CC BY
16
Клш1чна пед1атр1я
УДК 616.155.392-036.11-053.37
ТРОЯНОВСЬКА о.о., няньковський с.л. Льввський нацюнальний медичний ун/верситет ¡м. Данила Галицького
ХАРАКТЕРИСТИКА ЗБУДНИЮВ ¡НФЕКЩЙНИХ УСКЛАДНЕНЬ
■ V ■ W ■
У Д1ТЕЙ З ГОСТРОЮ Л1МФОБЛАСТНОЮ ЛЕЙКЕМ18Ю В УМОВАХ СУЧАСНОГО ОНКОГЕМАТОЛОПЧНОГО
СТАЦЮНАРУ
Резюме. np0aHaßi30eaH0 етюлогю шфекцшних ускладнень у 80 дтей з гострою лiмфобластною лейкемieю, ят лкувались у гематологiчному eiddmeHHi Львiвськоi обласног спецiалiзованоi дитячог лжарт з жовтня 1999 по ачень 2008р. За результатами бактерюлогiчних та серологiчних обстежень пацieнтiв етюлогiчним фактором тфекцшних ускладнень у 28,3 % випад^в були грампозитивт мiкроорганiзми, у 25,6 % — грибковi збудники, у 22,8% — грамнегативт бактерп та у 22,1% — вiруси. Основним збудником шфекцшних ускладнень у дтей з гострою лiмфобластною лейкемieю тд час програмного лкування були грампозитивш бактерп роду Streptococcus. Ключовi слова: гостра лiмфобластна лейкемия, шфекцшт ускладнення, мшрооргашзми.
Розподш збудниыв, яы викликають шфекцшш ускладнення в онкогематолопчних хворих, у ктшках pi3Hrn кра!н, а також у pi3Hrn клшшах одше! кра!ни, характеризуются певними вщмшностями [1]. Осно-вш вщмшносл мiж стацюнарами полягають в частот видшення нозокомiальних патогенiв, таких як бета-лактамрезистентнi стафiлококи, ванкомiцинрезистентнi ентерококи, мультирезистентнi грамнегативнi бактерп [7]. 1снуе також вiдмiннiсть у частотi видшення мшро-органiзмiв, як проникають з оточуючого середовища, таких як Aspergillus spp., Legionella spp. [6]. О^м того, в кожному стацiонарi залежно вiд спектра використову-ваних антибютиыв формуеться своя екосистема з пере-важанням тих чи iнших збудниыв, адаптованих до кон-кретних умов.
В останш 3—4 десятилiття вшзначеш змiни в струк-турi мшрофлори, видшено! з патологiчних матерiа-лiв у онкогематологiчних хворих [12]. У 40-50-т роки ХХ ст., ще до широкого застосування антибiотикiв, серед збудниыв шфекцш був поширений золотистий стафшокок. Пiсля того, як стали доступними стшы до бета-лактамаз антибютики, на змiну золотистому ста-фшококу прийшли i стали домiнувати грамнегативт бактерп (Ps.aeruginosa, E.coli). Однак протягом останшх 10 роыв на змшу 1м прийшли полiрезистентнi грамнега-тивнi бактерп (Klebsiella spp., Enterobacter spp.), часто ви-дшяють грампозитивнi коки (золотистi та ешдермальш стафiлококи, зеленящi стрептококи). Зауважено, що ряд грампозитивних бактерiй (St.aureus, St.viridans) можуть викликати фульмiнантнi шфекцп з тяжкими ускладненнями або летальним наслщком i вимагають
негайного лiкування. Зпдно з даними лiтератури, за перюд з 1970 по 1990 роки вшзначено збiльшення ви-явлення зеленящих стрептокоыв у 50 разiв. У деяких ль кувальних центрах на частку iнфекцiй, викликаних цим збудником, припадае 40 %. Ц стрептококи, на вщмшу вiд нормально! флори людини, мають набуту антибю-тикорезистентшсть.
