CC BY
375
<0 НИМАЕВА Д.Э., СИЗЫХ Т.П. -УДК 616.379-008.64:616.36(048.8)
ХАРАКТЕР ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА
Д.Э. Нимаева, Т.П. Сизых.
(Иркутский государственный медицинский университет, ректор - акад. МТА и АН ВШ д.м.н., проф.
А.А. Майборода, МУЗ городская поликлиника №1 г.Улан-Удэ, гл. врач - заслуж. врач РФ Т.Р. Трифонова)
Резюме. Представлен обзор литературы по состоянию печени при сахарном диабете 2 типа.
По мнению многих авторов выраженность метаболических расстройств у больных сахарным диабегом (СД) зависит от функционального состояния печени [5,6,7,12,19,33,47], этим подчёркивается роль печени в поддержании гликемии при СД, её участие в патогенезе заболевания [38, 39]. Печень - первый орган, в который инсулин приносится с кровыо, здесь реализуется гормональный эффект инсулина и опосредуются нарушения углеводного, жирового и белкового обменов [14,18].
Как известно, сахароснижающее действие инсулина проявляется в том, что он активирует процесс синтеза гликогена в печени и скелетных мышцах. Скорость образования глюкозы в печени является основным фактором, поддерживающим гомеостаз глюкозы в организме, и определяется содержанием инсулина в синусоидах печени. Помимо прямого влияния на продукцию глюкозы печенью, инсулин оказывает и опосредованное действие. На уровне альфа-клеток островка поджелудочной железы инсулин ингибирует секрецию инокагона. Глюкагон повышает распад гликогена и стимулирует процессы глюконеогенеза. В жировой ткани инсулин угнетает липолиз и, соответственно, концентрацию глицерина и свободных жирных кислот в крови, поступающих в печень, что также приводиг к снижению глюконеогенеза [3,4]. При развитии СД увеличение количества жирных кислот препятствует связыванию инсулина с генатоцитами и подавляет ингибирующий эффект инсулина на печеночный иноконео-генез, что усугубляет инсулинорезис ген гноеть. Снижение активности инсулина в печени обуславливает постоянную повышенную продукцию глюкозы печенью [2].
Печени принадлежи!' ведущее значение в осуществление функционального синтеза пластических структур и обеспечении деятельности других тканей и органов энергетическими субстратами [16,20,26].
Заболевания печени, по мнению ряда авторов:
I. Gibbons (1989), В. Kraus el al. (1995), A. Leonardo, A. Grisendi (1992), M.J. Tunon el al (1991), могут не только предшествовать латентному или клиническому течению СД 2 типа, но и способствовать переходу скрытого процесса в его клинически выраженный [15].
Факт поражения печени при СД не вызывает сомнений, однако в ряде руководств по диабето-
логии как отечественных, гак и зарубежных авторов сам термин "диабетическая гепагопатия" даже не рассматривается.
Распространенность поражений печени при СД достаточно высока. В зависимости от методов диагностики диабетические гена гопатии (ДГ) выявляются в различном проценте случаев. Tiszai с соавт. (1961), Knick с соавт. (1965), А.И. Альпе-рин (1965) наблюдал поражение печени более чем в 33% случаев среди больных СД [31]. JI.C. Пачу-лия (1988) с соавт. находили нарушения со стороны генатобилиарной системы уже двух из пяти у 38.8% больных [21]. По данным же П.Н. Бондар с соавт. (1987) ДГ наблюдается от 28 до 66% случаев [12]. Е.Б. Кравец с соавт. (1995) отмечали, что при СД 1 типа частота клинико-функциональных изменений со стороны генатобилиарной системы может достигать 88,5% [18].
С.А. Абусуев с соавт. (2001) указывает, что ДГ занимаю!' по частоте третье место среди поздних осложнений СД, после диабетических нейро- и нефропатий, но частота встречаемости ее они обнаружили у меньшего числа больных, т.с. при СД I и 2 типа в 26,03% и в 20,33% случаев соответственно [1].
Bloodworlh (1961) по материалам 5000 секционных исследований выявил цирроз печени у больных СД значительно чаще, чем среди общей массы умерших. На сочетание СД и цирроза печени по результатам аутопсии также указывает Mulling [15]. В.В. Серов (1989) считает, что при диабеге цирроз печени встречается в 2-3 раза чаще, чем у лиц, не страдающих им [26]. Частота цирроза печени у мужчин старших возрастных групп при тяжелом течении диабе га с гепатопати-сй составляет 17,4-21,6%, а среди всех больных -2,7% [5,7]. Однако в этих работах нет указаний о типе СД. Т.Г. Пирихалова у детей с СД 1 типа цирроз печени встречался в 12,7% [25]. При проведении магниго-резонансной гомографии печени у больных СД нарушения генатобилиарной системы обнаруживались значимо в большем проценте случаев, нежели при традиционных клини-ко-лаборагорных методах обследования. Так признаки жировой инфильтрации печени были зарегистрированы в 43,1-69,6% случаев среди детей, дискинезия желчевыводящих путей - в 85,0-100%, хронический холецистохолангит - в 20,0-34,8% обследованных [30]. В то же время Ш. Шерлок и Дж. Дули (1999) считают, что истинное увсличс-
ние частоты развития циррозов при диабете представляется маловероятным, хотя при аутопсии цирроз печени наблюдается в 2 раза чаще, чем в популяции. В большинстве случаев гипергликемия, зарегистрированная при жизни, может быть вторичной по отношению к нераспознанному циррозу [35].
