CC BY
9
DOI: 10.17650/2222-1468-2022-12-1-86-98
с-)]
Рандомизированное исследование по оценке безопасности и эффективности двух дозировок ленватиниба - 18 и 24 мг - у пациентов с радиойодрефрактерным дифференцированным раком щитовидной железы1
M.S. Brose1, Yu. Panaseykin2, B. Konda3, C. de la Fouchardiere4, B.G.M. Hughes5, A.G. Gianoukakis6, Y.J. Park7, I. Romanov8, M.K. Krzyzanowska9, S. Leboulleux10, T.A. Binder11, C. Dutcus11, R. Xie12, M.H. Taylor13
1Отделение медицинской онкологии Онкологического центра Сидни Киммела, Jefferson Health, Филадельфия, Пенсильвания, США; 2Медицинскийрадиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр радиологии», Обнинск, Россия;
3Отделение медицинской онкологии Комплексного онкологического центра Университета штата Огайо, Колумбус, Огайо, США; 4Отделение медицинской онкологии Центра Леона Берара, Лион, Франция;
5Отделение онкологической помощи Королевской больницы Брисбена и Женская больница, Университет Квинсленда, Квинсленд, Австралия;
6Институт Лундквиста в Медицинском центре Harbor-UCLA, Медицинская школа Дэвида Геффена в Калифорнийском университете, Лос-Анджелес/Торранс, Калифорния, США;
7Кафедра внутренних болезней, Медицинский колледж Сеульского национального университета, Сеул, Республика Корея; 8Отделение опухолей головы и шеи ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина», Москва, Россия;
9Отделение медицинской онкологии и гематологии, Онкологический центр принцессы Маргарет, Торонто, Онтарио, Канада; 10Отделение ядерной медицины и эндокринной онкологии, Институт Гюстава Русси, Вильжуиф, Франция; 11Клинические исследования в онкологии, Eisai Inc., Вудклифф-Лейк, Нью-Джерси, США; 12Биостатистика, Eisai Inc., Вудклифф-Лейк, Нью-Джерси, США;
13Исследовательский институт Эрла А. Чайлса, Институт рака, Портленд, Орегон, США
Контакты: Marcia S. Brose brosem@male.med.upenn.edu
Введение. Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, одобренным для лечения радиойодрефрактерного дифференцированного рака щитовидной железы (РйР-ДРЩЖ) в стартовой дозе 24 мг/день. Данное двойное слепое исследование было проведено с целью определения, будет ли использование ленватиниба в стартовой дозе 18 мг/день наряду со снижением токсичности обеспечивать такую же эффективность, как и его применение в дозе 24 мг/день.
Методы. Пациенты с РЙР-ДРЩЖ были рандомизированы в 2 группы в соответствии с дозировкой ленватиниба: 24 и 18 мг/день. Первичной конечной точкой эффективности была частота объективного ответа через 24 нед (ЧОО24 ). Границей эквивалентности было принято значение 0,4. Первичной конечной точкой безопасности была частота тяжелых (III степени тяжести и выше) нежелательных явлений, возникших после начала лечения (НЯП), по состоянию на 24-ю неделю. Опухоли оценивались с помощью Критериев оценки ответа солидных опухолей, версия 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1, RECIST 1.1). Нежелательные явления, возникшие после начала лечения, тщательно мониторировались и регистрировались.
Результаты. Частота объективного ответа через 24 нед в группе применения ленватиниба в дозе 24 мг/сут составила 57,3 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 46,1-68,5), в группе применения ленватиниба в дозе 18 мг/сут -40,3 % (95 % ДИ 29,3-51,2); отношение шансов (18/24 мг) 0,50 (95 % ДИ 0,26-0,96). К 24-й неделе серьезные НЯП, возникшие после начала лечения, были зафиксированы у 61,3 % пациентов в группе применения ленватиниба в дозе 24 мг/сут и у 57,1 % в группе применения ленватиниба в дозе 18 мг/сут. Разница составила -4,2 % (95 % ДИ 19,8-11,4).
'Публикуется на русском языке с разрешения авторов. Оригинал: Brose M.S., Panaseykin Yu., Konda B. et al. A randomized study of lenvatinib 18 mg vs 24 mg in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2022;107(3):776—87.
Заключение. Использование стартовой дозы ленватиниба 18 мг/сут не продемонстрировало эквивалентной эффективности по сравнению с использованием стартовой дозы 24 мг/сут, что подтверждено показателями ЧОО24 нед у пациентов с РйР-ДРЩЖ. Была выявлена клинически значимая разница в ЧОО24 нед. Профили безопасности 2 дозировок ленватиниба были сопоставимыми, клинически значимых различий не наблюдалось. Полученные результаты подтверждают оправданность утвержденной стартовой дозы ленватиниба 24 мг/сут у пациентов с РЙР-ДРЩЖ и дальнейшей ее корректировки по мере необходимости.
Ключевые слова: ленватиниб, радиойодрефрактерный дифференцированный рак щитовидной железы, ингибитор тирозинкиназ, стартовая доза
Для цитирования: Brose M.S., Panaseykin Yu., Konda B. и др. Рандомизированное исследование по оценке безопасности и эффективности двух дозировок ленватиниба - 18 и 24 мг - у пациентов с радиойодрефрактерным дифференцированным раком щитовидной железы. Опухоли головы и шеи 2022;12(1):86-98. DOI: 10.17650/2222-1 468-2022-12-1-86-98.
Введение
Заболеваемость раком щитовидной железы (РЩЖ) в мире по разным оценкам достигает примерно 567 тыс. случаев [1], из них около 95 % приходится на дифференцированный РЩЖ (ДРЩЖ) [2]. Прогноз пациентов с ДРЩЖ обычно благоприятный: примерно 85 % больных излечиваются после комбинации хирургического лечения, радиойодтерапии и блокирования секреции тиреотропного гормона (ТТГ) [3—6]. Однако у пациентов с радиойодрефрактерным ДРЩЖ (РЙР-ДРЩЖ) 5-летняя выживаемость не превышает 10 % [4].
Возможности ограничения роста опухолевых клеток с помощью ингибиторов тирозинкиназ обусловили их применение в лечении РЙР-ДРЩЖ [2]. В частности, сорафениб был одобрен для терапии РЙР-ДРЩЖ на основании ключевого исследования DECISION, в котором медиана выживаемости без прогрессирова-ния (ВБП) составила 5,8 мес у пациентов, получавших плацебо, и 10,8 мес у пациентов, получавших сорафе-ниб. Частота объективного ответа (ЧОО) в группе со-рафениба оказалась равной 12,2 % [7]. Ленватиниб как один из мультикиназных ингибиторов [8—11] был одобрен для лечения больных с местно-распростра-ненными или метастатическим прогрессирующим РЙР-ДРЩЖ на основании результатов глобального исследования III фазы SELECT, в котором медиана ВБП в группах плацебо и ленватиниба составила 3,6 и 18,3 мес соответственно, а ЧОО в группе ленватиниба достигла 64,8 % [12, 13]. Однако большинству пациентов, принимавших ленватиниб (82,4 %), потребовалась временная отмена препарата, а 67,8 % — пришлось снизить его дозу из-за развития нежелательных явлений (НЯ). Это привело к тому, что средняя доза данного препарата уменьшилась до 17,2 мг/день [12]. Нежелательные явления обусловили полную отмену ленватиниба в 14,2 % случаев.
