CC BY
83
Неалкогольная жировая болезнь печени: эволюция представлений, патогенетические акценты, подходы к терапии
Л.А.Звенигородская Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
Неалкогольная жировая болезнь печени является одной из актуальных междисциплинарных проблем в медицине. Клиническая манифестация этого заболевания проходит на поздних стадиях развития, что значительно сужает спектр лечебных мероприятий. Широкое применение скрининговых методов диагностики среди групп пациентов высокого риска позволит выявлять неалкогольную жировую болезнь печени на ранних, потенциально обратимых стадиях развития заболевания, и комплексно подойти к лечению. Урсодезоксихолевая кислота является препаратом выбора в лечении неалкогольной жировой болезни печени и предупреждении ее прогрессирования.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, атерогенная дислипидемия, инсулинорези-стентность, метаболический синдром.
Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Evolution of Concepts, Pathogenetic Accents Approaches to Therapy
L.A.Zvenigorodskaya Central Research Institute of Gastroenterology,
Moscow
Non-alcoholic fatty liver disease is one of the pressing interdisciplinary problems in medicine. The clinical manifestation of the disease takes place in the later stages of development, which significantly narrows the range of therapeutic measures. The widespread use of screening diagnostics methods among groups of high-risk patients will help to identify non-alcoholic fatty liver disease at early, potentially reversible stages of the disease, and take a comprehensive approach to the treatment. Ursodeoxycholic acid is the drug of choice in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease and the prevention of its progression.
Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, athero-genic dyslipidemia, insulin resistance, metabolic syndrome.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в последние десятилетия является пред-
метом пристального изучения врачами различных специальностей. НАЖБП признана одним из факторов риска развития метаболического синдрома и сердечно-сосудистых осложнений. Прежние представления о НАЖБП как о безобидном заболевании, связанном с перееданием и избыточной массой тела, претерпели значительные изменения. НАЖБП является хроническим, прогрессирующим заболеванием, порой трудно диагностируемым; не всегда лечение НАЖБП достаточно эффективно, отсутствуют стандартные схемы лечения НАЖБП.
Согласно данным многочисленных исследований, НАЖБП является неотъемлемым компонентом метаболического синдрома (МС), который представляет собой комплекс нарушений углеводного и ли-пидного обмена, связанных между собой, и в основе этих нарушений лежит снижение чувствительности тканей к инсулину - инсулинорезистентность (ИР). Для проявления МС характерно наличие абдоминального ожирения, дислипидемии, артериальной гипертензии и нарушения толерантности (НТГ) к глюкозе или сахарного диабета (СД) 2 типа.
В последнее десятилетие практические врачи все чаще встречаются с термином «метаболический синдром», введенным в 1988 г. профессором G.M.Reaven, объясняющим взаимосвязь ожирения, нарушения углеводного, липидного обмена и про-грессирование сердечно-сосудистой патологии общим патогенетическим механизмом - снижением чувствительности тканей организма к действию инсулина, т.е. инсулинорезистентностью.
За последние несколько лет в состав компонентов МС была включена и НАЖБП [1, 2, 4, 5, 18].
Согласно современным представлениям, термин «неалкогольная жировая болезнь печени» представляет собой развитие поражения печени, включающего жировую дистрофию (ЖД), жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов -неалкогольный (метаболический) стеатогепатит (НАСГ) и фиброзом (с возможностью прогрессии с исходом в цирроз) [1-3].
Термин НАСГ впервые сформулировали в 1980 г. J.Ludwig и соавт., изучая характер изменений в печени больных с ожирением и СД 2 типа, у которых в анамнезе не было указаний на прием алкоголя в гепатотоксических дозах, однако при морфологическом исследовании ткани печени были выявлены признаки, характерные для алкогольной болезни печени [17]. Сочетание двух основных диагностических критериев - признаки жировой дистрофии с лобулярным гепатитом и отсутствие алкогольного анамнеза дало основание предложить для таких случаев термин «неалкогольный стеатогепатит». До тех пор для обозначения подобных изменений в печени длительное время использовали термины «псевдоалкогольный гепатит», «диабетический гепатит», «стеатонекроз», «гепатит с жировой дистрофией печени».
