % ДИ 0,29-0,78; номинальное значение р = 0,0029) по сравнению с пациентами с ОНЛ >3. Результаты этого анализа указывают на то, что назначение ленвати-ниба до ухудшения соматического статуса (по шкале ECOG) и ОНЛ может способствовать достижению максимальной эффективности лечения у пациентов с прогрессирующим РР-ДРЩЖ. Хотя эти данные могут быть оспорены по причине неравномерности
распределения участников в группах (у больных с более низкими ОНЛ и баллами по шкале ECOG диагноз установлен раньше, и, следовательно, их ОВ была выше), важно отметить, что показатели эффективности, не подверженные такого рода ошибкам, например ЧОО, все равно были выше у больных с лучшим соматическим статусом по шкале ECOG.
Несколько дополнительных анализов (см. табл. 1) также продемонстрировали важность раннего назначения ленватиниба. По результатам обновленного анализа данных SELECT (с более поздней точкой цензурирования данных) медиана продолжительности ответа на ленватиниб была обратно пропорциональна меньшей опухолевой нагрузке [14]. В частности, медианы продолжительности ответа у пациентов с размерами опухоли 35, 35—60, 60—92 и >92 мм составили 44,3; 27,5; 18,0 и 15,7 мес соответственно. Кроме того,
ретроспективный анализ историй болезни небольшой популяции пациентов с РР-ДРЩЖ, получавших лен-ватиниб, показал, что прогноз был значительно хуже у больных с высокой опухолевой нагрузкой [25]. Post-hoc анализ данных пациентов с метастазами в легких из исследования SELECT [27] (см. табл. 1) продемонстрировал, что в группе ленватиниба отмечалось значительное повышение показателей ОВ и ВБП у больных с метастазами <1 см по сравнению с группой плацебо, несмотря на тот факт, что 89 % пациентов с метастазами в легких >1 см, изначально включенных в группу плацебо, были переведены позднее в группу ленватиниба. Таким образом, наблюдаемое преимущество в выживаемости при лечении ленватинибом, несмотря на высокую частоту перевода пациентов из группы плацебо в группу ленватиниба, предполагает, что отсрочка назначения данного препарата может ухудшить прогноз больных с прогрессирующим РР-ДРЩЖ и легочными метастазами >1 см.
Безусловно, следует с осторожностью подходить к интерпретации таких данных, учитывая, что они были получены в результате post-hoc анализа. Тем не менее в целом более раннее назначение ленватиниба пациентам с РР-ДРЩЖ (т. е. пациентам с меньшим бременем заболевания), по-видимому, приводит к более благоприятным долгосрочным результатам.
Оптимальная стартовая доза ленватиниба
для пациентов с радиойодрефрактерным
дифференцированным раком щитовидной железы
Ленватиниб одобрен для лечения РР-ДРЩЖ в начальной дозе 24 мг/сут [12]. Для пациентов с другими злокачественными новообразованиями, например неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой, данный препарат применяют в виде монотерапии в более низкой начальной дозе - 8 или 12 мг/сут - в зависимости от массы тела (<60 кг или >60 кг соответственно) [12]. Авторам известно, что некоторые врачи предпочитают начинать лечение РР-ДРЩЖ с более низкой дозы ленватиниба, учитывая его токсичность и эффективность в более низких стартовых дозах при других патологиях. Был проведен анализ, основанный на по-пуляционном моделировании фармакокинетики/фар-макодинамики для изучения 7 режимов дозирования данного препарата у пациентов с РР-ДРЩЖ [30]. Результаты этого анализа подтвердили целесообразность решения врачей начать терапию ленватинибом в более низкой дозе. Было обнаружено, что в дозировке 18 мг/сут без ее последующего повышения ленватиниб потенциально обеспечивает сопоставимую эффективность и более благоприятный профиль безопасности по сравнению с начальной дозой 24 мг/сут [30]. На следующем этапе было проведено многоцентровое рандомизированное исследование, чтобы установить, способна ли более низкая начальная доза этого препарата (18 мг/сут)
продемонстрировать эффективность, не уступающую утвержденной начальной дозе в 24 мг/сут, при одновременном улучшении общего профиля безопасности [28] (см. табл. 1). Частота объективного ответа на 24-й неделе составила 57,3 % (95 % ДИ 46,1-68,5) в группе ленватиниба в дозе 24 мг против 40,3 % (95 % ДИ 29,3-51,2) в группе ленватиниба в дозе 18 мг (ОШ 0,50; 95 % ДИ 0,26-0,96). Более того, к 24-й неделе частота возникновения НЯ >III степени тяжести не отличалась значимо у пациентов, получавших ленватиниб в дозе 18 мг (57,1 %), по сравнению с пациентами, получавшими данный препарат в дозе 24 мг (61,3 %). Таким образом, результаты этого рандомизированного исследования указывают на то, что применение ленвати-ниба в одобренной стартовой дозе 24 мг с ее изменением по мере необходимости является предпочтительной стратегией лечения РР-ДРЩЖ, способствующей достижению максимальной клинической эффективности.