С момента одобрения ленватиниба авторы отметили, что некоторые врачи предпочитают его назначать начиная с более низкой дозы из-за опасений возникновения НЯ [14, 15]. Кроме того, у регулирующих органов возникли сомнения относительно того, обеспечит
ли применение более низкой дозы данного препарата эффективность, сопоставимую с применением утвержденной изначально дозы 24 мг/день, а также повысит ли скорректированная доза безопасность среди пациентов с РЙР-ДРЩЖ. Таким образом, целью данного исследования была оценка безопасности и эффективности стартовой дозы ленватиниба 18 мг/день ^ЕШ8) по сравнению с дозой 24 мг/день ^Е№4). Чтобы обеспечить непредвзятость врача и пациента, применялся двойной слепой метод при назначении дозировки лен-ватиниба.
Методы
Дизайн исследования. В рамках данного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования II фазы проводилось сравнение безопасности и эффективности режимов LEN18 и LEN24 в 28-дневных циклах у пациентов с РЙР-ДРЩЖ (N0102702388). Изначально планировалось выполнить оценку 3 дозировок ленватиниба: 14, 20 и 24 мг/день. Однако в последующем было принято решение остановиться на 2 дозировках, что было основано на результатах по-пуляционного исследования фармакокинетики и фар-макодинамики данного препарата, где испытывались 7 дозировок, некоторые из них подразумевали постепенное увеличение дозы до 24 мг [16]. В данном исследовании, где использовались смоделированные профили размеров опухоли, было показано, что LEN24 обеспечивал ЧОО к 24-й неделе (ЧОО24 нед) в 50 % случаев, в то время как LEN18 мог обеспечить ЧОО24 нед в 41,5 % случаев, но с улучшенным профилем безопасности (т. е. уменьшением числа пациентов, которым потребовалось снижение дозы из-за развития НЯ). Результаты также указывали на то, что применение стартовой дозы ленватиниба 14 мг/день вряд ли сможет обеспечить сопоставимую эффективность, а действие препарата в стартовой дозе 20 мг/день не будет отличаться от действия LEN24 [16]. В связи с этим дизайн исследования пересмотрели (13.02.2017). Пациенты, которые при рандомизации попали в эти группы (п = 41), были вскоре исключены из исследования и их данные не учитывались при анализе.
Рандомизация выполнялась централизованно с помощью интерактивной системы голосового ответа и веб-ответа. Пациенты были случайным образом разделены на группы LEN24 и LEN18 в соотношении 1:1 и стратифицированы по возрасту (<65 лет или >65 лет), а также по соматическому статусу по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная объединенная онкологическая группа; 0, 1, или 2). Дозировки распределялись вслепую, так что все больные получали свою дозу препарата в виде комбинации из 4 капсул. Данные рандомизации были строго конфиденциальными, хранились ответственными сотрудниками со стороны спонсора и были доступны только уполномоченным лицам (например, Eisai Global Safety) до момента «расслепления» в соответствии со стандартной операционной процедурой. У пациентов с серьезными НЯ, развившимися в процессе лечения, препарат временно переставали использовать, а также изменяли его дозу в зависимости от степени НЯ. Снижение дозы осуществляли вслепую в соответствии с указаниями врача.
Лечение пациентов, организованное по принципу двойного «ослепления», продолжали до момента про-грессирования заболевания, развития серьезных токсических реакций, запроса о прекращении терапии, отзыва согласия или потери контакта с пациентом. В случае прогрессирования опухоли за больными продолжали наблюдать с целью получения сведений о выживаемости и ВБП после следующей линии терапии вплоть до момента закрытия сбора данных, который фиксировался, когда последний набранный участник завершал обследование через 24 нед после включения в исследование.
Фаза рандомизации в данном исследовании включала в себя периоды лечения и наблюдения. В период лечения пациенты получали ленватиниб перорально в стартовой дозе 24 или 18 мг/день. Корректировку дозы вследствие развития НЯ проводили в соответствии с протоколом исследования. У всех пациентов снижение дозы было пошаговым: в группе LEN24 — до 20, 14, 10 и 8 мг/день, в группе LEN18 — до 14, 10, 8 и 4 мг/день. Период наблюдения начинался с визита пациента в момент завершения лечения и продолжался до его смерти, отзыва согласия или прекращения сбора данных для первичного анализа. Пациенты наблюдались каждые 12 нед (± 1 неделя) в течение всего периода наблюдения, когда проводили сбор данных о выживаемости, ВБП после следующей линии терапии, а также о противоопухолевом лечении.
Пациенты. В исследование были включены пациенты старше 18 лет с соматическим статусом по шкале ECOG <2, не получавшие ранее или получившие не более 1 курса таргетной анти-VEGF/VEGFr-терапии, с адекватным функционированием органов и гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом
РЙР-ДРЩЖ, у которых зафиксировано прогрессиро-вание заболевания в последние 13 мес до подписания информированного согласия, а также имелась возможность измерить очаги поражения рентгенологическими методами в соответствии с Критериями оценки ответа солидных опухолей, версия 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1, RECIST 1.1). Полный список критериев включения в исследование и исключения из него можно найти в соответствующем разделе на сайте www.clinicaltrials.gov (NCT02702388).
Все участники предоставляли письменное информированное согласие на участие в исследовании до прохождения каких-либо манипуляций, связанных с ним. Все процедуры проводились в соответствии с принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации.
Конечные точки исследования. Первичной конечной точкой эффективности была ЧОО24 нед, а первичной конечной точкой безопасности — НЯ, возникшие после начала лечения (НЯП), III степени тяжести и выше, зарегистрированные в первые 24 нед после рандомизации. Частота объективного ответа через 24 нед была выбрана в качестве основной конечной точки, поскольку этот показатель лучше прогнозирует ВБП, а также позволяет ограничить размер выборки и длительность исследования без ограничений по накоплению событий. Согласно данным исследования SELECT, выраженный ответ опухоли на ленватиниб у пациентов с РЙР-ДРЩЖ обычно возникает в течение 8 нед [17]. В частности, медиана времени до получения 1-го объективного ответа на терапию составила 2,0 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 1,9—3,5), а к моменту 1-й рентгенологической оценки опухоли через 8 нед наблюдалось быстрое уменьшение ее размера (медиана уменьшения — 25 %). В качестве ключевых вторичных конечных точек были взяты ВБП, безопасность и переносимость лечения. Исследовательские конечные точки включали общую выживаемость (ОВ). Ответ опухоли оценивался исследователем в соответствии с критериями RECIST 1.1. Все НЯ были зарегистрированы в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений, версия v4.03 (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03).
Статистический анализ. Эффективность анализировали с использованием полной выборки, которая включала всех рандомизированных пациентов. Сравнение ЧОО24 нед групп LEN24 и LEN18 выполняли с использованием одностороннего критерия (а) 0,025, основанного на рассчитанном отношении шансов ЧОО24 нед (18 мг против 24 мг) вместе с его 95 % ДИ с помощью метода Кокрана—Мантеля—Хенцеля и стратификацией по факторам рандомизации. Расчеты проводили с 95 % ДИ и границей эквивалентности 0,4. Общая ЧОО также была проанализирована в рамках
изучения чувствительности в соответствии с тем же подходом для ЧОО24 нед. Отношения шансов и 95 % ДИ между группами лечения были также проанализированы с помощью форест-плотов по подгруппам, определенным факторами стратификации при рандомизации: возраст (<65 лет против >65 лет) и статус по шкале ECOG (0 против 1 или 2). Дополнительные подгруппы включали такие факторы, как пол, раса, наличие предшествующих таргетной анти-VEGF-, противоопухолевой лучевой терапии и противоопухолевой фармакотерапии, регион, гистологические особенности опухоли, исходный уровень тиреотропного гормона, исходная масса тела (<60 против >60 кг).