Антибiотикорезистентнiсть — глобальна проблема, що однаковою мiрою стосуеться як високоiндустрiаль-них кра!н, так i кра!н, як розвиваються [3]. Резистент-шсть до антимiкробних препаратiв швидко поширюеть-ся, зростае кiлькiсть життево необхшних медикаментiв, що стають неефективними. Явище антибютикорезис-тентностi — це природний бюлопчний процес. Форму-вання резистентност в усiх випадках генетично обумов-лене за рахунок придбання ново! генетично! шформацп або змiни експресп власних генiв.
Причини розвитку стшкосл мiкроорганiзмiв до антибiотикiв рiзноманiтнi. Серед них е таы помилки практично! антимшробно! терапп: безпiдставне призна-чення антибактерiальних засобiв, помилки у виборi ан-тибактерiального препарату, режиму його дозування та тривалостi застосування, неконтрольоване споживання антимшробних препаратiв населенням, використання антибютиыв у сшьському господарствi та тваринництвi як стимуляторiв росту.
Незважаючи на те що на даний час у свт грампозитивш бактерп спричиняють 60—70 % мшробюлопчно документованих шфекцш, у деяких медичних центрах частота грамнегативних шфекцш зростае. Серед грам-негативних збудниыв Ps.aeruginosa, E.coli, Klebsiella spp.
залишаються найчастiшими причинами iнфекцiйних процесiв [5].
Особливе значення у хворих з гемобластозами за-ймають грибковi шфекцп. Наявнiсть постiйних вну-трiшньосудинних катетерГв i розвиток мукозитiв, що е основними вхiдними воротами шфекцп, поряд iз такими факторами ризику, як тривала i глибока нейтро-пенiя, використання антибiотикiв широкого спектра, яы змiнюють ендогенну мiкрофлору i сприяють про-лГферацп грибiв, спричиняють зростання кiлькостi грибкових iнфекцiй. Найчастше викликають шфекцп в онкогематологiчних пащенлв (85 % хворих) гри-би роду Candida spp. (C.albicans, C.glabrata, C.krusei, C.parap silo sis, C.tropicalis) i Aspergillus spp. (A.flavus, A.fumigatus) [9, 11]. 1мунш розлади у хворих з лейке-мiею сприяють зараженню грибами, широко пошире-ними в зовшшньому i внутрiшньому середовищь Iнодi цi шфекцп викликанi рiзними видами грибiв, якi нечасто видшяються в нормi, такими як Fusarium spp., Mucorales spp., Acremonium spp. [8].
Джерелом шфекцш у хворих на гемобластози дггей нергдко бувають бактерiально-грибковi асошацп. Бакте-рiальнi та грибковi збудники можуть усшшно ствюну-вати, при цьому бактерiальна iнфекцiя може маскувати грибкову шфекцш. Остання може проявлятися як лихоманка тсля ерадикацп бактерГально1 шфекцп.
При вторинних iмунодефiцитних станах зростае частота вiрусних iнфекцiй: H.simplex, H.zoster, вГрус-ного гепатиту, якi мають тенденцiю до генералГзацп та дисемшацп, або до субклiнiчного i безсимптомно-го перебiгу з тривалим вiрусоносiйством [2]. H.simplex викликае некротичне укривання виразками шыри i виразковий гшпвгт, стоматит, а iнодi специфiчну пневмонш. H.zoster мае перебiг з некротичним i гемо-рагiчним ураженням шыри, мае схильшсть до гене-ралГзацп та ускладнення бактерiальною супершфек-Шею. У хворих з гемобластозом в 15—25 % випадыв виявляють носшство антигену гепатиту В. Антитiла до антигену гепатиту В можна виявити у 6—7 % хворих на гостру лейкемш через порушення у них антитшоутво-рення [4]. При синдромi вторинного iмунодефiциту в дггей iз захворюваннями системи кровi наявна висо-ка iнфiкованiсть цитомегаловiрусом [10]. У той же час таы вГрусш шфекцп, як грип, аденовiрусна iнфекцiя, ыр, краснуха, iнфекцiйний паротит, мають звичайний ктшчний перебiг, i !х частота не збiльшена.
Мета роботи — вивчити спектр шфекцшних збудни-ыв у дiтей з гострою лiмфобластною лейкемiею (ГЛЛ) в умовах сучасного онкогематологiчного стацiонару для оптимГзацп терапп iнфекцiйних ускладнень.