В Республике Саха В.И. Гагарин и Л.Л. Ма-шинский (1996) при обследовании 325 больных СД с симптомами поражения печени и желчевыводящих путей выявили у них: хронический холецистит в 47,7% случаев; хронический гепатит (преимущественно вирусной этиологии) - в 33,6%; диабетическую гепатопатию - в 16,1%; паразитарные заболевания печени (альвеококкоз) и гепатому - в 2,6%. При этом были обнаружены поражения печени и желчевыводящих путей у 216 больных СД 2 типа в 66,5% случаев, а с СД 1 - в 33,5% (109) [8].
При инсулиннезависимом диабете часто образуются желчные камни. По мнению исследователей, вероятно, это связано с изменениями состава желчи при ожирении, а не с прямым влиянием диабета [33].
У больных СД существенно выше распространенность маркеров гемоконтактных гепатитов, чем среди здоровой популяции доноров и составила для гепатитов В и С соответственно 7,9% и 4,2 % на 100 обследованных (в здоровой популяции 0,37-0,72%) [19].
У детей СД серологические маркеры вируса гепатита В были обнаружены в 45% случаев, при хроническом гепатите - в 14,5% [25]. В.Н. Хворостинка (1982) при обследовании 271 больного СД выявила у значимо большего числа (59,7%) клинические признаки хронического гепатита [30]. Как установлено, сахарный диабет сочетается с аутоиммунным хроническим гепатитом и с наличием антигенов главного комплекса гистосовместимости НЬЛ-Б8 и БЯЗ, которые часто встречаются при обоих заболеваниях [35].
Клиническая картина по данным исследователей ДГ чаще скудная и характеризовалась в 4.175% случаев независимо от степени компенсации СД следующими симптомами: увеличением печени, болью или чувством тяжести в области правого подреберья, диспепсическими расстройствами, иногда субиктеричностью склер, кожным зудом [5]. Отдельные клинические симптомы, указывающие на патологию печени - гепатомегалия, боли в подреберье, субиктеричность склер, эритема ладоней, диспепсические явления или их комбинации выявляли в 76,9% среди детей уже при декомпенсации СД [25]. Ёшё в 1953 г. Ооо<1-тап связывал гепатомегалию с тяжестью течения диабета. В случаях компенсированного СД увеличение печени было отмечено только в 9% случае, с тяжелым же течением - в 60% и при декомпен-сированном с кетоацидозом - в 100% [32, 35]. Авторами подчеркивалась возможность восстановления нормальных размеров печени при компенсации СД.
С.В. Туркина только в 33,8% случаев больных СД не находила клинико-лабораторных признаков поражения печени. Скудная симтоматика определялась в 43,3% случаев, как то тяжесть в правом подреберье, нерезкий диспепсический синдром, умеренная гепатомегалия. Наличие клинически выраженных астено-вегетативного. диспепсического синдромов, иктеричности склер.сосудистых звездочек, печеночных ладоней, кожных кровоизлияний и точечных геморрагий, расширение вен на передней поверхности живота и значительное увеличения печени определялось в 22,5% случаев [30]. При скудной клинической симптоматике (тяжесть в правом подреберье, нерезко выраженный диспепсический синдром, умеренно выраженная гепатомегалия или отсутствие таковой) изменение активности аминотрансфераз было незначительным.
JI.A. Камердина подчеркивает, что диагностика патологии печени у больных СД сложна, т.к. клинические проявления этого осложнения нередко протекают стерто, бессимптомно. Несмотря на различную частоту и скудность клинических проявлений, морфологические изменения указывают на наличие поражения печени при СД [15]. В 60% случаев диагноз ДГ был установлен лишь с помощью биопсии и эндоскопии [5].
ГТатоморфологически чаще выявляется жировая инфильтрация, её частоту и выраженность исследователи напрямую связывают с продолжительностью и тяжестью течения СД [33]. В настоящее время нет одного, принятого всеми названия данного процесса. Считается наиболее правильным термин - жировая инфильтрация, т.к. избыток жира поступает в клетку извне, а не образуется в ней самой [31]. Однако наиболее распространен термин "жировая дистрофия", кроме того, в литературе существуют и другие названия: жировой гепатоз, стеатоз печени. Жировая инфильтрация может проявляться диффузным увеличением органа с закругленным краем и гладкой поверхностью [26,35]. У детей, больных СД, печень может быть также увеличена не только за счет жировой инфильтрации, но и в связи с избыточным отложением гликогена. Выраженность ге-патомегалии не коррелирует с результатами исследования показателей функции печени [35].
Клиническая картина жировой инфильтрации при СД впервые была описана Rokitansky ещё в 1849 году. В литературе приводятся обширные данные о жировой печени при СД, но сведения о частоте встречаемости противоречивы. Kalk (1965) наблюдал этот процесс при СД в 12% случаев, Р.Б. Султаналиева, Е.Б. Галец (1990) - в 28,8%, то время как Becker (1969) - в 50% случаев. Thaler (1966), Hailer с соавт. (1969), Wildhirt (1971) выявили у больных СД жировую инфильтрацию печени более чем в 60% случаев. В итоге, частота жировой инфильтрации печени по данным различных авторов при СД колеблется от 4% до 66% [29,32,48]. Так, Т.Г. Пирихалава (1986) указывает, что жировой гепатоз ею обнаружен у де-
тей СД 1 типа в 49,1% случаев [25]. О.С. Шульга (1984) при проведении радиоизотопной сцинти-графии почти у всех (89,8%) отмечала неравномерное распределение в печени изотопа и увеличение ее, что объяснялось наличием жировой инфильтрации. При этом в 19,2% случаев регистрировалось увеличение преимущественно левой доли и в 26,4% - правой [36]. В.Г. Спесивцева с со-авт. По данным изотопного сканирования обнаружили жировой гепатоз только в 19,3% случаев и очаги со снижением накопления. Данный процесс имел место как у худых, так и у тучных больных, но септальный цирроз был зарегистрирован лишь у тучных.
При пункцнонной бнопсип печенн жировая инфильтрация устанавливается уже на ранних этапах заболевания, однако данный метод является инвазивным и широко не может быть применим.