Важность быстрой коррекции и профилактики
нежелательных явлений после начала лечения
ленватинибом
В исследовании SELECT 82,4 % пациентов потребовалось прерывание терапии ленватинибом для устранения токсических эффектов; средняя доза препарата в итоге составила 17,2 мг/сут, хотя планируемая начальная доза была 24 мг/сут [13]. Несмотря на то что временная отмена лечения является распространенным методом облегчения НЯ, существует опасение, что более длительные перерывы в приеме ленватиниба могут потенциально спровоцировать прогрессирование заболевания, поскольку есть вероятность повторного роста опухоли в периоды прекращения терапии этим препаратом [29]. Хотя однозначно судить о влиянии длительного перерыва в приеме ленватиниба на его эффективность пока нельзя, предпринимались попытки изучить этот вопрос, например с помощью pos-hoc анализа данных исследования SELECT, касающихся пациентов, получавших ленватиниб. Для этого больные были разделены на 2 группы в зависимости от длительности перерывов в лечении: группу, в которой ленватиниб суммарно отменялся на срок <10 % от общей продолжительности терапии, и группу, в которой пациенты прерывали прием этого препарата на срок >10 % от общей продолжительности лечения [29]. Частота объективного ответа была выше в группе более коротких перерывов в лечении (76,1 %), чем в группе более длительных перерывов (52,8 %). Многофакторный анализ этих данных продемонстрировал, что у пациентов, прерывавших терапию на более короткий срок, показатели ВБП были лучше (ОР 0,467 (95 % ДИ 0,307-0,712); номинальное значение p <0,0004) (см. табл. 1). Примечательно, что общая медиана дозы ленватиниба была выше в группе с короткими перерывами по сравнению с группой с более длительными перерывами
в лечении (20,1 мг/сут на пациента против 14,6 мг/сут на пациента), что потенциально могло привести к лучшим результатам в данной группе.
Результаты исследования М. Tahara и соавт. свидетельствуют о том, что чрезвычайно важно своевременно начать адекватное лечение НЯ, чтобы предотвратить долгие перерывы в приеме препарата [29]. Профиль токсичности ленватиниба у пациентов с РР-ДРЩЖ довольно предсказуем. В нескольких исследованиях представлены практические рекомендации по коррекции наиболее частых НЯ, включая артериальную ги-пертензию, диарею, утомляемость / астению, снижение аппетита и массы тела и др. [31, 32]. Профилактика, регулярный мониторинг и купирование симптомов крайне важны для того, чтобы пациенты продолжали получать оптимальную дозу ленватиниба [32]. По сути, любое НЯ должно быть идентифицировано, классифицировано и скорректировано путем разумных перерывов в приеме препарата или снижения его дозы
с осторожностью и по мере необходимости (табл. 2, 3). Также важно обучать клиницистов и пациентов своевременно распознавать токсические реакции на лен-ватиниб, чтобы можно было начать их устранение в максимально короткие сроки [33].