Об'ект та методи досл1дження
Нами проаналiзовано етiологiю iнфекцiйних ускладнень у 80 дггей з ГЛЛ, як лшувались у гематологiчному вiддiленнi ЛьвГвсько1 обласно! дитячо! спешалГзовано1 ктшчно1 лшарш (ЛОДСКЛ) з жовтня 1999 по шчень 2008 р. Серед обстежених хворих було 45 хлопчиыв (56,3 %) та 35 дiвчаток (43,7 %). Середнш вГк пацiентiв становив 6,5 ± 3,7 року (вГд 1,5 до 14 роыв).
ДослГдницькою програмою було передбачено:
1. Аналiз архiвного та ктшчного матерiалу для оцш-ки частоти iнфекцiйних ускладнень на рГзних етапах програмного лшування дiтей з ГЛЛ.
2. Застосування бактерюлопчних (мшроскошчних, культуральних) методiв дослгдження, а також серолопч-них та бюх1мГчних методiв ГдентифГкацп мкрооргашз-мГв — збудниыв iнфекцiйних ускладнень.
Результати та ix обговорення
За результатами бактерюлопчних та серолопчних об-стежень пащенлв, етiологiчним фактором iнфекцiйних ускладнень у 28,3 % були грампозитивш мкрооргашзми (стрептококк, стафiлококи, лактобацили, коринебакте-рП), у 25,6 % — грибковГ збудники (Candida spp., Aspergillus spp.), у 22,8 % — грамнегативш бактерп (нейсерiя, клеб-сiела, кишкова паличка, протей, ентеробактер, цитро-бактер, синьогнiйна паличка) та у 22,1 % — вГруси (вГруси гепатитiв В i С, вГрус герпесу, респiраторнi вГруси).
Значне мюце серед грампозитивно1 флори (78 %) за-ймали бактерп роду Streptococcus (S.viridans, S.pyogenes, S.pneumoniae, S.fecalis, S.agalactiae, S.hemolyticus). 1ншГ збудники грампозитивно1 групи спричиняли шфекцп значно ргдше: Staphylococcus — 13,7 %, Corynebacterium — 7,1 %, Lactobacillus — 3,3 %.
Основш грампозитивш збудники — бактерп роду Streptococcus видшялися не лише бактерюлопчними по-швами слизу з ротоглотки та калу, як i опортушстичш стрептококовГ штами, але й пошвами кровГ, сечГ, хар-котиння, катетерГв при флебГтах та видшень з ран при запальних шфшьтратах м'яких тканин рГзно1 локаль зацп. Про те, що зеленящГ стрептококи можуть викли-кати фульмшантш шфекцп з тяжкими ускладненнями та смертельними випадками i потребують негайного лГкування, свГдчить той факт, що в одного з померлих вгд шфекцшно -токсичного шоку з обстежено1 нами групи хворих мшробюлопчний контроль також виявив S.viridans.
Серед грамнегативних мшрооргашзмГв найчасть ше зустрГчалися представники роду Neisseriae — 37,2 % та Klebsiella — 36,3 %. Незначний вгдсоток припадав на грамнегативш бактерп шших родГв: Esherichia — 6,2 %, Proteus — 5,3 %, Haemophilus — 4,4 %, Enterobacter — 3,5 %, Pseudomonas — 2,6 %.
НайпоширешшГ грамнегативш збудники роду Neisseriae часто виявляли в бактерюлопчних пошвах слизу Гз ротоглотки та харкотиння. Схильшсть онкоге-матолопчних хворих до шфекцш, спричинених цими шкапсульованими коками, пояснюеться пригшченням гуморального Гмуштету та нездатшстю продукувати ан-тигенспецифГчш опсошзукга антитша шсля Гмуносу-пресивно1 цитостатично1 терапп, а також ыльысними та яысними порушеннями фагоцитуючих нейтрофшв.