Жировой называют печень тогда, когда более 5% массы которой составляет жир, преимущественно в виде триглицеридов. Жир обычно содержится в гепатоцитах и в меньшей мере в перипор-тальных трактах. Для СД 2 типа более характерно крупнокапельное (макроскопическое) ожирение печени [35].
Многие авторы рассматривают данную патологию не только как наиболее типичное поражение печени при сахарном диабете [15,26], но и специфическое [5]. Существует и другое мнение, что в развитии жировой инфильтрации печени при диабете повинно развивающееся ожирение, а не сам диабет [26]. Следовательно, нет до настоящего времени единого понимания природы развития жировой инфильтрации.
Указываются следующие факторы патогенеза жирового гепатоза: повышенное поступление жира в печень вследствие перегрузки её пищевым жиром и углеводами; обеднение печени гликогеном при относительном или абсолютном дефиците инсулина, что ведет к мобилизации жира из депо и его повышенному отложению в печени в виде триглицеридов. Кроме того, в связи с недостатком инсулина происходит уменьшение окисления жира в органах в результате нарушения межуточного обмена и затруднение удаления жира из печени из-за пониженного образования липопротеи-дов при нарушениях белкового обмена [15,31,35]. Существует мнение, что при длительной жировой инфильтрации в печени могут развиваться необратимые процессы цирроза [28].
Кроме того, жировая инфильтрация склонна к декомпенсации процесса под влиянием неспецифических вредных веществ. Нередко она проявляется впервые в виде недостаточности печени во время инфекций, интоксикаций, тяжелых травм и др. [31]. Жировая инфильтрация при СД оказывает влияние на клиническое течение заболевания, так как приводит к различным нарушениям функции печени, в том числе поглотительной н антитоксической [10].
Функциональное состояние печенн при СД изменяется в зависимости от тяжести течения II
длительности заболевания, возраста, пола, массы тела больных [5,7,12,33], особенно при присоединении вирусных гепатитов и другого генеза хронических поражений печени [19]. Характерно для поражений печени при СД длительное латентное, малосимптомное клиническое течение при значительных морфофункциональных изменениях [13]. Не всегда удается посему обнаружить функциональные нарушения печени с помощью обычных клнннко-лабораторных методов даже при деком-пенснрованном СД [15].
Ряд авторов считают, что показатели функции печенн имеют прямую зависимость от уровней гликемии н инсулина в крови, однако в этих работах не определялся глнкированный гемоглобин.
Нарушения ферментативной функции печенн обнаружены у многих больных СД, однако всеми исследователями подчеркивается неоднозначность, трудность нх лабораторной диагностики [5,7,15]. Они характеризуются повышением активности трансамнназ, альдолазы, фруктозо-2,6-днфосфатальдолазы [5]. Выявлены изменения уровня ферментов анаэробного гликолиза и цикла трикарбоновых кислот, нарушение оксидоредук-тазных реакций, что указывает на снижение ферментативных процессов катаболизма глюкозы в печенн. Это обусловлено функциональными н структурными поражениями печенн, развитием цитолиза и холестаза, раздражением ретикулоэн-дотелиальных клеток, нестабильностью гепатоци-тов [30].
В.Н. Хворостинка при обследовании 271 человек с СД установила, что изменение показателей пигментного, белкового, межуточного и ферментативного обменов находится в зависимости от клинической формы СД и возраста больных. У больных с тяжелой формой СД в возрасте 4559 лет изменение указанных показателей было более выражено, чем у со среднетяжелой формой и молодого возраста. Не обнаружена зависимость изменения этих видов обмена от длительности заболевания и состояния углеводного обмена [33].
Л.И. Борисовская при наблюдении на протяжении 6-8 лет 200 больных СД в возрасте от 16 до 75 лет в начале исследования выявила функциональные нарушения печени в 78,5% случаев, а в конце - в 94,5% [14]. При этом они находились в прямой зависимости не только от тяжести течения, степени компенсации, а и от длительности течения СД. Однако в этой работе степень компенсации определялась только показателями гликемии, что в настоящее время считается недостаточным.
Ш. Шерлок и Дж. Дули высказывают мысль, что при компенсированном диабете изменения показателей функции печенн, как правило, отсутствуют н в случае выявления таких отклонений причина их обычно не связана с диабетом. Но в то же время отмечают, что в 80% случаев диабета, сопровождающегося жировой печенью, выявляются изменения хотя бы одного из биохимических показателей сыворотки: активности трансамнназ, щелочной фосфатазы, ГГТП. При кетоацидозе
возможны гнперглобулннемня н небольшое повышение уровня билирубина в сыворотке [35].
С.В. Туркнна при обследовании 124 больных СД показала, что со стороны общепринятых лабораторных тестов, оценивающих функциональное состояние печени, изменения могут быть обнаружены лишь в 15-18,6% случаев [30]. Это, с одной стороны, подтверждает отсутствие грубых нарушений со стороны функционального состояния печени, с другой свидетельствует о низкой информативности указанных тестов в диагностике раннего поражения печени при СД. В клинике для оценки состояния органа имеет значение оценка функций по клнннко-бнохнмнческнм синдромам.
В.Л. Думбрава у больных СД зарегистрировал наличие синдромов цитолиза, холестаза, печеночно-клеточной недостаточности, воспаления н патологической иммунности [12].
Маркерами синдрома цитолиза н печёночноклеточных некрозов является активность ами-нотрансфераз, ЛДГ н её нзоформ, альдолазы, глу-тамнлдегндрогеназы, сорбнтдегндрогеназы, орнн-тнн-карбаманлтрансферазы в сыворотке крови [25]. Большинство авторов отметили повышение уровня трансамнназ, альдолазы, ЛДГ 4-5, по сравнению с контрольными группами, но при этом в работах не было указано при каком типе СД н степени его компенсации выявлены эти изменения [5,7,33].