Распространенность НАЖБП составляет 14-25% в общей популяции (E.E.Powell, 1990; S.Bellentani и соавт., 2000; M.Hamaguchi и соавт., 2005), при этом у 10% больных обнаруживаются гистологические признаки НАСГ (G. Marchesini и соавт., 2001; B.A.Neuschwander-Tetri, S.H.Caldwell, 2002; S.A.Harrison, 2003).
В РФ до недавнего времени отсутствовали данные о распространенности НАЖБП. В 2007 г. проводилось открытое многоцентровое рандомизированное проспективное исследование - наблюдение DIREG (обследовано 30 787 пациентов), данное исследова-
о
I
о
J
го
-О
.о.
о
го
I
о
J
го
-О
ние позволило получить исчерпывающую информацию об эпидемиологии заболевания в России [1].
Исследование DIREG представило доказательную базу, чтобы с уверенностью говорить о том, что проблема неалкогольной жировой болезни печени - это серьезная проблема в нашей стране. Надо сказать, что 27% всех пациентов, которые обратились к врачам общей практики, имели это заболевание. У подавляющего большинства больных (80%) выявлялась стадии стеатоза. В то же время практически 17% страдали неалкогольным стеатогепатитом. И почти у 3% больных обнаружили признаки цирроза печени.
Важно подчеркнуть, что неалкогольная жировая болезнь печени является потенциально обратимым состоянием, можно воздействовать на различные звенья патогенеза этого заболевания, и в ряде случаев добиться стабилизации процесса [18]. У больных ССЗ НАЖБП может быть критерием и единственным проявлением нарушений липидного обмена, обязывая клинициста проводить направленное обследование больных с целью выявления других компонентов метаболического синдрома (МС) [7], НАЖБП не только служит фактором риска развития заболеваний ССС, но, как утверждается в последних исследованиях, определяет их исход. При НАЖБП повышается риск тромбообразования за счет повышения пула провоспалительных цитоки-нов, проатерогенной дислипидемии, гиперкоагуляции и гипофибринолиза [5, 9, 18, 19]. У больных СД 1 типа НАЖБП встречается также часто (75%) [7]. Пациенты с НАЖБП относятся к высокой категории риска развития и прогрессирования атеросклероза, что подтверждается зависимостью между значением комплекса интима-медиа сонной артерии, бра-хиоцефальных, венечных артерий и степенью гистологических изменений в печени [9]. Имеются исследования подтверждающие, что НАЖБП характеризуется особенностью клеточных реакций, индуцирующих системную эндотелиальную дисфункцию, своеобразным типом клеточных реакций при формировании фиброза. Фиброз при НАЖБП характеризуется капиляризацией синусоидов, что является пусковым моментом каскада системной эндотели-альной дисфункции [2, 19].
В патогенезе НАЖБП принята теория двух ударов развития заболевания; с одной стороны, это, безусловно, развитие стеатоза, который связан с избыточным поступлением свободных жирных кислот как с пищей, так и в результате липолиза из жировой ткани, что приводит к накоплению жира внутри печени, вызывая жировую инфильтрацию; и вторая составляющая - это окислительный (оксидативный) стресс или, как принято говорить в последнее время, липотоксичность, липотоксический стресс. Это разобщение окисления и фосфорилирования под действием свободных жирных кислот, истощение запасов АТФ, нарушение функций митохондрий, воздействие свободных радикалов и провоспали-тельных цитокинов.
В основе данного процесса лежит инсулинорези-стентность. Инсулинорезистентность может быть как причиной, так и следствием НАЖБП. Инсули-норезистентность выступает первопричиной НАЖБП за счет накопления свободных жирных кислот. Жировая болезнь печени вызывает инсули-норезистентность за счет ингибирования сигналов инсулина на уровне инсулинового рецептора. Инсу-линорезистентность ускоряет синтез жирных кислот и триглицеридов de novo в печени: ускоряется липолиз в жировой ткани, происходит стимуляция
глюконеогенеза, подавление гликолиза и синтез гликогена.