МГкози в обстеженш нами груш дггей зустрГчалися з частотою 25,6 %. 1х основними збудниками були дрГж-джовГ гриби роду Candida (24,4 %), i лише в одше1 хворо1 (1,2 %) дГагностовано аспергшьозно-кандидозний сепсис з множинними вюцеральними вогнищами ураження (головний мозок, легеш, нирки, шдшлункова залоза), який спричинив смерть хвороь У здоровому оргашзмГ нейтрофши, макрофаги та еозинофши фагоцитують i
(^ъкюоЬье
^^ТрвМнка
3(24) • 2010
Клтт'чна пед!атр!я
вбивають бластоспори кандид, а також здатш блокувати проростання спор аспергiл. Тому дисемшований канди-доз i аспергшьоз розвиваються перш за все за наявност кiлькiсних i функцiональних дефеклв нейтрофiлiв, особливо в умовах пригшчення Т-клiтинно! ланки iмунiтету. При бактерюлопчному посiвi мокроти у дано! хворо! ви-явлено гриби роду Candida. Проте гриби роду Aspergillus вдалося виявити не прижиттево, а лише п!д час пато-логоанатомiчних дослiджень. Своечасна дiагностика е важливим фактором, що сприяе покращенню лГкування системних мiкозiв. Кпiнiчна картина захворювання не-специфiчна, тому основне значения мають культураль-нi, серологiчнi й молекулярш методи дiагностики. На жаль, кожен з лабораторних методiв не позбавлений не-долiкiв. При культуральному дослiдженнi лише у 50 % хворих iз дисемiнованим процесом вдаеться видшити рiст грибiв. Можливо, це й було причиною несвоечасно! дiагностики аспергiльозно! iнфекцi! у нашо! хворо!. Се-рологiчна дiагностика грибково! шфекцп, що базуеться на виявленнi антитГл, також характеризуеться низькою специфiчнiстю та чутливютю. Oкрiм того, на раншх ста-дiях iнфiкування та в iмунокомпроментованих хворих антитiла можуть не вироблятись.
У структурi iнфекцiйних ускладнень, виявлених в об-стежуванiй груш хворих, 22,1 % становили вiруси. Серед усГх дiагностованих нами вiрусних iнфекцiй найбiльшою проблемою для дггей з ГЛЛ були гепатити В i С. Сероло-гiчними дослГдженнями було пiдтверджено 20 випадкiв вiрусних гепатитiв, що становило 4,2 % вГд усiх шфекцш-них процешв, iз них гепатит В — 3,8 %, гепатит С — 0,2 % i мшст-гепатит В i С — 0,4 %. Кшшчною особливiстю вiрусних гепатитiв пГд час програмного лiкування ГЛЛ було те, що у 70 % випадыв вони мали безжовтяничний, субклшчний перебiг, у 30 % випадыв манiфестували типовою симптоматикою й в 1 хворого (5 %) гепатит В на-був фульмшантного перебпу i заынчився летально.
1нфекщя, викликана вiрусом H.simplex (5,2 %), та ресшраторш вiруснi iнфекцi! (12,7 %) у хворих з лейке-мiею мали типовий клiнiчний перебп.
Аналiз результатiв бактерiологiчних дослiджень у дь тей з лейкемiею, ускладненою iнфекцiйним процесом, на рiзних етапах програмно! терапп виявив двi законо-мiрностi.
Перша — це те, що у хворих, яы лшувались у гемато-логiчному вщдшенш ЛОДСКЛ у 1999—2000 рр., бактерь альш посiви, проведенi на початкових етапах програмно! терапп, виявляли поодиноких збудниыв. На ынцевих етапах програмного лГкування, пiсля 5—6 мiсяцiв планово! хiмiотерапi1, 4—10 курсiв антибiотикiв та ылькох курсiв антимiкотикiв з приводу супутньо! iнфекцiйно! патологи мiкробiологiчний мошторинг виявив мiкробнi асоцiацi! з 3—4 мiкроорганiзмiв (грампозитивнi та грам-негативш бактерп, гриби). В останнi роки мщробш асо-цiацi! видiляються уже на початкових етапах програмно! полiхiмiотерапi1, утримуючись i зростаючи до завер-шальних етапiв лiкування. Це свГдчить про тенденцiю в останнi десятилптя до порушень бiоценозу людського оргашзму зi збiльшенням агресивностi мiкрофлори.