Наилучший ответ на лечение в виде стабилизации заболевания фиксировался не ранее чем через 7 нед после рандомизации. Длительная стабилизация регистрировалась в случае, если период стабильного заболевания составлял >23 нед после рандомизации. Показатели контроля заболевания (определяемого как стабилизация + полный ответ + частичный ответ) и клинической пользы (определяемой как полный ответ + частичный ответ + длительная стабилизация) с соответствующими двусторонними 95 % ДИ рассчитывались по группам лечения. Различия в лечении (в %) между группами LEN24 и LEN18 были проанализированы вместе с соответствующими 95 % ДИ на основе нормального приближения.
Продолжительность ответа определяли как время с момента первого задокументированного ответа на терапию до момента задокументированного прогресси-рования заболевания или смерти пациента без про-грессирования заболевания. При этом окончание ответа совпадало с датой прогрессирования заболевания или смерти от любой причины, что использовалось как конечная точка ВБП. Наблюдения по продолжительности ответа были цензурированы через 28 дней после окончания лечения. Время до 1-го объективного ответа определялось как время с момента рандомизации до 1-го задокументированного частичного или полного ответа на терапию. Медианы продолжительности ответа и времени до ответа были проанализированы с помощью метода Каплана—Мейера для каждой группы и представлены с двусторонним 95 % ДИ.
Выживаемость без прогрессирования определяли как время с момента рандомизации до момента 1-го документированного прогрессирования заболевания или даты смерти пациента в зависимости от того, что произошло раньше. Наблюдения были цензуриро-ваны через 28 дней после окончания лечения. Для сравнения ВБП в группах LEN24 и LEN18 использовали стратифицированный логранговый критерий: соматический статус по шкале ECOG и возраст были основанием для стратификации. Для расчета относительного риска (ОР) с 95 % ДИ при сравнении групп использовали метод регрессии Кокса со стратификацией по со-
матическому статусу по шкале ECOG и возрастной группе. Для визуализации результатов строили кривые Каплана—Мейера для каждой группы. Общую выживаемость анализировали аналогично ВБП.
Исследования безопасности лечения проводили с использованием набора соответствующих анализов, куда включали всех рандомизированных пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата. Для оценки первичной конечной точки по безопасности рассчитывали частоту (количество и процент) тяжелых НЯП (III степени тяжести и выше) по группам в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений, версия v4.03. Разница в процентах между группами была представлена с 95 % ДИ с использованием асимптотического нормального приближения. Все НЯ, серьезные НЯ, результаты лабораторных испытаний, а также другие параметры безопасности и их изменения по сравнению с исходным уровнем анализировались с помощью методов описательной статистики. Рассчитывали время до прерывания лечения вследствие развития НЯ, количество эпизодов снижения дозы и время до 1-го ее снижения.
Результаты
Исходные характеристики пациентов. Основные исходные характеристики пациентов представлены в табл. 1. Семьдесят пять из 152 участников были случайным образом включены в группу LEN24, а остальные 77 — в группу LEN18. Медиана возраста составила 65,5 года (диапазон 21—92 года). Соматический статус по шкале ECOG был примерно одинаков в 2 группах. В группе LEN18 было больше пациентов, которые ранее получали таргетную анти-VEGF-терапию, чем в группе LEN24: 25 (32,5 %) против 14 (18,7 %) соответственно.
На момент окончания сбора данных (12.12.2019) 43 (57,3 %) пациента группы LEN24 и 35 (45,5 %) пациентов группы LEN18 продолжали лечение; 13 (17,3 %) больных группы LEN24 и 20 (26,0 %) больных группы LEN18 прекратили лечение в связи с прогрессированием заболевания (рис. 1). Равное количество участников в обеих группах прервали лечение: 2 пациента каждой группы отозвали согласие на участие в исследовании, 5 в каждой группе — отказались от лечения (рис. 1).
Эффективность. По состоянию на 24-ю неделю ЧОО в группе LEN24 достигла 57,3 % (95 % ДИ 46,1— 68,5), а в группе LEN18 - 40,3 % (95 % ДИ 29,3-51,2) (табл. 2). Разница между группами составила 17,1 % (95 % ДИ -32,7 ... -1,4) (если использовать группу LEN24 в качестве контроля), а отношение шансов - 0,50 (95 % ДИ 0,26-0,96). Нижний предел ДИ для отношения шансов был ниже, чем заданная граница эквивалентности 0,4; следовательно, дозировки LEN18 и LEN24 не являются эквивалентными в плане эффективности.
Таблица 1. Исходные клинико-демографические характеристики пациентов
Параметр Стартовая дневная доза ленватиниба
24 мг (n = 75) 18 мг (n = 77)
Медиана возраста (диапазон), лет 65,0 (36-92) 66,0 (21-89)
Мужской пол, п (%) 41 (54,7) 37 (48,1)
Статус по шкале ECOG, п (%): 0 1 2 44 (58,7) 31 (41,3) 0 45 (58,4) 29 (37,7) 3 (3,9)
ТТГ <0,5 мкМЕ/мл, п (%) 69 (92,0) 71 (92,2)
Географический регион, п (%): Европа Северная Америка другой1 15 (20,0) 36 (48,0) 24 (32,0) 27 (35,1) 33 (42,9) 17 (22,1)
Подтип ДРЩЖ, п (%): папиллярный фолликулярный 63 (84,0) 12 (16,0) 58 (75,3) 19 (24,7)
Местно-распространенный ДРЩЖ 1 (1,3) 0
Метастатический ДРЩЖ 74 (98,7) 77 (100)
Предшествующая терапия ингибиторами VEGF, п (%): 0 1 сорафенибь пазопанибь кабозантинибь вандетанибь 61 (81,3) 14 (18,7) 11 (14,7) 0 2 (2,7) 1 (1,3) 52 (67,5) 25 (32,5) 13 (16,9) 7 (9,1) 2 (2,6) 1 (1,3)
Предшествующая терапия, п (%): противоопухолевая фармакотерапия0 лучевая терапия радиойодтерапия4 хирургическое лечение6 21 (28,0) 22 (29,3) 74 (98,7) 75 (100) 28 (36,4) 35 (45,5) 75 (97,4) 76 (98,7)
Примечание. 131I — радиойодтерапия; ДРЩЖ — дифференцированный рак щитовидной железы; ECOG —Eastern Coopérative Oncology Group, Восточная объединенная онкологическая группа; RECIST 1.1 — Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1, Критерии оценки ответа солидных опухолей, версия 1.1; ТТГ — тиреотропный гормон; VEGF — vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия сосудов.
aВключает пациентов из Республики Корея (n = 20) и Российской Федерации (n = 21). Пациенты из Австралии (n = 5) входят в группу пациентов из Северной Америки.b VEGF-таргетная терапия, примененная у >2 пациентов. Пациенты могут быть отнесены более чем к 1 категории.cВключает VEGF-таргетную терапию и цитотоксическую химиотерапию, но не ограничивается ими. Не включает предшествующую радиойодтерапию. dB исследование были включены 3 пациента, которые, по-видимому, ранее не получали радиойодтерапию. У каждого из них не наблюдалось накопления 131I на сканах, но было зафиксировано прогрессирование заболевания по критериям RECIST 1.1. Все эти пациенты удовлетворяли критерию включения, в соответствии с которым «включению подлежат больные с 1311-рефрактерными/резистентными опухолями, что подтверждено по крайней мере одним из следующего: (a) один или несколько измеримых очагов, не накапливающих йод при любом сканировании с 131I».eВключает удаление аденомы щитовидной железы, цистэктомию щитовидной железы, удаление узлов щитовидной железы, операцию на щитовидной железе и тиреоидэктомию.
■
■
Общий показатель ЧОО был аналогичен показателю ЧОО24 нед для обеих групп (табл. 2).