У тех больных, у которых регистрировались астено-вегетатнвный, днспептнческнй синдромы, нктернчность склер, сосудистые звездочки, печеночные ладони, кожные кровоизлияния н точечные геморрагии, расширение вен на передней поверхности живота н значительное увеличение печени, регистрировалось повышение активности амннотрансфераз в 1,2-3,8 раза. В случае скудной клинической симптоматики изменение активности амннотрансфераз было незначительным [30].
Ш.Ш. Шамахмудова нашла повышенной активность сывороточной ЛДГ у больных с деком-пенснрованным СД, по сравнению с контролем, причем уровень активности зависел от степени тяжести заболевания. Наибольшее повышение наблюдалось при тяжелых формах диабета (416,8+11,5ед. вместо 284,8+10,6 в контроле) [34].
Печень играет ведущую роль в синтезе н обмене белка. В печени происходят синтез н распад белка, переамнннрованне н дезаминирование аминокислот, образование мочевины, глутатнона, креатнннна, холннэстеразы специфический обмен некоторых аминокислот. В печени синтезируется 95-100% альбуминов, 85% глобулинов [25]. При СД выявлены изменения спектра сывороточных белков, характеризующееся развитием гнпоаль-бумннемнн н гнперглобулннемнн. Увеличение количества глобулинов сопровождается днспро-теннемней, которая усугубляется появлением атипичных белков в области бетта-1- н альфа-2-глобулннов. Имеет место повышение содержания белков глобулярной н макромолекулярной фракций, возрастание уровня иммуноглобулинов н увеличение белков, имеющих свойства эуглобу-
лннов [29]. Ряд исследователей также указывают на снижение уровня альбуминов, повышение глобулинов, снижение альбумнно-глобулннового коэффициента [5,29]. Выраженное повышение глобулинов рассматрнватся как проявление реакции купферовскнх клеток н гнстноцнтарной реакции в пернпортальных мезенхимальных клетках, которые обуславливают повышенную выработку глобулинов, вследствие возможного влияния на них воспалительного процесса в мезенхиме печени, недоокнсленных продуктов н желчных кислот, имеющихся в крови [33]. В.Н. Хворостинка находит у больных СД повышенными в 2 раза показатели тимоловой пробы, но при этом автор указывает, что больше половины нз них имели клинические признаки хронического гепатита [33]. Аналогичные изменения но только в 8% случаев выявила Р.Б. Султаналнева с соавт. Повышение показателей тимоловой пробы объясняется нарушением функции печени, регулирующей постоянство коллоидного состава белков сыворотки крови [29].
Активность холннэстеразы снижалась в 2 раза при диабете по сравнению с параметрами здоровой контрольной группы [29].
При нарушении тока нлн образования желчи регистрируется синдром холестаз, клиническим признаком которого является кожный зуд, последний может присутствовать не всегда [35]. К маркёрам холестаза относятся изменение активности щелочной фосфатазы, 5-нуклеотндазы. лей-цннамннопептндазы, ГГТП [25,35]. У больных СД была найдена достаточно высокая выявляемость положительных результатов при определении активности ГГТП [30]. Повышение активности ЩФ н ГГТП может быть связано у больных СД как с холестатнческой реакцией поврежденной печени, так н с нарушением способности печеночных клеток к катаболизму всех фракций ЩФ. I.J. Perry высказал мысль, что повышение сывороточной ГГТП является фактором риска ннсулннонезавн-снмого диабета н может быть маркером печеночной ннсулннорезнстентностн [48].
По мнению С.В. Туркнной одним нз факторов, определяющим развитие изменений функционального состояния печени является активация процессов перекнсного окисления лнпндов, которые н стимулируют развитие синдромов цитолиза, холестаза, нарушения ннактнвацнн токсических соединений [30].
Регистрируемые нрушення поглотительной II экскреторной функций печени у больных СД при проведении радногепатографнн в 52% случаев сочетались с изменениями биохимических показателей: гнпоальбумннемней, гнперглобулннемней.
повышением содержания связанного билирубина, индикаторных, экскреторных ферментов, а также нарушениями внутрнпеченочной гемодинамики. Снижение печеночного кровотока отягощает имеющиеся нарушения гепато-бнлнарной системы [33].
К показателям бнотрансформацнн органических анионов относят билирубин, отражающий
пигментный обмен. Содержание билирубина у больных СД, по сведениям литературных источников, не выходило за пределы общепринятых колебаний, но средний показатель был статистически достоверно выше, по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует об изменении пигментной функции печени [5,28]. В сыворотке крови отмечается увеличение содержания связанного билирубина при нормальном количестве общего билирубина, что может говорить о нарушении экскреторной функции печеночных клеток при сохранении соответствующей функции ретнкуло-гистноцитарных элементов печени [33].
При СД 2 типа нарушения углеводного обмена сочетаются с выраженными изменениями липидного обмена [37]. Роль печени в обмене липидов велика. Гепатоциты захватывают липиды из кровотока и подвергают их метаболизму. В ней образуются и окисляются триглицериды, синтезируются фосфолипиды, холестерин, эфиры ХС, жирные кислоты, липопротеиды, катаболизируется около 30-50% ЛПНП, и около 10% - ЛПВГ1 [5,26]. У больных с инсулинонезависимым диабетом установлено достоверно значимое повышение содержания холестерина [29,37], а также триглицеридов, ХС-ЛПОНП и жирных кислот [41]. Нарушения жиролипидного обмена наиболее выражены при тяжелом течении диабета, декомпенсации обмена, увеличении продолжительности заболевания, у больных старших возрастных групп, при сопутствующих заболеваниях печени и желчевыводящих путей, наличии атеросклероза, ишемической болезни сердца [15].