Друга закономiрнiсть полягае у тому, що в останш роки збудники шфекцш у онкогематологiчних хворих
(стрептококк, дрiжджовi гриби, нейсерп та клебсiели), виявлеш на початкових етапах програмного лГкування, продовжували персистувати протягом 5—6-мюячного перебування хворих у стацiонарi, незважаючи на про-ведення 10—13 куршв антибiотикiв широкого спектра дп, призначених вГдповГдно до антибiотикограми (цеф-трiаксон, тiенам, амiкiн, ципрофлоксацин), та ылькох курсiв сучасних антимiкотикiв (флуконазол, гтракона-зол, вориконазол). Це може бути свщченням значного поширення в дггей з гемобластозами резистентних до антибактерiально1 та антимшотично! терапй штамiв мь кроорганiзмiв.
Висновки
1. Основними збудниками шфекцшних ускладнень у дiтей з ГЛЛ п!д час програмного лшування були грам-позитивнГ бактерй Streptococcus, яи на вГдмГну вГд опор-тунГстичних стрептококових штамiв викликали процеси з тяжким клшчним перебГгом, ГнодГ з летальним завер-шенням хвороби.
2. У хворих з лейкемГею на фош пригнГчення гуморального i клиинного ГмунГтету пГсля Гмуносупресивно! цитостатично! терапп, а також кшьысних та яысних порушень фагоцитуючих нейтрофГлГв, часто розвивались ГнфекцГ!, викликанГ грамнегативними бактерГями роду Neisseria та дрГжджовими грибами роду Candida.
3. Вагомою проблемою ЩЦ час програмного лГку-вання ГЛЛ у дГтей були вГрусш гепатити В i С. КлГшчна особливГсть вГрусних гепатитГв у груш обстежених нами хворих полягала в тому, що у 70 % випадыв вони мали безжовтяничний, су6клГшчний перебп, у 30 % випадыв машфестували типовою симптоматикою й в одного хворого (5 %) гепатит В набув фульмшантного перебпу i за-кГнчився летально.
4. У дггей з гемобластозами значного поширення на-були резистентш до антибактерiально1 та антимiкотич-но! терапп штами мiкроорганiзмiв.
Оскгльки антибiотикорезистентнiсть значно поши-рюеться i стала глобальною проблемою, для 11 подолан-ня мобшзуються зусилля медикiв та науковщв багатьох кра!н свГту [3]. 16 вересня 2000 року в Торонто (Онтарю, Канада) на Всесвггаьому дш резистентностi ухвалено Декларацiю щодо боротьби з антимшробною резистент-нГстю, яка передбачае таы дг1:
— Мошторинг резистентносп й епiдемiологiчний контроль повинш стати рутинними як в амбулаторних, так i в стацiонарних умовах.
— У всьому свт слгд припинити використання анти-6Готик1в у тваринництвi як стимуляторГв росту.
— Рацюнальне використання антимiкробних препа-рапв е основним напрямком для зниження резистентность
— Створення освгтшх програм для л^рГв i фармацевт, якГ призначають антимiкробнi препарати.
— Розробка нових антимшробних препарат.
Немае кра!ни, яка могла б со6Г дозволити iгнорувати
цю проблему, i немае кра!ни, яка могла б не вiдповiда-ти за не!. Тшьки одночасно проведенi дц зГ стримання зростання антибГотикорезистентностГ в кожнГй окремГй кра!нГ можуть дати позитивний результат у всьому свт.
Список л1тератури
1. Багирова Н.С., Дмитриева Н.В. Бактериемии у больных гемо-бластозами//Проблемы гематологии. — 2002. — № 4. — С. 21-33.
2. Бойко Я.6. Клiнiко-iмунологiчна характеристика дтей з гострою лiмфобластною лейкемieю та хротчним гепатитом В, С//Онкологя. — 2002. — Т. 2, № 1-2. — С. 80-82.
3. Волосовец А.П., Кривопустов С.П. Цефалоспорины в практике современной педиатрии. — Харьков: Прапор, 2007. — 145 с.