Риск развития свищей или перфорации органов
во время лечения ленватинибом
Образование свищей и перфорация органов являются редкими, но жизнеугрожающими побочными эффектами приема ИТК, включая ленватиниб [34, 35]. В исследовании SELECT фистулы желудочно-кишечного тракта сформировались у 1,5 % пациентов, получавших ленватиниб [13]. Лучевая терапия, предшествующее хирургическое вмешательство и большая опухолевая нагрузка в грудной клетке являются факторами риска образования свищей при лечении лен-ватинибом и другими ИТК [12, 31, 34, 36]. В одном из недавно опубликованных исследований проведена
Таблица 2. Рекомендации по лечению отдельных нежелательных явлений (НЯ), связанных с приемом ленватиниба
Связанные с лечением НЯ Частота возникновения НЯ в исследовании SELECT, % [13] Рекомендуемое лечение [13, 31, 32]
Артериальная гипер-тензия 67,8 I—II степени тяжести: лечение антигипертензивными препаратами без прекращения приема ленватиниба. Снижение дозы ленватиниба необходимо лишь в том случае, если эти препараты не выполняют свою функцию. III степень тяжести: лечение антигипертензивными препаратами и прекращение приема ленватиниба. Терапию ленватинибом можно возобновить, когда тяжесть артериальной гипертензии снизится до <II степени. IV степень тяжести: необходимо прекратить лечение ленватинибом
Диарея 59,4 Нужно своевременно назначить противодиарейные препараты и рекомендовать пациенту поддерживать водный баланс. III степень тяжести: терапия ленватинибом может быть прервана, а затем возобновлена в более низких дозах после купирования диареи. IV степень тяжести: необходимо прекратить лечение ленватинибом
Утомляемость или астения 59,0 Нужно порекомендовать пациенту вести здоровый, активный образ жизни, выполнять аэробные и неаэробные упражнения. Необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона и гемоглобина. Если утомляемость становится инвалидизирующим фактором, необходимо отменить ленватиниб
Снижение аппетита 50,2 Нужно направить пациента к диетологу или медсестре по лечебному питанию. Следует рекомендовать пациенту употреблять высококалорийные продукты
Снижение массы тела 46,4 Если пациент теряет 10 % своей исходной массы тела, нужно прервать лечение на 1 нед, а затем возобновить прием левантиниба в той же дозе. Если потеря массы тела повторяется, нужно снова прервать лечение
Протеин-урия 31,0 II—III степени тяжести (от 1 до >3,5 г / 24 ч): нужно рассмотреть возможность временной отмены препарата и направить пациента к нефрологу. IV степень тяжести: необходимо прекратить лечение ленватинибом
Свищи желудочно-кишечного тракта1 1,5 Нужно следить за такими симптомами, как боль в животе. III—IV степени тяжести (или перфорация желудочно-кишечного тракта любой степени тяжести): необходимо прекратить лечение ленватинибом
аСвищи желудочно-кишечного тракта как НЯ при приеме ленватиниба были предметом особого интереса в исследовании SELECT.
Таблица 3. Рекомендации по изменению дозы ленватиниба для смягчения нежелательных явлений (НЯ) в соответствии с инструкцией к препарату [12]
оценка распространенности свищей и/или перфораций органов у 95 пациентов с РР-ДРЩЖ, находившихся на лечении в одном центре и получавших ленватиниб [35]. Также были проанализированы потенциальные факторы риска развития таких тяжелых НЯ. В этом исследовании у 14 (14,7 %) пациентов возник свищ или перфорация органов, причем более чем у 50 % больных наблюдалась инфильтрация трахеи, бронхов, пищевода, плевры или мочевого пузыря на момент начала лечения (или через 6 мес после начала лечения в случае инфильтрации мочевого пузыря). Согласно результатам анализа факторов риска исследователи пришли к выводу, что наличие опухолевой инфильтрации и гистологический тип опухоли (папиллярная и малодиф-ференцированная формы) значимо коррелировали с вероятностью развития свищей или перфорацией органов, в то время как дистанционная лучевая терапия (показания к ней и общая доза), начальная доза ленва-тиниба и продолжительность лечения не оказывали влияния на вероятность возникновения свищей. Поэтому клиницисты должны проявлять особую настороженность в отношении симптомов при назначении ленватиниба пациентам с опухолевой инфильтрацией или определенными гистологическими подтипами ДРЩЖ.
Важно также отметить, что имеются сообщения об успешном применении ленватиниба в рамках нео-адъювантной терапии в случаях нерезектабельного ДРЩЖ поздних стадий с инвазией в близлежащие органы и без предварительной терапии радиоактивным йодом [37, 38]. Поскольку при использовании ИТК, направленных на рецепторы VEGF, могут возникнуть кровотечения [39], пациентов с риском развития этих осложнений необходимо лечить с осторожностью или рассмотреть возможность назначения неантиангиоген-ной таргетной терапии.