Ожирение, которое также тесно связано с наличием ИР, также служит одним из кластеров риска для НАЖБП. В частности, оно способствует увеличению поступления в кровь СЖК, при повышении концентрации которых в системе портальной вены образуются высокотоксичные радикалы, что приводит к воспалительным изменениям в печени. [11-13]. Важную роль в патогенезе НАЖБП играет нарушение микробного сообщества в толстой кишке
Гиперлипидемия (гипертриглицеридемия, гипер-холестеринемия или их сочетание) так же является фактором риска развития НАЖБП. Согласно данным литературы, морфологические изменения печени при атерогенной дислипидемии большинство авторов описывают как жировую дистрофию [14, 15] или жировой гепатоз, однако в 20-81% случаев выявляются и воспалительные изменения -НАСГ. При изучении особенностей метаболизма холестерина при НАЖБП установлено, что независимо от массы тела его синтез повышен, а всасывание в кишечнике снижено [18].
В последние годы интенсивно изучаются молеку-лярно-клеточные механизмы развития НАЖБП, в первую очередь связанные с генетическими и иммунологическими факторами, функциональной активностью печеночных рецепторов.
Диагностика НАЖБП (неалкогольного стеатоге-патита) - это, как правило, диагноз-исключение; при диагностике НАЖБП в первую очередь следует исключить пациентов с избыточным потреблением алкоголя. Согласно американским рекомендациям по диагностике и лечению НАЖБП, которые были опубликованы в 2012 г. (руководство ACG/AGA), безопасная доза алкоголя составляет для мужчин 210 г в неделю, а для женщин - 140 г (664 и 443 мл водки в неделю соответственно). Следовательно, если за неделю выпивается больше указанного количества алкоголя, жировая болезнь печени считается алкогольной.
Должны быть исключены другие серьезные печеночные заболевания (вирусные, лекарственные и аутоиммунные поражения печени).
НАЖБП чаще всего диагностируется в возрасте 40-60 лет, преимущественно у женщин, хотя имеются сообщения об обнаружении НАЖБП у детей и лиц молодого возраста. У большинства больных заболевание протекает незаметно, к сожалению, нет каких-либо патогномоничных симптомов. Часть больных отмечают повышенную утомляемость, неопределенную боль или ощущение тяжести в правом подреберье. У большинства пациентов при осмотре удается обнаружить несколько увеличенную безболезненную печень. На стадии цирроза печени возникают признаки портальной гипертензии.
Наиболее характерным лабораторным проявлением неалкогольной жировой болезни печени служит незначительное или умеренное повышение активности ACT и/или АЛТ в сыворотке крови (повышение активности ACT, как правило, выше, однако на стадии цирроза печени это соотношение может нивелироваться), причем это повышение весьма умеренное, как правило, не больше чем в 4 раза от верхней границы нормы. По данным МКНЦ, при обследовании больных с НАЖБП выявлено достоверное повышение активности цитолитического синдрома, причем у больных с атерогенной дисли-пидемией концентрация АСТ была повышена, в среднем, в 1,5 раза (p<0,05), АЛТ в 2 раза (p<0,05), а у больных с нарушением углеводного обмена значе-
Сгпс1ех
Здоровье. Традиции. Качество.
Базовая терапия холестаза, сервисная гепатопротекция и липолиз
www.cholestazu.net
,холевзя 250 МГ
урсодезоксо:
кислой
ния АЛТ и ААТ были достоверно выше. В группе больных с СД 2 типа, содержание трансаминаз было повышено в среднем в 3-4 раза.
У ряда больных отмечались признаки холестаза: повышение активности ЩФ и ГГТП в сыворотке крови, но степень этого повышения меньше, чем при остром алкогольном гепатите.