Имеется также прямая определенная связь между функцией печени и состоянием физикохимических свойств крови: вязкости, удельного
веса, гематокрита, кислотно-щелочного равновесия, гналуронидазной активности сыворотки. Под влиянием лечения больных сахарным диабетом с учетом нарушенного функционального состояния печенн происходит одновременная нормализация физико-химических свойств крови и функций печенн (белково- н билнрубинобразовательной, ферментной), тогда как при лечении без учёта нарушенной функции печени наблюдается лишь тенденция к улучшению [20].
Обезвреживающую функцию печени характеризуют антипириновая и галактозные пробы, повышение аммиака и фенолов [25]. Именно в печени локализованы основные ферментные системы, осуществляющие биотрансформационные превращения и обезвреживание ксенобиотиков [16, 27]. В гепатоцитах наиболее полно представлен набор ферментных систем, осуществляющих окисление разнообразных ксенобиотиков, т.е. веществ, чужеродных для человека [16,25,27,30]. Скорость биотрансформации определяется концентрацией цнтохрома Р-450 - суперсемейства
гемсодержащих энзимов [17]. В настоящее время известно более 300 его изоформ, способных катализировать по крайней мере 60 типов энзиматических реакций с сотнями тысяч химических структур [17,43]. Наиболее известной функцией цито-
хромов Р-450 является превращение путём микро-сомального окисления жирорастворимых (липо-фильных) веществ в более полярные (водорастворимые) метаболиты, которые могут быстро выводиться из организма. Энзимы системы ЦХ Р-450, локализованные в митохондриях, играют важную роль в оксидативном, пероксидативном и редук-тивном метаболизме множества эндогенных химических веществ, в том числе таких, как стероиды, желчные кислоты, жирные кислоты, простаг-ландины, лейкотриены, биогенные амины [17,27, 43]. Как правило, при микросомальном окислении субстраты ЦХ-Р450 превращаются в менее активные формы, а при митохондриальном - субстраты приобретают важную биологическую активность (более активные минерало - и глюкокортикоиды, прогестины и половые гормоны) [17].
Установлено, что при диабете и при хронических введениях этанола (предположительно, он является транспортной формой ацетальдегнда) происходит увеличение уровня одной и той же особой формы ЦХ Р-450 СУР2Е1 в печени и изолированных гепатоцитах. Эта изоформа названа «диабетической (алкогольной). Выявлены экспериментальные субстраты, ингибиторы и индукторы ЦХ Р-450 СУР2Е1.При диабете фактором индукции ЦХ Р-450 СУР2Е1 в печени является не сам по себе повышенный уровень глюкозы в крови, а снижение уровня инсулина. Процесс индукции является адаптивной реакцией организма, направленной на уменьшение (путём окисления) содержания кетоновых тел. Выраженность индукции коррелирует с тяжестью заболевания и, в частности, с таким показателем, как интенсивность гликозилирования гемоглобина. Важно, что описанные изменения скорости метаболизма были по данным авторов обратимыми при терапии диабета инсулином. Показано, что система ЦХ Р-450 реагирует у самцов и самок крыс с диабетом неодинаково. Значительное увеличение содержания СУР2Е1 и других изоформ наблюдалось в печени самцов н нормализовывалось при введении инсулина [17].
В последние годы разработаны методы, позволяющие судить о функциональном состоянии мо-нооксигеназ в организме по фармакокинетике веществ-индикаторов, в частности по кинетике антипирина (АП) и его метаболитов в моче, слюне, крови. АП - соединение пиразолонового ряда (1-фенил-2,3-дпметилпиразолон-5). Основанием для использования АП в качестве индикатора активности ЦХ Р-450-зависимой монооксигеназной системы являются преимущественное метаболи-зирование его в этой ферментной системе [50], высокая биодоступность (97-100%), незначительное связывание с белками крови (до 10%), равномерное распределение этого соединения и его метаболитов в органах, тканях, жидких средах, а также малая токсичность. Изменение фармакокинетических параметров - снижение клиренса и удлинение периода полувыведения АП - свидетельствуют о подавлении активности биотранс-формацнонной системы при паренхиматозных по-
раженнях печенії [50]. ЛІТ проба признана оптимальным критерием оценки антитоксической функции печени в клинических условиях [10]. Многими исследователями отмечена высокая корреляция между показателями ЛП и структурной целостностью ткани печени, содержанием ЦХ Р-450 в печени и гистологическими признаками жирового гепатоза у больных ИЗСД [49]. Так, Е.В. Ханина с соавт., при обследовании 19 больных с ИЗСД выявила у 13 достоверное изменение биотрансформационной системы гепатоцитов. У 9 человек Т|/2 ЛИ был сниженным и составил в среднем 27,4+5,1 час. Изменение скорости выведения ЛП сочеталось с более выраженными нарушениями углеводного и липидного обменов. У 4 больных элиминация ЛП была ускоренной, Т|/2 составил 3,95+0,04 часа. В этой группе в анамнезе отмечалось злоупотребление алкоголем [32].
Л.И. Геллер и М.В. Грязнова в 1982 г. при обследовании 77 больных выявили снижение клиренса ЛП: у больных с юношеским диабетом до
26.1 + 1,5 мл/мин, а в зрелом возрасте до 24,1 + + 1,0 мл/мин (у здоровых 36,8+1,4). Установлено влияние ожирения и тяжести заболевания на метаболическую активность гепатоцитов [10]. Эти же исследовали в 1987 г. при обследовании 79 больных не выявили существенных различий показателя клиренса ЛП в сыворотке крови у больных с 1 и 2 типами СД: 26,1 + 1,5 (и=23) и
24.1 + 1,5 (л=56) мл/мин соответственно. Однако у больных ИЗСД в случаях тяжелой формы заболевания клиренс ЛИ был достоверно ниже (21,9+ +2,3 мл/мин при гс= 11), нежели при средней степени тяжести диабета (29,2+1,8 мл/мин при я= 12, р<0,01). У больных ИЗСД с ожирением отмечалось более значительное снижение клиренса ЛП (21,2+1.4 при я=37), чем с нормальной массой тела (29,8+2,3 мл/мин при «=19) [19].