Влияние возраста пациента на эффективность
лечения ленватинибом
Предварительный анализ данных исследования SELECT показал, что ленватиниб значительно улучшал показатели ОВ у пожилых пациентов (старше 65 лет) по сравнению с плацебо (ОР 0,53 (95 % ДИ 0,31-0,91); р = 0,02). Однако важно отметить, что в этом анализе было меньше событий для оценки ОВ у более молодых пациентов (65 лет и младше), а значит, данные по выживаемости для них были неполными [40]. Кроме того, в группе плацебо показатели ОВ были значительно выше у больных моложе 65 лет по сравнению с больными старше 65 лет (ОР 0,48 (95 % ДИ 0,27-0,85); р = 0,01). Это позволяет предположить, что отсрочка лечения может ухудшить прогноз у пожилых пациентов [40]. Отдельный многофакторный анализ данных SELECT на подвыборке пациентов с легочными метастазами >1 см, получавших ленватиниб, показал, что у более молодых пациентов (65 лет и младше) данный препарат значительнее улучшал показатели ОВ, чем у более пожилых пациентов (старше 65 лет) (номинальное значение р = 0,0243) [27]. Эти результаты свидетельствуют о том, что ленватиниб может принести большую пользу у более молодых пациентов.
Обсуждение
Появление таких пероральных многоцелевых ИТК, как ленватиниб и сорафениб, значительно расширило спектр терапевтических опций для пациентов с РР-ДРЩЖ [15]. Хотя не было проведено ни одного исследования, в котором непосредственно сравнивалось бы применение ленватиниба и сорафениба у пациентов с РР-ДРЩЖ [15], в рекомендациях NCCN ленватиниб определен как препарат выбора для системной терапии прогрессирующего и / или симптоматического РР-ДРЩЖ [10]. В исследовании SELECT лен-ватиниб продемонстрировал способность улучшать результаты лечения РР-ДРЩЖ по сравнению с плацебо [13]. Более того, эффективность этого препарата сохранялась при различных вариантах рефрактерности к радиойодтерапии, включая отсутствие поглощения радиоактивного йода, прогрессирование заболевания в течение 12 мес терапии и обширное кумулятивное воздействие радиоактивного йода [41].
Несмотря на эффективность ленватиниба в исследовании SELECT, его токсические эффекты все же были достаточно серьезными [13]. Хотя НЯ в целом поддавались лечению с помощью стандартных клинических процедур или путем модификации дозы, у 14,2 % пациентов все же пришлось отменить терапию этим препаратом. С учетом высокой токсичности лен-ватиниба врачи могут не решаться начинать лечение на ранних стадиях заболевания или стараться назначать больным данное лекарственное средство в более низкой дозе. С учетом всех этих особенностей дальнейшие
Изменения в лечении Рекомендации
Временная отмена При возникновении плохо переносимых НЯ II или III степени тяжести следует на время отменить прием ленватиниба до облегчения симптомов, вплоть до I степени тяжести и ниже, а затем возобновить лечение этим препаратом в более низкой дозе
Снижение дозы препарата 1-е снижение дозы: до 20 мг / день. 2-е снижение дозы: до 14 мг / день. 3-е снижение дозы: до 10 мг / день
Полная отмена Ленватиниб необходимо полностью отменить при возникновении НЯ IV степени тяжести
дискуссии относительно оптимизации лечения ленва-тинибом, особенно с точки зрения начальной дозы и сроков начала терапии, очень важны для улучшения прогноза пациентов.
В этой обзорной статье мы осветили результаты нескольких post-hoc анализов данных SELECT, а также нескольких оригинальных исследований со всего мира. Хотя специфика многих из этих post-hoc анализов связана с определенными ограничениями при интерпретации полученных сведений, они тем не менее дают представление о стратегиях оптимизации лечения лен-ватинибом пациентов с РР-ДРЩЖ. В целом post-hoc анализ соматического статуса больных по шкале ECOG, ОНЛ и метастазов в легких свидетельствует о том, что более раннее назначение ленватиниба улучшает результаты терапии ДРЩЖ [26, 27].