При прогрессировании болезни отмечаются лабораторные признаки, характерные для цирроза печени: гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, ги-пербилирубинемия, тромбоцитопения.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) печени позволяет верифицировать наличие гепатомегалии, косвенно оценить степень выраженности стеатоза печени, а также выявить признаки формирования портальной гипертензии. УЗ-признаками НАЖБП служат: диффузное увеличение «яркости» печеночной паренхимы, при этом эхогенность печени превышает эхогенность почек; нечеткость сосудистого рисунка и дистальное затухание эхо-сигнала. Если содержание жира в печени превышает 30%, то метод УЗИ характеризуется высокой диагностической точностью в выявлении НАЖБП: специфичность составляет 89% и чувствительность - 93%.
Компьютерная томография (КТ) печени также направлена на косвенную оценку степени стеатоза. Основными КТ-признаками НАЖБП являются следующие параметры: снижение рентгенологической плотности печени на 3-5 Ни (норма 50-75 НЩ рентгенологическая плотность печени меньше рентгенологической плотности селезенки; более высокая плотность внутрипеченочных сосудов, воротной и нижней полой вен по сравнению с плотностью печеночной ткани.
Магнитно-резонансная томография печени с использованием фазового контраста позволяет оценить количественное содержание жировой ткани. Очаги снижения интенсивности сигнала на ^-взвешенных изображениях могут свидетельствовать о локальном накоплении жира в печени. В настоящее время широко применяются неинвазивные методы диагностики, позволяющие судить о степени стеатоза, воспалительной инфильтрации и степени фиброза, но этот метод не отражает топических особенностей выявленных
изменений. Именно локализация стеатоза, фиброза и воспалительной инфильтрации имеют важное диагностическое значение в диагностике НАЖБП.
Поэтому морфологическое исследование ткани печени считается «золотым стандартом» в диагностике НАЖБП.
В большинстве случаев при морфологическом исследовании выявляется крупнокапельный стеатоз (в основном - в зоне 3, т.е. центролобулярно), характеризующийся наличием крупных одиночных липид-ных капель в цитоплазме гепатоцитов со смещением ядра к периферии клетки. При мелкокапельном стеатозе в гепатоцитах выявляется множество мелких липидных капель, ядро располагается в центре клетки. Микровезикулярный стеатоз ассоциирован с повреждением митохондрий, поэтому при нем уменьшается количество митохондриальной ДНК (мито-ДНК) в гепатоцитах. Стеатоз смешанного типа следует классифицировать как мелкокапельный, так как последний прогностически более неблагоприятен. При патоморфологических исследованиях у больных с ИР обнаруживаются гепатоциты в состоянии баллонной дистрофии. С различной частотой выявляются гиалиновые тельца Мэллори, их ультраструктура сходна с таковой при алкогольном гепатите. Фокальные центролобулярные некрозы чаще развиваются при мелкокапельном стеатозе, Воспалительный инфильтрат содержит лимфоциты и моно-нуклеарные клетки, преобладают нейтрофилы.
При изучении морфологических изменений печени у больных с НАЖБП характерные изменения были выявлены в ядрах перипортальных гепатоцитов у больных с НТГ. Цитоплазма перипортальных гепа-тоцитов, как правило, была свободна от жировых включений, однако, кариоплазма в центральной части ядра была разрыхлена, имела низкую оптическую плотность и мелкозернистую структуру, что создавало некоторое подобие «внутриядерной вакуоли». При окраске гистологических срезов PAS-реакцией, содержимое этих внутриядерных включений давало положительную реакцию. Такие «вакуо-леподобные» ядра встречались в перипортальных гепатоцитах у 28% больных без ИР. У больных из
Информация о препарате
Гринтерол® (Гриндекс, Латвия) Урсодезоксихолевая кислота капсулы, 250 мг
О
т
I
о
го
.а
.СХ
ФАРМАКОДИНАМИКА
Гепатопротекторное средство, оказывает также желчегонное, холелито-литическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и некоторое иммуномодулирующее действие.