Достоверное изменение периода полувыведе-ния ЛП в слюне было выявлено Г.Л. Соколовой с соавт. у больных с СД, осложненных микозом. Так повышение обнаружено при ИЗСД (9,8+ +0,51 час) и снижение - при ИНСД (5,1+0,45 час, у здоровых: 8,63+0,4 час) [28].
Также достоверным нашли снижение метаболизма ЛП и кофеина І. КієЬоуісіі « аі. у больных СД 2 типа после 8 недель терапии глипизидом в дозе 2,5 мг [40]. Однако, в работе О.Я. Маі2ке М а1. (2000) при исследовании цитохрома Р-450 в образцах слюны и мочи с помощью ЛИ, кофеина, дексаметазона было найдено достоверное повышение метаболизма ЛП в 72% случаев с СД 1 типа. в то время как при 2 типе - метаболизм любого из препаратов по их данным не изменялся при СД 2 типа. Всего было обследовано 15 больных с СД I типа и 16 - с СД 2 типа [42].
С.В. Туркина выявила изменение показателей антипиринового теста в 35,7-45,2% случаев, но в этой работе не указывались типы СД и какие методы лечения использовались [30].
Сведения о влиянии современной лекарственной сахароснижающей терапии на функциональное состояние печени немногочисленны. В опуб-
ликованных работах биотрансформационная функция печени до начала лечения не исследовалась. С. Штрауценберг (1972) указывает на токсическое влияние на печень препаратов сульфонил-мочевины первой генерации [6]. Следует отметить, что в последнее десятилетие в терапии больных СД применяются таблетированные суль-фонилмочевинные средства только второй генерации, которые эффективны в дозах, в 20-100 раз меньших по сравнению с препаратами первой генерации (группы толбутамида). Препараты толбу-тамида больше чем на 95% метаболизируются в печени [48], а группы глибенкламида, второго поколения. секретируются почками на 30% и желчью - на 70%, при этом без повторного всасывания в кишечнике [11]. Сульфонилмочевинные препараты оказывают центральное и периферическое действие. Центральный эффект проявляется стимуляцией секреции и высвобождением инсулина бетта-клетками поджелудочной железы. Периферический эффект сахаропонижающего действия препаратов сульфонилмочевины опосредуется через влияние на рецепторы к инсулину. Показано, что данные лекарственные средства приводят к увеличению количества рецепторов на клетках-мишенях (гепатоциты, мышечная и жировая ткань, лимфоциты и другие клетки) [4]. М.И. Ба-лаболкин, Л.Б. Недосугова установили, что длительное применение глюренорма в течение 1 года не сопровождалось ухудшением лабораторных показателей, таких как: ЛСТ, ЛЛТ, ГГТП, ЩФ, билирубина, ПТИ, общего холестерина и триглицеридов. Л.В. Древаль, И.В. Мисникова. О.С. Зайчикова при применении микронизированного ма-нинила 3,5 мг исследовали уровни печеночных трансаминаз, общего билирубина, креатинина, мочевины, которые не претерпели изменений за все время исследования [11]. В то же время, по данным исследователей Ш. Шерлок и Дж. Дули, лечение сахароснижающими препаратами сульфонилмочевины может осложняться холестатиче-ским и гранулематозным поражением печени [35].
Современные бигуаниды были предложены в 1956-1957 гг., но из-за публикаций о развитии лактацидоза препараты широко не использовались. При применении бигуанидов первой генерации (диботина, адебита) рекомендовалось проводить контроль функционального состояния печени [7]. В дальнейшем тщательный анализ показал, что при применении метформина лактацидоз развивался крайне редко и данный препарат с 1990-х годов переживает "второе рождение". На сегодняшний день метформин рекомендован Европейской группой для лечения диабета как препарат (первого) выбора при лечении больных с ожирением. И.К). Демидова, М.И. Балаболкин, В.М. Кре-минская указывают об эффективности применения Сиофора в дозе 500 и 850 мг (Берлин-Хеми/ Менарини Фарма ГмбХ) у больных с СД 2 типа и избыточной массой тела. Применение его способствует значительному снижению гликемии натощак и улучшению гликемического профиля в целом. Данный эффект обусловлен повышением
чувствительности печеночных клеток к инсулину, угнетением в печени процессов глюконеогенеза и гликогенолиза, увеличением синтеза гликогена. Хотя метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, но большинство исследователей считают, что этот эффект не является следствием взаимодействия и нарушения метформином функции митохондриальной мембраны и не сочетается с угнетением окислительной функции митохондрий [44]. Основным механизмом является подавление печеночного глюконеогенеза, что обусловлено торможением поступления аланина, пирувата, лактата, глютамина и глицерола (основные субстраты глюконеогенеза) в гепатоциты и ингибированием пируваткарбоксилазы, фруктозо-1.6,-биофосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы (И.И. Дедов, И.К). Дедова, 1993). Метформин улучшает метаболизм инсулина в печени без количественного его поглощения и не влияет на скорость печеночного кровотока. Сиофор оказывает нормализующее влияние на содержание липидов в сыворотке крови: холестерина, триглицеридов, холе-стерина-JIHIT и ЛОНП, а также, возможно, повышает уровень холестерина ЛВП [2], уменьшает инсулинорезистентность, что проявляется снижением уровня инсулина в крови. Метформин экс-кретируется почками в неизмененном виде, не подвергается биотрансформацни, не инактивируется в печеночной ткани [45]. Тем не менее, как указывают авторы, одним из относительных про-тивопока-заний является повышение в сыворотке крови уровня печёночных ферментов. При печёночной недостаточности увеличивается риск лак-тацидоза (Е.Г. Старостина, 1998).