Применение ленватиниба в стартовой дозе 18 мг/сут по эффективности не уступало применению этого препарата в дозе 24 мг/сут, а профиль безопасности обеих доз был сопоставим у тщательно отобранных пациентов в рамках рандомизированного исследования [28]. Исходя из этого был сделан вывод, что ленватиниб следует назначать в утвержденной стартовой дозировке и далее изменять ее по мере необходимости, чтобы избежать длительных перерывов в терапии этим препаратом [29]. Однако реальная клиническая практика применения ленватиниба у пациентов, не участвующих в клинических испытаниях (например, пациенты с недостатком массы тела или пожилые люди), демонстрирует, что стартовая доза данного препарата 24 мг/сут может привести к серьезным токсическим реакциям и отказу больных возобновить лечение, несмотря на изменение дозы. Таким образом, клиницистам необходимо руководствоваться своим мнением при выборе стартовой дозы, но их решения все же должны основываться на доказательствах того, что применение ленватиниба в начальной дозе 24 мг/сут обеспечивает лучшие результаты в условиях клинических испытаний [28]. Активный мониторинг и лечение НЯ, начатые сразу после назначения препарата, а также незамедлительная реакция лечащего врача на сообщение о НЯ позволят улучшить приверженность пациентов к лечению. Интересными и перспективными в плане дельнейшего изучения являются вопросы об эффективности снижения дозы ленватини-ба по сравнению с кратковременной его отменой в целях облегчения НЯ и о том, какая из этих стратегий лучше влияет на долгосрочные результаты лечения. С учетом индивидуальных особенностей пациентов в плане переносимости ленватиниба весьма многообещающей оказывается стратегия индивидуализации дозы препарата посредством мониторинга, что может помочь свести к минимуму неприемлемые побочные эффекты и обеспечить максимальную пользу больным [42, 43].
Результаты данного исследования могут быть ценными для клиницистов в процессе принятия решения
о назначении ленватиниба, однако следует обращать внимание и на такие показатели, как пол, индекс массы тела и значения скорости клубочковой фильтрации. Кроме того, к факторам, которые потенциально могут повлиять на решение назначить ленватиниб, относятся скорость роста опухоли, симптомы, связанные с ней, и сопутствующие заболевания. Следует соблюдать осторожность при назначении ленватиниба у пациентов с опухолевой инфильтрацией жизненно важных органов, поскольку у них высок риск образования свищей и перфораций органов [35]. Локализация опухоли также важна: например, метастазы в мозг, кости, а также наличие плеврального выпота ассоциированы с худшим прогнозом [44—46] и могут потребовать быстрого назначения ленватиниба или начала местного лечения этих метастазов. Наконец, при назначении данного препарата клиницисты должны учитывать критерии включения, применявшиеся в исследовании SELECT, одним из которых было наличие измеримого заболевания с прогрессиро-ванием в соответствии с критериями Response Evaluation Criteria in Solid Tumors версии 1.1 в течение 12 мес после терапии радиоактивным йодом (несмотря на авидность радиоактивного йода на момент лечения) [13].
Заключение
Для пациентов с прогрессирующим РР-ДРЩЖ системная терапия ленватинибом является важным терапевтическим инструментом. Крайне важно, чтобы это лечение было оптимизировано и приносило максимальную клиническую пользу больным. Данные нескольких исследований указывают на то, что максимальный эффект достигается при раннем назначении ленватиниба, когда опухолевая нагрузка невелика. Оптимальная стартовая доза этого препарата для лечения РР-ДРЩЖ составляет 24 мг/сут, при необходимости дозу можно менять. Для преодоления токсических реакций, связанных с применением ленватиниба, нужна своевременная и надлежащая поддерживающая терапия, которая поможет свести к минимуму перерывы в приеме лекарственного средства и достигнуть максимальной эффективности. Изучение ленватиниба продолжается, например, в одном из текущих исследований 2-й фазы, где он использовался совместно с ИКТ пембролизума-бом (NCT02973997). Цель данного исследования — оценить эффективность и безопасность применения лен-ватиниба в сочетании с пембролизумабом у пациентов, которые ранее не получали лечения ингибитором рецептора VEGF, и сравнить эти показатели с показателями пациентов, которым пембролизумаб был назначен после того, как у них возникло прогрессирование заболевания на фоне приема ленватиниба. Комбинация ленватиниба и пембролизумаба показала свою эффективность при опухолях, в частности при раке эндометрия и почечно-клеточном раке [47, 48], и может быть также эффективна в отношении РР-ДРЩЖ.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Davies L., Welch H.G. Current thyroid cancer trends in the United States. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2014;140(4):317-22. DOI: 10.1001/jamaoto.2014.1
2. Cabanillas M.E., Habra M.A. Lenvatinib: role in thyroid cancer and other solid tumors. Cancer Treat Rev 2016;42:47-55.