Встраивается в мембрану гепатоцита, стабилизирует ее структуру и защищает гепатоцит от повреждающего действия солей желчных кислот, снижая таким образом их цитотоксический эффект. При холестазе активирует Са2+-зависимую альфа-протеазу и стимулирует экзоцитоз, уменьшает концентрацию токсичных желчных кислот (хенодезоксихо-левой, литохолевой, дезоксихолевой и др.), концентрации которых у больных с хроническими заболеваниями печени повышены. Конкурентно снижает всасывание липофильных желчных кислот в кишечнике, индуцирует холерез, стимулирует пассаж желчи и выведение токсичных желчных кислот через кишечник. Экранирует неполярные желчные кислоты (хенодезоксихолевую), благодаря чему формируются смешанные (нетоксичные) мицеллы.
Снижает насыщение желчи холестерином путем уменьшения синтеза и секреции холестерина в печени и ингибирования его всасывания в кишечнике. Повышает растворимость холестерина в желчевыводящей системе, стимулирует образование и выделение желчи. Уменьшает лито-генность желчи, увеличивает в ней концентрацию желчных кислот, вызывает усиление желудочной и панкреатической секреции, усиливает
активность липазы, оказывает гипогликемическое действие. Вызывает частичное или полное растворение холестериновых желчных камней при применении внутрь, уменьшает насыщенность желчи холестерином, что способствует его мобилизации из желчных камней. Оказывает иммуномодулирующее действие, влияет на иммунологические реакции в печени: уменьшает экспрессию некоторых антигенов гистосовместимости - HLA-1 на мембране гепатоцитов и HLA-2 на хо-лангиоцитах, влияет на количество Т-лимфоцитов, образование интер-лейкина-2, уменьшает количество эозинофилов, подавляет иммуноком-петентные 1д (в первую очередь 1дМ).
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Растворение мелких и средних холестериновых камней при функционирующем желчном пузыре; билиарный рефлюкс-гастрит; первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическая терапия); хронические гепатиты различного гене-за; первичный склерозирующий холангит, кистозный фиброз (муковис-цидоз); неалкогольный стеатогепатит; алкогольная болезнь печени; дискинезия желчевыводящих путей.
Полная информация представлена в инструкции по медицинскому применению.
>-
и о
_I
о
группы с НТГ «вакуолеподобные ядра» встречались почти в два раза чаще (в 47% случаев), а при СД 2 типа - более чем у половины больных.
В то же время, одним из наиболее характерных гистологических изменений в ткани печени при атеро-геннной дислипидемии является полиморфизм ядер гепатоцитов (преимущественно в перицент-ральной зоне печеночной дольки). Различная степень анизокариоза гепатоцитов была выявлена у всех больных с дислипидемией и ИР. Также полиморфизм ядер выявлен у больных с нарушением углеводного обмена: в группе с НТГ 70,57% ядер гепа-тоцитов имели различную площадь и форму, а в группе с СД 2 типа у 90% больных выявлялись оптически пустые ядра. В группе больных без ИР полиморфизм ядер выявлялся в 42,86% случаев.
Хотя биопсия печени наиболее надежно позволяет верифицировать стеатогепатит и фиброз, ее широкое использование ограничено стоимостью, возможными ошибками и осложнениями. В настоящее время широкое распространение получили неинвазив-ные методики определения степени фиброза: эла-стография печени, однако проведение данного исследования у больных с избыточной массой тела не представляется возможным.
Определение индекса фиброза при НАЖБП включает 6 параметров: возраст, индекс массы тела, уровень гликемии, количество тромбоцитов, уровень сывороточного альбумина, отношение АСТ к АЛТ.
Для лечения НАЖБП:
• не существует строго регламентированных схем лечения;
• ни один лекарственный препарат не получил одобрения ADF (США);
• стратегия фарматерапии НАЖБП: лечение ожирения, ИР, дислипидемии, окислительного стресса, воспаления и фиброза.