4. Гармаева Т.Ц., Куликов С.М., Карякин А.В. Мониториро-вание факторов риска и индикаторов инфицированности вирусами гепатитов В и С гематологических больных // Гематология и трансфузиология. — 2006. — Т. 51, № 1. — С. 23-27.
5. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н. Рациональные подходы к лечению фебрильной нейтропенииу онкологических больных. — М, 2003. — 115 с.
6. Клясова Г.А., Петрова H.A., Алехина Л.К. Фунгемия у больных с гемобластозами и ее исходы // Проблемы гематологии. — 2002. — № 1. — С. 39.
7. Одинец Ю.В., Губарь С.О., Казанов В.Я. Терапия нозокоми-альной инфекции у детей с онкогематологическими заболевания-ми//Врачебная практика. — 2004. — № 6. — С. 65-67.
Трояновская О.О., Няньковский С.А.
Львовский национальный медицинский университет
им. Данила Галицкого
ХАРАКТЕРИСТИКА ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ДЕТЕЙ С ОСТРОЙ ЛИМФОБЛАСТНОЙ ЛЕЙКЕМИЕЙ
В УСЛОВИЯХ СОВРЕМЕННОГО ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО СТАЦИОНАРА Резюме. Проанализирована этиология инфекционных осложнений у 80 детей с острой лимфобластной лейкемией, которые лечились в гематологическом отделении Львовской областной детской клинической больницы с октября 1999 по январь 2008 г. Согласно результатам бактериологических и серологических исследований этиологическим фактором инфекционных осложнений в 28,3 % случаев были грамположительные микроорганизмы, в 25,6 % — грибковые возбудители, в 22,8 % — грамотрица-тельные бактерии и в 22,1 % — вирусы. Основным возбудителем инфекционных осложнений у детей с острой лимфобластной лейкемией во время програмной терапии были грамположи-тельные бактерии рода Streptococcus.
Ключевые слова: острая лимфобластная лейкемия, инфекционные осложнения, микроорганизмы.
8. Петрова НА, Клясова Г.А. Возможные источники инфицирования аспергиллами в гематологическом стационаре// Терапевтический архив. — 2005. — № 7. — С. 71-77.
9. Стецюк И.В., Поночевная Е.В., Кавардакова Н.В. Опыт использования итраконазола у детей с онкогематологическими заболеваниями на фоне проведения интенсивных химиотера-певтических программ // Украшський журнал гематологи та трансфузюлоги. — 2004. — № 6. — С. 27-29.
10. Троицкая В.В. Профилактика и лечение цитомегаловирус-ной инфекции у больных гемобластозами // Проблемы гематологии. — 2004. — № 2. — С. 12-25.
11. Федоровська О.О., Третяк Н.М., Немировська Л.М. Мжотичт ускладнення у хворих на гостру та хротчну лейкеми // Укратський журнал гематологи та трансфузюлоги. — 2003. — № 6. — С. 17-19.
12. Seweryn M, Hotowiecki J. Standarty postepowania w lecz,eniu chorob infekcyjnych w stanach neutropenii i nowotworowych zaburzeniach odpornosci // Acta Hematologica Polonica. — 2003. — № 34. — P. 151-167.
Отримано 20.04.10 □
Troyanovska O.O., NyankovskyS.L.
Lviv National Medical University named after Danylo Halytsky, Ukraine
CHARACTERISTIC OF CAUSATIVE AGENTS OF INFECTIOUS COMPLICATIONS IN CHILDREN WITH ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA IN THE MODERN ONCOHEMATOLOGIC HOSPITAL
Summary. The etiology of infectious complications in 80 children with acute lymphoblastic leukemia treated in Lviv Regional Special Refferal Children's Hospital from 1999 October to 2008 January was analyzed. According to the results of bacteriologic and serologic examinations infectious diseases were caused by gram-positive germs in 28.3 %, by fungi — in 25.6 %, by gram-negative bacterium — in 22.8 % and by viruses — in 22.1 % of cases. Gram-positive Streptococci were the main causative agent of infectious complications in children with acute leukemia while program treatment.
Key words: acute lymphoblastic leukemia, infectious complications, germs.
(^ъкюоЬье ^¿Г/ребёнка