Среди пациентов с объективным ответом на терапию медиана продолжительности ответа составила 20,8 мес (95 % ДИ 15,1 — не достигнута (НД)) в группе LEN18 (п = 36) и не была достигнута (95 % ДИ 18,4— НД) в группе LEN24 (п = 48). Уровень контроля заболевания составил 93,3 % в группе LEN24 и 87,0 %
в группе LEN18. Показатели ЧОО24 нед и общей ЧОО в зависимости от изначальных характеристик пациентов представлены на рис. 2. Анализ ЧОО в подгруппах показал, что более высокие значения общей ЧОО (рис. 2в) и ЧОО24 нед (рис. 2а) наблюдались в группе LEN24 независимо от предыдущей таргетной анти-VEGF-терапии.
Медиана ВБП не была достигнута в группе LEN24 (95 % ДИ 22,1 — НД) и составила 24,4 мес в группе
Включены в исследование: n = 241
Не прошли процедуру скрининга: n = 89 ^
Прошли рандомизацию: n = 152
Рис. 1. Набор пациентов в исследование, их рандомизация и лечение. аИз 2 пациентов, не прошедших скрининг вследствие развития нежелательных явлений, у обоих были зарегистрированы серьезные нежелательные явления, потребовавшие госпитализации (одышка и усиливающаяся боль в костях; патологический перелом шейки бедра и травматический перелом лучевой кости). ьСреди других причин того, что больные не прошли процедуру скрининга, были превышение окна скрининга (п = 9) и решение пациента (п = 1). сК другим причинам прекращения лечения относились клиническая прогрессия заболевания (п = 2), решение спонсора (п = 1) и запрет на противоопухолевое лечение (п = 1)
LEN18 (95 % ДИ 14,7 - НД) (рис. 3), медиана продолжительности наблюдения для оценки ВБП — 12,8 мес (95 % ДИ 10,8—15,3) в группе LEN24 и 11,2 мес (95 % ДИ 7,5—14,6) в группе LEN18. У большинства пациентов наблюдалось уменьшение размеров целевых очагов (рис. 4). Медиана ОВ не была достигнута ни в одной из групп. Общая выживаемость через 12 мес составила 90,0 % (95 % ДИ 80,0—95,1) в группе LEN24 и 86,5 % (95 % ДИ 75,3—92,8) в группе LEN18. Медиана продолжительности наблюдения для оценки ОВ была равна 15,5 мес (95 % ДИ 13,0—19,4) в группе LEN24 и 14,6 мес (95 % ДИ 12,2—17,6) в группе LEN18.
Безопасность. Оценка первичной конечной точки безопасности продемонстрировала, что по состоянию на 24-ю неделю частота тяжелых НЯП (III степень тяжести и выше) не отличалась между группами. У пациентов группы LEN18 наблюдалось снижение частоты НЯП III степени тяжести и выше (п = 44; 57,1 %) на 4,2 % (95 % ДИ 19,8—11,4) по сравнению с пациентами группы LEN24 (п = 46; 61,3 %) (табл. 3). Наиболее распространенными НЯП III степени тяжести и выше по состоянию на 24-ю неделю в группах LEN24 и LEN18 были артериальная гипертензия (19 (25,3 %) и 15 (19,5 %) случаев соответственно), протеинурия (п = 5 (6,7 %) и 4 (5,2 %) случая соответственно) и астения (2 (2,7 %) и 4 (5,2 %) соответственно) (см. табл. 3). Наиболее распространенные НЯП разной степени тяжести представлены в табл. 4.
Развитие НЯП в группах LEN24 и LEN18 привело к временной отмене препарата у 48 (64,0 %) и 51 (66,2 %) пациентов соответственно; к снижению дозы — у 52 (69,3 %) и 46 (59,7 %) соответственно и прекращению лечения — у 11 (14,7 %) и 13 (16,9 %) соответственно. Медиана времени до 1-го снижения дозы (у всех больных, включая цензурированные наблюдения) составила 15,3 нед (95 % ДИ 12,1—20,1) в группе LEN24 и 24,1 нед (95 % ДИ 11,1—35,9) в группе LEN18. Связанные с лечением НЯП, которые потребовали изменения дозы, представлены в табл. 3.
У 9 из 152 пациентов (5,9 %) НЯП были фатальными: у 6 из 75 (8,0 %) пациентов группы LEN24 и у 3 из 77 (3,9 %) пациентов группы LEN18 (см. табл. 3). Из всех фатальных НЯП 1 случай рассматривался исследователем как потенциально связанный с проводимым лечением (внезапная смерть по неизвестной причине в группе LEN24). Другие смертельные случаи были вызваны про-грессированием заболевания и признаны не связанными с лечением ленватинибом (подкожная эмфизема, септический шок и злокачественный плевральный выпот).
Лечение. Медиана общей суточной дозы ленвати-ниба на 1 пациента составила 18,7 мг/день в группе LEN24 и 15,4 мг/день в группе LEN18, количество пациенто-месяцев в группах LEN24 и LEN18 — 928,2 и 792,9 соответственно. Максимальная продолжительность перерывов в лечении, как правило, была одинаковой в обеих группах (табл. 5).
Таблица 2. Ответ на терапию по критериям RECIST 1.1
Ответ опухоли на проводимое лечение Стартоваядневнаядоза ленватиниба
24 мг (n = 75) 18 мг (n = 77)
24-я неделя
Наилучший общий ответ, % (п) ПО ЧО Ст1 Пр НО 0 57,3 (43) 36,0 (27) 2,7 (2) 4,0 (3) 0 40,3 (31) 46,8 (36) 5,2 (4) 7,8 (6)
Частота объективного ответа: ПО + ЧО, % (п) 95 % ДИ 57,3 (43) 46,1-68,5 40,3 (31) 29,3-51,2
Разница 18 мг - 24 мг, % (95 % ДИ) -17,1 (-32,7 ... -1,4)
Отношение шансов — 18 мг/24 мг (95 % ДИ) 0,50 (0,26-0,96)
Общий ответ на терапию
Наилучший общий ответ, % (п): ПО ЧО Ст1 Длительная Сть Пр НО 0 64,0 (48) 29,3 (22) 20,0 (15) 2,7 (2) 4,0 (3) 0 46,8 (36) 40,3 (31) 27,3 (21) 5,2 (4) 7,8 (6)
Частота объективного ответа: ПО + ЧО, % (п) 95 % ДИ 64,0 (48) 53,1-74,9 46,8 (36) 35,6-57,9
Разница 18 мг - 24 мг, % (95 % ДИ) -17,2 (-32,8 ... -1,7)
Отношение шансов — 18 мг/24 мг (95 % ДИ) 0,50 (0,26, 0,95)
Частота клинической эффективности: ПО + ЧО + длительная Ст, % (п) 95 % ДИ 84,0 (63) 75,7-92,3 74,0 (57) 64,2-83,8
Частота контроля над заболеванием: ПО + ЧО + Ст, % (п) 95 % ДИ 93,3 (70) 87,7-99,0 87,0 (67) 79,5-94,5
Время до первого объективного ответа, мес, медиана, п (95 % ДИ) 3,7 (2,0-3,9) 5,8 (3,8-18,3)
Длительность ответа0, мес, медиана (95 % ДИ) НО (18,4 - НО) 20,8 (15,1 - НО)
Сокращения. ДИ — доверительный интервал; ПО — полный ответ; НО — нельзя оценить; Пр — прогрессирование заболевания; ЧО — частичный ответ; RECIST 1.1 — Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1, Критерии оценки ответа солидных опухолей, версия 1.1; Ст — стабилизация.
aСтабилизация определяется в течение 7нед и более с момента рандомизации. ьДлительная Ст определяется как Ст в течение >23 нед.cСреди пациентов, у которых был объективный ответ: ленватиниб в дозе 24 мг, n = 48, ленватиниб в дозе 18 мг, n = 36.