Лечение больных НАЖБП проводится препаратами, сочетающими в себе антиоксидантную защиту, стабилизацию мембран гепатоцитов, иммуномоду-ляцию, обеспечивающую противовоспалительную активность.
Главная цель лечения состоит в том, чтобы предотвратить развитие цирроза печени и его осложнений. Большинство мероприятий направлено на коррекцию метаболических нарушений (особенно преодоление инсулинорезистентности). Однако этого недостаточно для полноценного лечения НАЖБП, и требуется дополнительное введение антиокислительных или цитопротективных средств, необходимых для регресса некровоспалительных повреждений гепатоцитов и фиброза.
Ведение пациента необходимо начинать с общих рекомендаций по режиму питания и физической активности, особенно на фоне ожирения и сахарного диабета.
Снижение массы тела (500-1000 г в неделю) и нормализация углеводного обмена сопровождаются положительной динамикой клинико-лаборатор-ных показателей и уменьшением индекса гистологической активности. В отличие от этого быстрая потеря массы тела может привести к ухудшению течения заболевания. При неэффективности этих методов могут быть использованы фармакологические препараты, используемые для лечения мор-бидного ожирения (орлистат, сибутрамин, реком-бинантный лептин). В некоторых случаях при наличии показаний возможно применение хирургических методов лечения ожирения (бариатриче-ские операции).
Что касается медикаментозной терапии НАЖБП, то здесь можно выделить два подхода. С одной стороны уменьшить степень повреждения печени, с другой стороны, повысить чувствительность тканей к инсулину. Можно сказать, что в настоящее время существует достаточно большой арсенал лекарственных средств, позволяющих влиять на эти процессы метаболизма. Так, хорошо известные и давно с успехом применяемые эссенциальные фосфолипи-ды, показали свою эффективность в терапии НАЖБП. Важно, что эссенциальные фосфолипиды, могут корректировать и повышенный уровень ли-пидов, снижать уровень холестерина, триглицери-дов, липопротеидов низкой плотности. Важным эффектом эссенциальных фосфолипидов является их мембранопротективный эффект.
Исходя из патогенетических особенностей развития неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита, безусловно, логично использование антиоксиданта - витамина Е. Было показано в исследовании Саньяла, что витамин Е в дозе 800 МЕ/сут улучшает гистологическую картину больных с неалкогольным стеатогепатитом, у которых не было сахарного диабета. Уровень доказательности данного положения составил 1В. В то же время Американская ассоциация по изучению болезней печени в рекомендациях по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени, по данным 2012 г., не дает рекомендаций о использовании данного препарата. До получения новых данных об эффективности витамина Е препарат не может быть рекомендован для лечения неалкогольного стеатогепатита у больных с сахарным диабетом.
В ряде работ отечественных авторов показано снижение уровня трансаминаз и уменьшение выраженности стеатоза у больных с неалкогольной жировой болезнью печени на фоне приема S-аденозилметио-нина и L-карнитина. С целью уменьшения инсули-норезистентности с успехом применяются инсули-носенситайзеры.
Инсулиносенситайзеры, такие как метформин, уменьшают инсулинорезистентность и уровень активности трансаминаз, но без уменьшения показателей активности фиброза при стеатогепатите. В работе E.Bugianesi, которая была опубликована в 2005 г., было показано, что более выраженное снижение уровня трансаминаз и стеатоза печени, а также воспаление в ткани печени было отмечено на фоне приема метформина по сравнению с терапией витамином Е и выполнением диетических рекомендаций по соблюдению гипокалорийной диеты.
У больных с неалкогольной жировой болезнью печени в подавляющем большинстве случаев, по данным ряда авторов - у 80%, имеется различная степень выраженности дислипидемии.