DOI: 10.1016/j.ctrv.2015.11.003
3. Bomeli S.R., LeBeau S.O., Ferris R.L. Evaluation of a thyroid nodule. Otolaryngol Clin North Am 2010;43(2):229-38. DOI: 10.1016/j.otc.2010.01.002
4. Filetti S., Durante C., Hartl D. et al. Thyroid cancer:
ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019;30(12):1856-83. DOI: 10.1093/ annonc/mdz400
5. Busaidy N.L., Cabanillas M.E. Differentiated thyroid cancer: management of patients with radioiodine nonresponsive disease. J Thyroid Res 2012;2012:618985. DOI: 10.1155/2012/618985
6. Fleeman N., Houten R., Chaplin M. et al. A systematic review
of lenvatinib and sorafenib for treating progressive, locally advanced or metastatic, differentiated thyroid cancer after treatment with radioactive iodine. BMC Cancer 2019;19(1):1209. DOI: 10.1186/ s12885-019-6369-7
7. Worden F. Treatment strategies for radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer. Ther Adv Med Oncol 2014;6(6):267-79. DOI: 10.1177/1758834014548188
8. Aashiq M., Silverman D.A., Na'ara S. et al. Radioiodine-refractory thyroid cancer: molecular basis of redifferentiation therapies, management, and novel therapies. Cancers (Basel) 2019;11(9):1382. DOI: 10.3390/cancers11091382
9. Araque K.A., Gubbi S., Klubo-Gwiezdzinska J. Updates on the management of thyroid cancer. Horm Metab Res 2020;52(8):562-77. DOI: 10.1055/a-1089-7870
10. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Thyroid Carcinoma. Version 2.2021. Доступно по: https://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/thyroid.pdf
11. Brose M.S., Nutting C.M., Jarzab B. et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2014;384(9940):319-28. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60421-9
12. Lenvima (lenvatinib) [prescribing information]. Nutley, NJ: Eisai Inc., 2021.
13. Schlumberger M., Tahara M., Wirth L.J. et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med 2015;372(7):621-30. DOI: 10.1056/NEJMoa1406470
14. Gianoukakis A.G., Dutcus C.E., Batty N. et al. Prolonged duration of response in lenvatinib responders with thyroid cancer. Endocr Relat Cancer 2018;25(6):699-704. DOI: 10.1530/ERC-18-0049
15. Matrone A., Campopiano M.C., Nervo A. et al. Differentiated thyroid cancer, from active surveillance to advanced therapy: toward a personalized medicine. Front Endocrinol (Lausanne) 2020;10:884. DOI: 10.3389/fendo.2019.00884
16. Tumino D., Frasca F., Newbold K. Updates on the management of advanced, metastatic, and radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. Front Endocrinol (Lausanne) 2017;8:312.
DOI: 10.3389/fendo.2017.00312
17. Wassermann J., Bernier M.O., Spano J.P. et al. Outcomes and prognostic factors in radioiodine refractory differentiated thyroid carcinomas. Oncologist 2016;21(1):50-8. DOI: 10.1634/ theoncologist.2015-0107
18. Tuttle R.M. Initial treatment of progressive differentiated thyroid cancer. Clin Adv Hematol Oncol 2016;14(9):3-6.
19. Fukuda N., Takahashi S. Clinical indications for treatment
with multi-kinase inhibitors in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. Cancers (Basel) 2021;13(9):2279. DOI: 10.3390/cancers13092279
20. Haugen B.R., Alexander E.K., Bible K.C. et al. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016;26(1):1-133. DOI: 10.1089/thy.2015.0020
21. Fugazzola L., Elisei R., Fuhrer D. et al. 2019 European Thyroid Association guidelines for the treatment and follow-up
of advanced radioiodine-refractory thyroid cancer. Eur Thyroid J 2019;8(5):227-45. DOI: 10.1159/000502229
22. Ito Y., Onoda N., Okamoto T. The revised clinical practice guidelines on the management of thyroid tumors by the Japan Associations of Endocrine Surgeons: Core questions and recommendations for treatments of thyroid cancer.