В России с 2000 года зарегистрирован комбинированный препарат Глибомет (Берлин-Хеми/Ме-нарини Фарма ГмбХ), содержащий оф-фицинальные формы малых доз глибенкламида (2,5 мг/таб) и метформина (400 мг/таб).
Таким образом, при анализе литературы мы выявили ряд работ, посвященных изучению отдельных функций печени у больных СД при этом они противоречивы, в большинстве случаев ьез комплексного изучения функций печени, как правило без характеристики системы биотрансформации, без указания типа диабета, оценки состояния степени тяжести и компенсации [6,7,12,15,25, 30]. Не были выделены основные клинико-
THE CHARACTER OF LESION OF LIVER
биохимические синдромы поражений печени при СД именно 2 типа, распространенность которого сравнивают в настоящее время с эпидемией.
Вместе с тем существует ряд различных факторов, создающих условия для весьма частых поражений одного из важнейших органов - печени при СД 2 типа: поражение её основным патологическим процессом; частое сочетание диабета с другой гепатобилиарной патологией; пожизненное применение пероральных сахароснижающих и других таблетированных средств, основной метаболизм которых происходит, как правило, в печени. Ограниченное количество работ было посвящено изучению функции печени на фоне лечения современными сахароснижающими препаратами, при этом следует отметить, что биотрансформа-цнонная и др. функции печени до начала лечения этими средствами не изучалась. Поскму вытекает наиболее важный вопрос в этом аспекте - роль системы биотрансформации ксенобиотиков в печени при СД остается недостаточно изученной. В литературных источниках существуют совершенно противоречивые данные о метаболизме одних и тех же препаратов у больных СД. Остается открытым вопрос - какова роль нарушений моноок-сигеназной системы печени в развитии СД и его осложнений? Предшествуют ли СД эти изменения в ферментативной монооксигенадной системе печени или есть следствие хронической гипергликемии и компонентом развившегося метаболического синдрома?
Необходимы дальнейшие исследования с целью уточнения биотрансформационной функции и роли этих изменений в развитии диабетической гепатопатии. Необходима разработка новых методов ранней диагностики диабетической гепатопатии в клинических условиях.
Общепризнанно, что улучшение качества компенсации СД и использование современных лекарственных форм дают положительные результаты: сохранение жизни больных, снижение частоты и тяжести диабетических осложнений, снижение числа и сроков госпитализации, обеспечение по возможности нормального качества жизни больных в обществе. Все это делает необходимым комплексное изучение функций печени при СД 2 типа с учетом современных знаний о заболевании.
IN DIABETES MELLITUS OF THE 2nd TYPE
D.E. Nimaeva, T.P. Sizikh (Irkutsk State Medical University)
The review of the literature on condition of liver in diabetes mellitus of the 2nd type is presented.
Литература
1. Аметов A.C. Патогенез инсулинонезависимого диабета // Диабетография. - 1995. - Вып.1. Вып.2. -
С.1-3.
2. Аметов А.С.. Топчиашвили В., Виницкая Н. Влияние сахароснижающей терапии на атерогенность липидного спектра у больных ИНСД // Диабетография. - 1995. - Вып. 1. - С. 15-19.
3. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. - М.. Мед..
1994.-381 с.
4. Балаболкин М.И. Диабетология. - М., Мед., 2000. -672 с.
5. Бондар П.Н.. Мусиенко Л.П. Диабетическая гепа-топатия и холецнстопатия // Проблемы эндокринологии. - 1987. -№ 1 , - С.78-84.
6. Борисенко Г.В. Функциональное состояние печени и миокарда у больных сахарным диабетом. Авто-реф. дисс. ... канд. мед. наук. - Харьков. 1972. -13 с.
7. Борисовская ЛИ. Клнннко-морфологнческне изменения печенн при сахарном диабете. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 1981. - 24 с.
8. Гагарин В.И.. Машинский А.А. Поражения гепа-тобтлтарной системы у больных сахарным диабетом // Актуальные проблемы эндокринологии. Тезисы докладов 3 Всероссийского съезда эндокринологов. -М„ 1996.-С.42.
9. Геллер Л.П.. Грязнова М.В. Антитоксическая функция печени и влияние на неё зиксорина у больных сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. - 1987. - №4. - С.9-10.
10. Геллер Л.П., Гладких Л.Н., Грязнова М.В. Лечение жирового гепатоза у больных сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. - 1993 - №5. - С.20-21.
П.Древаль А.В., Мисникова ИВ.. Зайчикова О.С. Микронизированный манинил как препарат первого выбора при неэффективности диетотерапии ИНСД // Сахарный диабет. - 1999. - №2. - С.35-36.
12. Думбрава В.А. Динамика инсулиновой активности и функционального состояния печени при сахарном диабете. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. -Кишинёв, 1971. - 29 с.
13. Ефимов А.С.. Ткач С.Н.. Щербак А.В., Лапко Л.И. Поражение желудочно-кишечного тракта при сахарном диабете // Проблемы эндокринологии. -1985. -№4. -С.80-84.
14. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. - М., Мед.. 1989,- 288 с.
15. Камердина Л.А. Состояние печени при сахарном диабете и синдром сахарного диабета при некоторых поражениях печени. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Иваново. 1980. - 28 с.
16. Киселёв ИВ. Функциональное состояние печени у больных острым лейкозом. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Иркутск. 1998. - 30 с.
17. Ковалёв И.Е.. Румянцева Е.И Система цитохрома Р-450 и сахарный диабет // Проблемы эндокринологии. - 2000. - Т.46, №2. - С. 16-22.