■
■
Обсуждение
Ленватиниб ранее продемонстрировал свою эффективность в лечении пациентов с РЙР-ДРЩЖ [12] и был одобрен для терапии местно-распространенного или метастатического прогрессирующего РЙР-ДРЩЖ [10, 13, 18]. Однако связанные с ним НЯ достаточно распространены и часто требуют изменения дозы
или отмены препарата [20]. В связи с этим было высказано предположение, что более низкая стартовая доза ленватиниба может уменьшить НЯ у пациентов с РЙР-ДРЩЖ без ущерба для эффективности терапии. В текущем двойном слепом исследовании мы сравнивали режим LEN18 с уже одобренным режимом LEN24 у больных с данной патологией, чтобы выяснить,
Ленватиниб 24мг 18мг
Отношение шансов (95 % ДИ) Ленватиниб
ЧОО, % Ленватиниб
18 мг против 24 мг 18мг 24 мг
в,ее (0,26-0,96) 54,7
(,8( (0,02-В,61) 59,5 56,1
в,ев (0,1и-в,ии) 50,7 60,0
в,ее (в,ви-1,04) 57,0 467,60
в^^ве-од 51,5
0,85 (0,45-8,06) 54,7 51,6
0,54 (0,88-И,86) 61,0 40,0
0,50 (0,81-1,10) 50,7 60,0
0,50 (0,0И-И,ИИ) 56,5 46,6
0,57 (0,05-1,49) 71,6 60,0
0,57 (0,18-3,11) 65,5 40,1
0,59 (0,87-1,83) 56,0 66,0
0,80 (0,05-1,81) 75,0 86,4
0,51 (0,14-1,90) 59,6 68,4
0,52 (0,80-1,49) К,0 50,0
0,59(0,10-1,99) 50,4 61,8
0,06 ^M-l/H) 560,0 64,8
0,86 (0,06-0,94) 50,0 26,1
0,54 (0,85-0,99) 59,6 68,4
НО (НО-НО9 60,0 50,0
НО (НО-НО6 0 0
1,B6 (в,88-е,ви) 66,8
0,66 (0,84-0,94) 50,8 49,1
0,44 (0,10-1,09) 56,5
0,50 (0,85-1,86) 50,5 65,8
0,50 (0,16-1,59) 67,6 48,1
0,58 (0,84-1,16) 61,1 66,9
Всего «/те ИГЛ
Возрастная группа
<65 лет 88/47 К/ЭТ
>65 лет 81/66 11/60
Статус по шкале ECOG
0 86/65 17165
1 или 2 17170
Пол
Мужской 88/61 19/47
Женский И/И ИМ
Раса
Европеоидная 87/66 16/60
Монголоидная 6/11 6/11
Другая 80/476 4/5
Нет данных 5/11 0/81
Предшествующее лечение анти-VEGF-препаратами
0 46/61 24/е8
1 79/18 5/19
Регион
Европа 9/15 Ю/И
Северная Америка 20/е6 И/М
Другой 10/26 7/17
Гистологический тип опухоли
Папиллярный рак М/М 86150
Фолликулярный рак 9/18 6/14
Исходный уровень ТТГ (мкМЕ/мл)
<0,5 61/69 40/71
>0,5-2,0 8/5 1/8
>2,0-5,5 0/1 0/6
Исходная масса тела
<60 кг 106/801 6/14
>60 кг 49/67 85/66
Предшествующая противоопухолевая лучевая терапия
Да 18/88 18/45
Нет 41/54 19/68
Предшествующая противоопухолевая фармакотерапия
Да 10/81 9/80
Нет 44/56 88/69
ч
-|—I
ч
—I
-—I
и
ir1
т
т
в,и и ив
В пользу ленватиниба 24 мг В пользу ленватиниба 18 мг Отношение шансов и 95 % ДИ
Ленватиниб 24 мг 18 мг
Отношение шансов (95 % ДИ) Ленватиниб
ЧОО, % Ленватиниб
18 мг против 24 мг 18 мг 24 мг
0,50 (0,86-0,95) 66,0 66,0
0,71 (0,80-1,08) 66,9 56,0
0,45 (0,16-0,07) 64,8 47,5
0,60 (0,16-1,06) ИД НА
0,50 ^И-Ш) 64,4 50,0
0,61 46,5
0,41 (0,11-0,05) 61,0 47,5
0,е6(0,24-1,40) 64,0 56,0
0,79 (0,16-6,56) 56,5 65,5
0,21 (0,05-4,50) 65,9 56,0
0,41 (0,ИИ-/,И2) 61,0 42,5
0,56 (0,24-1,10) 64,8 61,9
0,49 ^ММ^) 50,0 46,0
0,44 (0,07-1,94) 74,4 66,6
0,69 (0,10-1,41) 64,9 65,5
0,55 (0,28-И,ИИ) 50,2 58,9
0,66 (0,42-1,46) 60,3 50,0
0,1^ (0,1^,^) 74,9 66,5
0,99 (0,86-4,40) 64,0 66,5
НО 1НO-H211 60,4 100,0
ПСО 1H0-H01 0
0,49 (0,25-0,16) 60,0 66,5
B,62 (0,21-0,00) 00,0 65,4
0,2О (B,B7-0,7е) 60,8 М,4
0,44 (B,8е-/,И5) 50,0 54,1
0,66 (0,21-0,00) 58,6 68,9
B,14 (в,17-(,ие) 60,2
Всего 60/75 36/77
Возрастная группа
<65 лет 86/47 81/37
>65 лет 86/40 15/60
Статус по шкале ECOG
0 8690/675 806/7657
1 или 2 6109/740 166/778
Пол
Мужской ПШ 85/60
Женский 81/46 15/60
Раса
Европеоидная 89/60 М/Ю
Монголоидная 6/11 5/11
Другая 7/6 1/4
Нет данных 7/11 9/81
Предшествующее лечение анти-VEGF-препаратами
0 И/М И7/е2
1 7/М 9/85
Регион
Европа 11115 нет
Северная Америка 84/46 15/44
Другой М/И 9/17
Гистологический тип опухоли
Папиллярный рак 40/64 89/50
Фолликулярный рак /и/1е 7/19
Исходный уровень ТТГ (мкМЕ/мл) 66/69
<0,5 44171
>0,5-2,0 4/6 9/5
>2,0-5,5 0/1 1159
Исходная масса тела
<60 кг 6/6 7/14
>60 кг 66/657 2Ш
Предшествующая противоопухолевая лучевая терапия 15/88 18/45
Да
Нет 36/503 26162
Предшествующая противоопухолевая фармакотерапия 11/81 18/80
Да
Нет 15/52 88/65
I-•
В пользу ленватиниба 24 мг В пользу ленватиниба 18 мг Отношение шансов и 95 % ДИ
Рис. 2. Форест-плот, демонстрирующий частоту объективных ответов на терапию с учетом исходных характеристики (по критериям RECIST 1.1) через 24 нед (а) и в целом (б). ECOG — Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная объединенная онкологическая группа; ДИ — доверительный интервал; НО — нельзя оценить; ЧОО — частота объективного ответа; RECIST 1.1 — Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1, Критерии оценки ответа солидных опухолей, версия 1.1; ТТГ — тиреотропный гормон; VEGF — vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия сосудов
а
б
1в
с
LO
са
о d
<и
1,0-1
0,8-
0,6-
0,4-
0,2-
0,0
я—Н-
Медиана ВБП, мес (95 % ДИ)
— Ленватиниб 24 мг: не достигнута (22,1 ■
— Ленватиниб 18 мг: 24,4 (14,7 - НД) ОР (95 % ДИ): 1,44 (0,76-2,74) Логранговый критерий: р = 0,2648
+ Цензурировано
НД)
0 2 4 6 8 10
Количество пациентов в группе риска
Ленватиниб 24 мг 75 63 60 55 46 Ленватиниб 18 мг 77 65 56 48 38
12 14 16
Время, мес
18 20 22 24 26 28
38 32
31 23
24 21
20 17
18 12
14
7
10
3
Рис. 3. Кривые Каплана—Мейера, демонстрирующие выживаемость без прогрессирования по критериям RECIST 1.1. ОР — отношение рисков; НО — нельзя оценить; ДИ — доверительный интервал; ВБП — выживаемость без прогрессирования; RECIST 1.1 — Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1, Критерии оценки ответа солидных опухолей, версия 1.1
-100 J
Рис. 4. Процентные изменения в суммах диаметров целевых очагов по сравнению с исходными показателями по критериям Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1 (RESISR 1.1). аУпациентов, чьи данные расположены справа от стрелки, удалось добиться уменьшения целевых очагов по меньшей мере на 30 %
может ли использование более низкой стартовой дозы обеспечить ту же эффективность при меньшей токсичности.