Endocr J 2020;67(7):669-717. DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0025
23. Templeton A.J., McNamara M.G., Seruga B. et al. Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in solid tumors: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2014;10696):dju124. DOI: 10.1093/jnci/dju124
24. Song T., Wan Q., Yu W. et al. Pretreatment nutritional risk scores and performance status are prognostic factors in esophageal cancer patients treated with definitive chemoradiotherapy. Oncotarget 2017;8(58):98974-84. DOI: 10.18632/oncotarget.21940
25. Suzuki C., Kiyota N., Imamura Y. et al. Exploratory analysis of prognostic factors for lenvatinib in radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. Head Neck 2019;41(9):3023-32. DOI: 10.1002/hed.25784
26. Taylor M.H., Takahashi S., Capdevila J. et al. Correlation of performance status and neutrophil-lymphocyte ratio with efficacy
in radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer treated with lenvatinib. Thyroid 2021;31(8):1226-34. DOI: 10.1089/ thy.2020.0779
27. Tahara M., Kiyota N., Hoff A.O. et al. Impact of lung metastases on overall survival in the phase 3 SELECT study of lenvatinib
in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. Eur J Cancer 2021;147:51-7. DOI: 10.1016/j.ejca.2020.12.032
28. Brose M.S., Panaseykin Y., Konda B. et al. A randomized study
of lenvatinib 18 mg vs 24 mg in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2021;107(3):776-87. DOI: 10.1210/clinem/dgab1731
29. Tahara M., Brose M.S., Wirth L.J. et al. Impact of dose interruption on the efficacy of lenvatinib in a phase 3 study in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. Eur J Cancer 2019;106:61-8. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.10.002
30. Hayato S., Shumaker R., Ferry J. et al. Exposure-response analysis and simulation of lenvatinib safety and efficacy in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2018;82(6):971-8. DOI: 10.1007/s00280-018-3687-4
31. Cabanillas M.E., Takahashi S. Managing the adverse events associated with lenvatinib therapy in radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. Semin Oncol 2019;46(1):57-64. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2018.11.004
32. Reed N., Glen H., Gerrard G. et al. Expert consensus on the management of adverse events during treatment with lenvatinib for thyroid cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2020;32(5):e145-53. DOI: 10.1016/j.clon.2019.11.010
33. Resteghini C., Cavalieri S., Galbiati D. et al. Management
of tyrosine kinase inhibitors (TKI) side effects in differentiated and medullary thyroid cancer patients. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2017;31(3):349-61. DOI: 10.1016/j.beem.2017.04.012
34. Costa R., Carneiro B.A., Chandra S. et al. Spotlight on lenvatinib in the treatment of thyroid cancer: patient selection and perspectives. Drug Des Devel Ther 2016;10:873-84. DOI: 10.2147/ DDDT.S93459
35. Valerio L., Giani C., Agate L. et al. Prevalence and risk factors of developing fistula or organ perforation in patients treated with lenvatinib for radioiodine-refractory thyroid cancer. Eur Thyroid J 2021;10(5):399-407. DOI: 10.1159/000514182
36. Lamartina L., Ippolito S., Danis M. et al. Antiangiogenic tyrosine kinase inhibitors: occurrence and risk factors of hemoptysis
in refractory thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(7):2733-41. DOI: 10.1210/jc.2015-4391
37. Iwasaki H., Toda S., Ito H. et al. A case of unresectable papillary thyroid carcinoma treated with lenvatinib as neoadjuvant chemotherapy. Case Rep Endocrinol 2020;2020:6438352.
DOI: 10.1155/2020/6438352
38. Tsuboi M., Takizawa H., Aoyama M. et al. Surgical treatment of locally advanced papillary thyroid carcinoma after response to lenvatinib: a case report. Int J Surg Case Rep 2017;41:89-92. DOI: 10.1016/j.ijscr.2017.10.010
39. Das A., Mahapatra S., Bandyopadhyay D. et al. Bleeding with vascular endothelial growth factor tyrosine kinase inhibitor: a network meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol 2021;157:103186. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2020.103186
40. Brose M.S., Worden F.P., Newbold K.L. et al. Effect of age on the efficacy and safety of lenvatinib in radioiodine-fefractory differentiated thyroid cancer in the phase III SELECT trial. J Clin Oncol 2017;35(23):2692-9. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.6472
41. Kiyota N., Robinson B., Shah M. et al. Defining radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer: efficacy and safety
of lenvatinib y radioiodine-refractory criteria in the SELECT trial. Thyroid 2017;27(9):1135-41. DOI: 10.1089/thy.2016.0549
42. Makihara R.A., Narita S.N., Yamamoto N. et al. Relationships between lenvatinib plasma concentration and toxicity in Japanese cancer patients [abstract]. Ann Oncol 2018;29(Suppl. 9):ix23.