18. Кравец Е.Б.. Бирюлина Е.А.. Миронова З.Г. Функциональное состояние гепатобилиарной системы у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. - 1995. - №4. - С. 15-17.
19. Нанле А.П. Клинико-эпидемиологические особенности вирусных гепатитов В и С у больных с сопутствующей эндокринной патологией (сахарный диабет). Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - С-Пб. 1998.-23 с.
20. Овчаренко Л И. Физико-химические свойства крови и функциональное состояние печени при сахарном диабете. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Харьков. 1974. - 13 с.
21.Пачулия Л.С.. Каладзе Л.В.. Чиргадзе Л.П.. Абашидзе Т.О. Некоторые вопросы изучения состояния гепатобилиарной системы у больных сахарным диабетом // Современные проблемы гастроэнтерологии и гепатологии. Материалы научной сессии 20-21.10.1988 М3 ГССР НИИ экспериментальной и клинической терапии. - Тбилиси. 1988. - С.283.
25. Пирихалава Т.Г. Состояние печени у детей, больных сахарным диабетом. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М.. 1986. - 22 с.
26. Подымова С.Д. Болезни печени. - М.. Мед.. 1998. -704 с.
27. Сизых Т.П. Патогенез аспириновой бронхиальной астмы // Сиб.мед. журнал. - 2002. - №2. - С.5-7.
28. Соколова Г.А.. Бубнова Л.Н., Иванов Л.В.. Береговский И.Б.. Нерсесян С.А. Показатели иммунной и монооксигеназной системы у больных сахарным
диабетом и микозами стоп и кистей // Вестник дерматологии и венерологии. - 1997. - №1. - С.38-40.
29. Султаналиева Р.Б.. Галец Е.Б. Состояние печени при сахарном диабете // Вопросы гастроэнтерологии и гепатологии. - Фрунзе, 1990. - С.91-95.
30. Туркина С.В. Состояние антиоксидангной системы при диабетическом поражении печени. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Волгоград. 1999. - 32 с.
ЗГХазанов А.П. Функциональные пробы в диагностике заболеваний печени. - М.: Мед.. 1968.
32. Ханина Е.В.. Горштейн Э.С.. Мичурина С.П. Использование антипиринового теста при оценке функционального состояния печени у больных инсулинзависимым сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. - 1990. - Т.36. №3. - С. 14-15.
33. Хворостинка В.Н.. Степанов Э.П., Волошина Р.И Радиоизотопное исследование функционального состояния печени у больных сахарным диабетом"// Врачебное дело. - 1982. -№ 1 1 , - С.83-86.
34. Шамахмудова ШЛИ. Сывороточная ЛДГ и её изоферменты при сахарном диабете // Медицинский журнал Узбекистана. - 1980. - №5. - С.54-57.
35. Шерлок LLL. Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. - М.: Гэстар Мед.. 1999. - 859 с.
36. Шульга О.С. Состояние гепатобилиарной системы у больных сахарным диабетом // Вопросы теоретической и клинической медицины. - Томск. 1984. -Вып. 10.-С. 161-162.
37. Bell G.L. Lilly Lecture. Molecular delect in diabetes mellitus // Diabetes. - 1990. -N.40. -P.413-422.
38. Consoli F. Role of liver in pathophysiology of NIDDM // Diabetes Care. - 1992 Mar. - Vol.5. N.3. -P.430-41.
39. Cotrozzi G„ Castini-Ragg V.. Relli P.. Buzzelli G. // Role of the liver in the regulation of glucose metabolism in diabetes and chronic liver disease. - Ann-Ital-Med Int. - 1997 Apr-Jun. - Vol.12, N.2. - P.84-91.
40. Klebovich L. Rautio A., Salonpaa P.. Arvela P. et al. Antipyrine, coumarin and glipizide affection acetyla-tion measured by caffeine test // Biomed-Pharma-cother. - 1995. - Vol.49. N.5. - P.225-227.
41. Malstrum R.. Packard C.J., Caslake М.. Bedford D. et al. // Defective regulation of triglyceride metabolism by insulin in the liver in NIDDM // Diabetologia. -1997 Apr. - Vol.40, N.4. - P.454-462.
42. Matzke G.R.. Frye R.F.. Early J.J., Straka R.J. Evaluation of the influence of diabetes mellitus on antipurine metabolism and CYPIA2 and CYP2D6 activity // Pharmacotherapy. - 2000 Feb. Vol.20. N.2. -PJ 82-190.
43. Nelson D R.. Kamataki Т.. Waxman D.J. et al. // DNA and Cell. Biol. - 1993. - Vol. 12. N.I. - P. 1-51.
44. Owen M.R.. Doran E., Halestrap A.P. // Biochem .1. -2000 Jun 15. - Vol.348. - Pt3. - P.607-614.
45. Pentikainen P.J.. Neuvonen P.J.. Penttila A. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1979. -N16. - P. 195-202.
46. Perry I.J.. Wannamethee S.G.. Shaper A.G. Prospective study of serum gamma-glutamyltransferase and risk of NIDDM // Diabetes Care. - 1998 May. -Vol.21. N.5.-P.732-737.
47. Ruggere M.D., Patel J.C. // Diabetes. - 1983. -Vol.32.-Suppl. I .-P.25a.
48. Selam J.L. Pharmacokinetics of hypoglycemic sulfonamides: Ozidia, a new consept // Diabetes-Metab. -1997 Nov. -N.23, Suppl.4. - P.39-43.
49. Toda A., Shimeno H.. Nagamatsu A.. Shigematsu H. // Xenobiotica. - 1987. - Vol.17. - P. 1975-1983.
50. Vuitton D.. Miguett J.P., Camelot G. // Gastroenterology. - 1981. - Vol.80, N.I. - P. 112-118.