Нам не удалось продемонстрировать эквивалентность разных дозировок ленватиниба и LEN24) в лечении пациентов с РЙР-ДРЩЖ (отношение шансов 0,5; 95 % ДИ 0,26-0,96). Разница в 17 % между
показателями ЧОО24 нед и общей ЧОО свидетельствует о том, что режим LEN24 обладает клинически значимым преимуществом по сравнению с режимом LEN18. Анализ в подгруппах на основании исходных характеристик участников показал, что как ЧОО24 нед, так и общая ЧОО были выше у пациентов, получавших ленва-тиниб в дозе 24 мг, чем у тех, кто получал этот препарат
Таблица 3. Нежелательные явления, возникшие после начала лечения
Примечание. НЯП — нежелательные явления, возникшие после начала лечения; ДИ — доверительный интервал.
Таблица 4. Наиболее распространенные нежелательные явления, возникшие после начала лечения (>25 %)
НЯП, % (и) Стартовая доза ленватиниба
24 мг (n = 75) 18 мг (n = 77)
Артериальная гипертензия 57,3 (43) 51,9 (40)
Диарея 56,0 (42) 51,9 (40)
Снижение массы тела 36,0 (27) 42,9 (33)
Утомляемость 40,0 (30) 35,1 (27)
Тошнота 40,0 (30) 35,1 (27)
Протеинурия 44,0 (33) 31,2 (24)
Артралгия 38,7 (29) 26,0 (20)
Ладонно-подошвенный синдром 34,7 (26) 28,6 (22)
Снижение аппетита 34,7 (26) 27,3 (21)
Астения 21,3 (16) 28,6 (22)
Стоматит 21,3 (16) 28,6 (22)
Примечание. НЯП — нежелательные явления, возникшие после начала лечения.
Таблица 5. Информация по прерыванию лечения ленватинибом
Параметр, % (n) Стартовая дневная доза ленватиниба
24 мг (n = 75) 18 мг (n = 77)
Количество эпизодов прерывания лечения
1 13,3 (10) 24,7 (19)
2 16,0 (12) 16,9 (13)
3 10,7 (8) 7,8 (6)
>4 34,7 (26) 24,7 (19)
Максимальная длительность прерывания лечения, дни
1 4,0 (3) 2,6 (2)
2-3 4,0 (3) 6,5 (5)
4-7 10,7 (8) 15,6 (12)
8-14 25,3 (19) 20,8 (16)
15-28 22,7 (17) 14,3 (11)
>28 8,0 (6) 14,3 (11)
I
в дозе 18 мг. Данная зависимость наблюдалась во всех подгруппах, кроме подгруппы больных с исходной массой тела <60 кг (отношение шансов по состоянию на 24-ю неделю 1,04; 95 % ДИ 0,22-5,02). Тем не менее результаты анализа следует интерпретировать
Стартовая дневная доза
Параметр ленватиниба
24 мг (n = 75) 18 мг (n = 77)
НЯП к 24-й неделе лечения
Число пациентов с НЯП 61,3 (46) 57,1 (44)
III степени тяжести и выше
к 24-й неделе лечения, % (и).
Различия: 18 мг — 24 мг, % -4,2 -4,2
(95 % ДИ). (-19,8-11,4) (-19,8-11,4)
Наиболее частые НЯП
III степени тяжести и выше
к 24-й неделе лечения, % (и):
артериальная гипертензия 25,3 (19) 19,5 (15)
протеинурия 6,7 (5) 5,2 (4)
астения 2,7 (2) 5,2 (4)
диарея 2,7 (2) 2,6 (2)
гипонатриемия 1,3 (1) 3,9 (3)
повышение уровня липазы 2,7 (2) 2,6 (2)
миалгия 1,3 (1) 3,9 (3)
стоматит 2,7 (2) 2,6 (2)
рвота 2,7 (2) 2,6 (2)
Всего НЯП, % (n)
Число пациентов с любыми 100 (75) 97,4 (75)
НЯП.
Число пациентов с макси-
мальной степенью тяжести
НЯП:
II (непереносимыми) 13,3 (10) 13,0 (10)
III 65,3 (49) 59,7 (46)
IV 2,7 (2) 7,8 (6)
V 8,0 (6) 3,9 (3)
III и выше. 76,0 (57) 71,4 (55)
Число пациентов 33,3 (25) 40,3 (31)
с серьезными НЯП:
фатальными 8,0 (6) 3,9 (3)
нефатальными. 30,7 (23) 39,0 (30)
Число пациентов с НЯП,
которые потребовали:
отмены терапии 14,7 (11) 16,9 (13)
снижения дозы препарата 69,3 (52) 59,7 (46)
временной отмены 64,0 (48) 66,2 (51)
препарата
снижения дозы или вре- 82,7 (62) 80,5 (62)
менной отмены препарата.
Число пациентов с любыми 98,7 (74) 93,5 (72)
НЯП, связанными с лечением.
Число пациентов с НЯП 68,0 (51) 57,1 (44)
III степени тяжести и выше,
связанными с лечением.
Число пациентов с НЯП,
связанными с лечением
и потребовавшими:
отмены терапии 9,3 (7) 13,0 (10)
снижения дозы препарата 69,3 (52) 58,4 (45)
временной отмены 60,0 (45) 55,8 (43)
препарата
снижения дозы или вре- 80,0 (60) 72,7 (56)
менной отмены препарата
с осторожностью из-за небольших размера выборки и количества событий в каждой подгруппе. Кроме того, несмотря на то что исследование не обладает достаточной мощностью для адекватной оценки ВБП и его дизайн предполагал приостановку сбора данных, как только последний включенный пациент будет обследован в срок 24 нед (что цензурирует данные для ВБП), ВБП в группе LEN24 оказалась численно выше, чем в группе LEN18, и разница была клинически значимой (см. рис. 3). Таким образом, режим LEN18 не продемонстрировал сопоставимой эффективности по сравнению с режимом LEN24, следовательно, более низкая стартовая доза ленватиниба может уменьшить эффективность лечения.
Результаты анализа первичной конечной точки безопасности указывают на примерно одинаковую частоту развития тяжелых НЯП до 24-й нед в группах LEN24 и LEN18 (61,3 % против 57,1 %; разница в 4,2 %). Более того, применение ленватиниба в дозе 18 мг не продемонстрировало лучший профиль безопасности. Медиана времени до 1-го снижения дозы была ожидаемо короче в группе LEN24 (15,3 нед) по сравнению с группой LEN18 (24,1 нед) (цензурированные наблюдения). В целом профиль безопасности в обеих группах в этом исследовании был сопоставим и соответствовал известному профилю безопасности монотерапии ленва-тинибом [12, 21]. Мы не обнаружили неожиданных НЯ, а большинство НЯП корректировалось с помощью изменения дозы и поддерживающей терапии.