43. Verheijen R.B., Yu H., Schellens J.H.M. et al. Practical recommendations for therapeutic drug monitoring of kinase inhibitors in oncology. Clin Pharmacol Ther 2017;102(5):765-76. DOI: 10.1002/cpt.787
44. Gomes-Lima C.J., Wu D., Rao S.N. et al. Brain metastases from differentiated thyroid carcinoma: prevalence, current therapies, and outcomes. J Endocr Soc 2019;3(2):359-71. DOI: 10.1210/js.2018-00241
45. Liu M., Shen Y., Ruan M. et al. Notable decrease of malignant pleural effusion after treatment with sorafenib in radioiodine-refractory follicular thyroid carcinoma. Thyroid 2014;24(7):1179-83. DOI: 10.1089/thy.2013.0703
46. Nervo A., Ragni A., Retta F. et al. Bone metastases from differentiated thyroid carcinoma: current knowledge and open issues. J Endo-crinol Invest 2021;44(3):403-19. DOI: 10.1007/s40618-020-01374-7
47. Motzer R., Alekseev B., Rha S.Y. et al. Lenvatinib plus pembrolizu-mab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med 2021;384(14):1289-300. DOI: 10.1056/NEJMoa2035716
48. Makker V., Colombo N., Casado Herraez A. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab for advanced endometrial cancer. N Engl J Med 2022;386(5):437-48. DOI: 10.1056/NEJMoa2108330
Благодарности
Поддержка в написании статьи была оказана Sonal S. Joshi, доктором философии из Oxford PharmaGenesis Inc., Ньютаун, Пенсильвания, США. Финансирование исследования, расходы на публикацию и услуги по написанию были профинансированы компанией Eisai Inc., Натли, Нью-Джерси, США, а также Merck Sharp & Dohme Corp., дочерней компанией Merck & Co., Inc., Кенилворт, Нью-Джерси, США.
Конфликт интересов
Lori J. Wirth: Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Blueprint Medicines, Eli Lilly, Eisai, Exelixis, Genentech, Loxo Oncology, Merck (консультирование), Iovance Biotherapeutics and PDS Biotechnology Corporation (другое — Комитет по мониторингу безопасности данных); Cosimo Durante: Eisai, Lilly (консультирование); Duncan J. Topliss: Bayer, Eisai (консультирование), Eisai, Lilly (финансирование исследований); Eric Winquist Merck, Bayer, Eisai, Amgen, Roche (консультирование), Roche/Genenetech, Merck, Pfizer, Eisai, Ayala Pharmaceuticals (финансирование исследований — инст.); Eyal Robenshtok: CTS, Neopharm, Roche, Bayer (консультирование, получение гонораров); Hiroyuki Iwasaki: Eisai, Bayer, Aska Pharmaceutical (получение гонораров); Markus Luster: Eisai, Exelixis, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer (консультирование), Eisai, Sanofi Genzyme, Sanofi (другое — Бюро докладчиков); Rossella Elisei: Eisai, Exelixis, Sanofi Genzyme, LOXO (консультирование, другое — Бюро докладчиков); Sophie Leboulleux: Novartis, Sanofi Genzyme (финансирование исследований — инст.); Eisai, Bayer, Lilly (научно-консультативный совет); Makoto Tahara: Eisai, MSD, Bristol Myers Squibb, Rakuten Medical, Pfizer, AstraZeneca, Bayer, Ono Pharmaceutical (финансирование исследований), Eisai, MSD, Bristol Myers Squibb, Rakuten Medical, Pfizer, AstraZeneca, Bayer, Ono Pharmaceutical, Merck, Serono, LOXO (получение гонораров).
Вклад авторов
L.J. Wirth, C. Durante, D.J. Topliss, E. Winquist, E. Robenshtok, H. Iwasaki, M. Luster, R. Elisei, S.Leboulleux, M. Tahara: разработка концепции и дизайна исследования, предоставление материалов для исследования и данных пациентов, сбор и/или агрегация данных, анализ и интерпретация данных, написание текста статьи, окончательное утверждение текста статьи.
Статья поступила: 19.12.2022. Принята к публикации: 17.01.2023.