Несмотря на то что при сравнении клинических испытаний следует соблюдать осторожность, результаты по группе LEN24 в рамках нашего исследования согласуются с результатами глобального исследования III фазы SELECT [12], в котором ЧОО (подтвержденная независимой оценкой сканов в соответствии с критериями RECIST 1.1) достигала 64,8 % в группе пациентов, получавших ленватиниб в дозе 24 мг. Этот показатель аналогичен общей ЧОО (64,0 %) у больных группы LEN24 в текущем исследовании (в соответствии с оценкой исследователя по критериям RECIST 1.1).
Аналогично профили безопасности были сопоставимы в группе LEN24 данного исследования и подобной группе в исследовании SELECT. В частности, у большинства пациентов, участвующих в этих исследованиях, развивались какие-либо ассоциированные с лечением ленватинибом НЯ (98,7 % в группе LEN24 и 97,3 % в SELECT), однако частота связанных с терапией тяжелых НЯП (III степени тяжести и выше) была несколько выше у участников SELECT (LEN24 — 68,0 %; SELECT — 75,9 %). Примечательно, что в текущем исследовании по состоянию на 24-ю неделю гипертония III степени тяжести и выше наблюдалась у 25,3 % пациентов группы LEN24, в то время как в исследовании SELECT количество таких больных достигло 41,8 %. Частота отмены ленватиниба вследствие развития НЯ
была примерно одинаковой в этих двух исследованиях (LEN24 - 13,3 %; SELECT - 14,2 %). Снижение дозы ленватиниба в связи с возникновением НЯП также потребовалось примерно одинаковому количеству пациентов (LEN2 - 69,3 %; SELECT - 67,8 %), в то время как необходимость временной отмены препарата вследствие развития НЯП чаще фиксировалась в исследовании SELECT (LEN24 - 64,0 %; SELECT - 82,4 %). Наблюдаемое уменьшение частоты появления связанных с лечением тяжелых НЯП (особенно артериальной гипертензии) и необходимости в связи с этим прерывания приема препарата, скорее всего, обусловлены обогащением опыта врачей по терапии ленватинибом за 5 лет с момента его утверждения и улучшением способностей предвидеть развитие НЯП (например, контролируя давление) и справляться с токсичностью на ранних этапах. Использование в данном исследовании двойного слепого метода гарантировало, что специалисты оценивали и лечили токсические реакции в обеих группах без предвзятости. Более того, у пациентов также отсутствовал эффект предубежденности в отношении типа и тяжести испытываемых ими НЯ. Этот аспект нашего исследования заслуживает особого внимания, поскольку отсутствие предвзятости в оценке НЯП придает большое значение полученным результатам.
Ограничением данного исследования является то, что оно не было достаточно мощным для оценки ВБП и ОВ из-за ограниченного размера выборки, а также потому, что все последующие наблюдения были приостановлены, когда последний зарегистрированный пациент достиг 24-й недели. Несмотря на это, наблюдалась тенденция к улучшению показателей ВБП в группе LEN24 по сравнению с группой LEN18. Еще одним ограничением данного исследования является то, что большинство его участников, как правило, имели хорошую работоспособность, а их общее состояние здоровья было лучше, чем у некоторых пациентов с РЙР-ДРЩЖ, наблюдаемых в реальной клинической практике. Чтобы обеспечить оптимальное ведение больных, они должны находиться под регулярным и пристальным наблюдением после начала лечения.
Кроме того, несмотря на то что пациенты, участвующие в настоящем исследовании, не были стратифицированы по факту получения таргетной анти-VEGF-терапии в прошлом, а в группе LEN18, к тому же таких больных было больше, чем в группе LEN24 (32,5 % против 18,7 %), согласно результатам анализа использование ленватиниба в дозе 24 мг может улучшить ЧОО независимо от предыдущей терапии ингибиторами VEGF, хотя это наблюдение и не достигло уровня статистической значимости (см. рис. 2).
Определение правильной стартовой дозы препаратов в лечении онкологических заболеваний является сложной задачей из-за необходимости баланса между
максимальной эффективностью и минимальной токсичностью. Исторически сложилось так, что в онкологии более высокая доза считается ассоциированной с лучшими результатами. В связи с созданием новых таргетных препаратов и иммунотерапии, где максимально переносимые дозы могут значительно превышать таковые, требуемые для полного ингибирования биологических мишеней, было высказано предположение, что нужно постоянно изучать различные дозы на протяжении всего периода разработки лекарств, а также учитывать дозы, меньшие, чем максимально переносимая доза [22]. Поскольку пациенты в реальной клинической практике не должны соответствовать критериям включения или исключения для клинических испытаний, мы сталкиваемся с тем, что реальные больные в начале терапии могут иметь разное состоянии здоровья. Клиницист всегда принимает во внимание особенности пациента, сравнивает его с популяцией больных, участвовавших в клинических испытаниях, и делает необходимые коррективы в схеме лечения. Хотя у пациентов могут быть пред-
почтения в отношении конкретных противоопухолевых препаратов или их доз, они обычно не учитываются в онкологической практике. Клиницисты должны принимать решения о дозе лекарственных средств, основываясь на состоянии здоровья и потребностях больных. Однако, поскольку выбор стартовой дозы зачастую зависит от предпочтений врача, необходимы четкие независимые данные. Таким образом, целью нашего двойного слепого рандомизированного исследования было нивелировать предвзятость как специалиста, так и пациента при выборе стартовой дозы ленватиниба. Результаты этого испытания указывают на важность начала терапии ленватинибом в дозе 24 мг/день с последующим ее уменьшением (как можно раньше и так часто, как это необходимо), что способствует оптимизации терапии. Наши результаты подтверждают эффективность одобренной стартовой дозы ленватиниба 24 мг/день у пациентов с РЙР-ДРЩЖ с последующей коррекцией дозы в зависимости от переносимости препарата для достижения максимальной клинической пользы.
ЛИТЕРА
1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global cancer statistics 2018: Globocan estimates of incidence
and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018;68(6):394-424.
2. Cabanillas M.E., Habra M.A. Lenvatinib: role in thyroid cancer and other solid tumors. Cancer Treat Rev 2016;42:47-55.
3. Eustatia-Rutten C.F., Corssmit E.P., Biermasz N.R. et al. Survival and death causes in differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(1):313-9.
4. Araque K.A., Gubbi S., Klubo-Gwiezdzinska J. Updates
on the management of thyroid cancer. Horm Metab Res 2020;52 (8):562-77.
5. Fleeman N., Houten R., Chaplin M. et al. A systematic review of lenvatinib
and sorafenib for treating progressive, locally advanced or metastatic, differentiated thyroid cancer after treatment with radioactive iodine. BMC Cancer 2019;19(1):1209.
6. Busaidy N.L., Cabanillas M.E. Differentiated thyroid cancer: management of patients with radioiodine nonresponsive disease. J Thyroid Res 2012;2012:618985.
7. Brose M.S., Nutting C.M., Jarzab B. et al. DECISION investigators. Sorafenib
in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-
Т У P А / R E F E R
blind, Phase 3 trial. Lancet 2014;384(9940):319-28.
8. Matsui J., Funahashi Y., Uenaka T. et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor-receptor (VEGF-R) 2
and VEGF-R3 kinase. Clin Cancer Res 2008;14(17):5459-65.
9. Matsui J., Yamamoto Y., Funahashi Y.
et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer 2008;122(3):664-71.
10. Tohyama O., Matsui J., Kodama K. et al. Antitumor activity of lenvatinib (e7080): an angiogenesis inhibitor that targets multiple receptor tyrosine kinases
in preclinical human thyroid cancer models. J Thyroid Res 2014;2014:638747.
11. Yamamoto Y., Matsui J., Matsushima T. et al. Lenvatinib, an angiogenesis inhibitor targeting VEGFR/FGFR, shows broad antitumor activity in human tumor xenograft models associated with microvessel density and pericyte coverage. Vasc Cell 2014;6:18.
12. Schlumberger M., Tahara M., Wirth L.J. et al. Lenvatinib versus placebo in radio-iodine-refractory thyroid cancer.
N Engl J Med 2015;372(7):621-30.
E N C E S
13. Lenvima (lenvatinib) [prescribing information]. Eisai Inc;2020.
14. Locati L.D., Piovesan A., Durante C. et al. Real-world efficacy and safety
of lenvatinib: data from a compassionate use in the treatment of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer patients in Italy. Eur J Cancer 2019;118:35-40.
15. Kim S.Y., Kim S.M., Chang H. et al. Safety of tyrosine kinase inhibitors in patients with differentiated thyroid cancer: real-world use of lenvatinib
and sorafenib in Korea. Front Endocrinol 2019;10:384.
16. Hayato S., Shumaker R., Ferry J. et al. Exposure-response analysis and simulation of lenvatinib safety and efficacy in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2018;82(6):971-8.
17. Robinson B., Schlumberger M., Wirth L.J. et al. Characterization of tumor size changes over time from the Phase 3 study of lenvatinib in thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(11):4103-9.
18. NCCN Thyroid Carcinoma Panel. Thyroid carcinoma. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Version 1. 2021. Accessed June 2, 2021. Available at: https://www. nccn.org/professionals/physician_ gls/pdf/thyroid. pdf.
Оригинальное исследование
19. Filetti S., Durante C., Hartl D. et al. ESMO Guidelines Committee. Thyroid cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019;30(12):1856-83.
21. Kudo M., Finn R.S., Qin S. et al.
20. Hao Z., Wang P. Lenvatinib in management of solid tumors. Oncologist 2020;25(2):e302—10.
Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised
22. Bullock J.M., Rahman A., Liu Q. Lessons learned: dose selection of small molecule-targeted oncology drugs. Clin Cancer Res 2016;22(11):2630-8.
Phase 3 non-inferiority trial. Lancet
2018;391(10126):1163—73.
Благодарности
Финансовая поддержка. Это исследование финансировалось компанией Eisai Inc., Вудклифф-Лейк, Нью-Джерси, США, и компанией Merck Sharp & Dohme Corp., дочерней компанией Merck & Co., Inc., Кенилворт, Нью-Джерси, США. Медицинская письменная поддержка была предоставлена Хизер А. Митчелл, доктором философии, Oxford Pharmagenesis Inc., Ньютаун, Пенсильвания, США, и финансировалась Eisai Inc., Вудклифф-Лейк, Нью-Джерси, США, а также Merck Sharp & Dohme Corp., дочерней компанией Merck & Co., Inc., Кенилворт, Нью-Джерси, США.
M.S. Brose: разработка дизайна исследования, сбор данных, анализ и интерпретация данных, написание текста, техническая рецензия и/или доработка, рассмотрение окончательного варианта статьи и редактирование;
Yu. Panaseykin: анализ и интерпретация данных, написание текста статьи, техническая рецензия и/или доработка, рассмотрение окончательного варианта статьи и редактирование;
B. Konda, C. de la Fouchardiere, B.G.M. Hughes, A.G. Gianoukakis, Y.J. Park, I. Romanov, M.K. Krzyzanowska, S. Leboulleux, M.H. Taylor: сбор данных, анализ и интерпретация данных, написание текста статьи, техническая рецензия и/или доработка, рассмотрение окончательного варианта статьи и редактирование;
T.A. Binder: разработка дизайна исследования, анализ и интерпретация данных, проверка данных, написание текста статьи, техническая рецензия и/или доработка, рассмотрение окончательного варианта статьи и редактирование;
C. Dutcus: разработка дизайна исследования, анализ и интерпретация данных, написание текста статьи, техническая рецензия и/или доработка, рассмотрение окончательного варианта статьи и редактирование;
R. Xie: анализ и интерпретация данных, проверка данных, написание текста статьи, техническая рецензия и/или доработка, рассмотрение окончательного варианта статьи и редактирование.
ORCID авторов
M.S. Brose: https://orcid.org/0000-0001-7096-4057 Y.J. Park: https://orcid.org/0000-0002-3671-6364
Информация по клиническому испытанию: идентификационный номер на ClinicalTrials.gov: NCT02702388.
Предыдущее представление результатов. Эти данные были частично представлены на Азиатском онлайн-конгрессе Европейского общества медицинской онкологии 20-22 ноября 2020 г. (аннотация № 426P).
Дополнительная информация
Финансирование. M.S. Brose: Медицинская школа Пенсильванского университета получила грант на проведение этого исследования, автор получал гонорары за консультации от Eisai, Bayer, Lilly, Loxo и Blueprint Medicines. Yu. Panaseykin: конфликт интересов отсутствует. B. Konda: финансирование исследований (все финансирование для учреждения): Eisai, Merck, Bristol Myers Squibb, Xencor и Eli Lilly & Co. C. de la Fouchardiere: гонорары - Eisai, Roche, Servier, Amgen, Bayer, Pierre Fabre Oncologie и Bristol Myers Squibb; нефинансовая поддержка — Roche, Servier, Amgen, Bayer, Pierre Fabre Oncologie и Bristol Myers Squibb. B.G.M. Hughes: член консультационного совета в Eisai, MSD, Bristol Myers Squibb, Roche, AZ, Pfizer, Boehringer Ingelheim и Takeda. A.G. Gianoukakis: участник медицинского консультационного совета в Eisai и Blueprint. Y.J. Park: конфликт интересов отсутствует. I. Romanov: гонорары — Eisai, Bristol Myers Squibb и Merck Serono. M.K. Krzyzanowska: финансирование исследований (учреждение) — Eisai, Exelixis, Ipsen; гонорары за консультации — Eisai, Bayer, and Lilly. S. Leboulleux: финансирование исследований (учреждение) от Novartis и Sanofi Genzyme; член консультационного совета Eisai, Bayer и Lilly. T.A. Binder: бывший сотрудник (и нынешний консультант) Eisai Inc. C. Dutcus: сотрудник Eisai Inc. R. Xie: сотрудник Eisai Inc. M.H. Taylor: консультант/член консультационного совета (выплачивается вознаграждение) — Bristol Myers Squibb, Eisai Inc., Novartis, Bayer, Sanofi/ Genzyme, Array Biopharma, LOXO Oncology, Blueprint Medicines и Arqule; бюро спикеров (выплачивается гонорар): Bristol Myers Squibb и Eisai Inc.; финансирование исследований (все финансирование для учреждения) — Bristol Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme Corp, Pharmacyclics, AstraZeneca, Eisai, Incyte, EMD Serono, Novartis, Seattle Genetics, AbbVie, Genentech, Eli Lilly, Roche, Acerta Pharma, Genzyme Corporation и Pfizer.
Доступность данных
Первичные данные для этой статьи считаются конфиденциальными как с точки зрения коммерческой тайны, так и в соответствии с Законом об ответственности и переносе данных о страховании здоровья граждан (HIPAA). В связи с этим правообладатели данных (Eisai) не планируют их публикацию и распространение. Тем не менее Eisai может рассмотреть запросы от исследователей в индивидуальном порядке, в этом случае доступ может быть предоставлен после подписания специального соглашения.
Статья поступила: 14.02.2022. Принята к публикации: 25.03.2022.
Вклад авторов