Безусловно, этим пациентам необходимо назначить статины, с целью снижения кардиоваскуляр-ных рисков. В то же время ряд исследователей очень осторожно относятся к назначению статинов у больных НАСГ, поскольку не исключено их гепатотокси-ческое действие. Существуют различные точки зрения, насколько безопасно применение статинов: можем ли мы назначить больным с НАСГ статины, если уже имеет место повышение уровня трансами-наз, и до какого уровня может быть это повышение. В то же время есть работы, которые говорят о том, что на фоне приема статинов улучшаются печеночные пробы и уменьшается гистологическая активность воспаления.
Согласно рекомендациям Американской ассоциации по диагностике и лечению неалкогольной жи-
о
I
о
н
е
а
ы н
нду р
о
m
I
о
х
го
-О
.О.
ровой болезни печени от 2012 г., статины могут быть использованы для лечения дислипидемии при стеа-тозе и неалкогольном стеатогепатите. Уровень доказательности данного положения - 1В. В данном случае можно говорить о том, что использование комбинации препаратов, в частности, эссенциальных фосфолипидов со статинами, может предотвратить побочные эффекты статинов у этих больных. Если есть некоторое повышение уровня трансаминаз на фоне приема статинов, то данный эффект может быть нивелирован за счет дополнительного назначения препарата УДХК.
Наиболее эфективным, доступным и патогенетически обоснованным методом лечения НАЖБП (особенно при холестатических формах) является применение препарата УДХК. Лечебный эффект УДХК обусловлен, прежде всего, мембраностабили-зирующим действием, антиоксидантным, холеста-тическим, иммуномодулирующим, препарат повышает чувствительность рецепторов к инсулину, активирует фарнезоидный Х-рецептор, играющий ключевую роль в патогенезе НАЖБП, липидном метаболизме. УДХК оказывает противовоспалительное действие, обусловленное снижением противовоспалительных цитокинов.
Выявлена базисная связь молекулы УДХК с метаболизмом липидов и углеводным гомеостазом, что позволяет применять УДХК в лечении ИР. УДХК нормализует показатели оксидативного стресса, влияет через рецепторный путь на MDR-белок множественной лекарственной устойчивости. УДХК восстанавливает чувствительность пероксисомаль-ных рецепторов (PPRAY), рецепторов к инсулину, лептину, грелину, адипонектину, ИАФ, АТ II, снижает уровни ФНО-а, ИЛ-6.
УДХК стабилизирует структуру мембраны гепато-цитов, уменьшает токсическое действие продуктов ПОЛ на гепатоциты, снижает коцентрацию токсичных ЖК путем активации Са-зависимой альфа-зависимой протеинкиназы и стимуляции экзоцитоза в гепатоцитах, стимулирует выведение желчных кислот, подавляет всасывание в кишечнике, способствует нормализации уровня билирубина и печеночных, ферментов, способствует уменьшению выраженности стеатоза и замедлению прогрессирования фиброза печени.
Наибольшая эффективность отмечается при холе-статических формах НАЖБП. Длительность терапии может составлять 6-12 мес. УДХК может применяться не только как гепатопротектор, но и как сопутствующая гиполипидемическая терапия у больных с дислипидемией. Пациентам с НАЖБП в стадии стеатогепатита, относящимся к высокой категории риска развития атеросклероза и/или имеющим высокие уровни общего ХС и ХС ЛПНП, может быть назначена схема: статин 20 мг + УДХК 15 мг/кг, курсом от 3 до 6 мес, до нормализации уровня трансаминаз.
В этом году на российском рынке появился новый препарат УДХК Гринтерол® в форме капсул 250 мг №50 и №100. Гринтерол® производится АО «Грин-декс» (Латвия) методом извлечения из сырья холе-вой кислоты и дальнейшей химической модификации до УДХК на современном участке, оснащенном новейшим оборудованием, сертифицированном и признанном соответствующим надлежащим правилам производства ^МР) ведущими мировыми фармацевтическими агентствами. В отличие от других производителей и поставщиков препаратов УДХК в Россию, АО «Гриндекс» самостоятельно производит субстанцию УДХК, являясь одним их крупнейших ее
поставщиков в страны Европы, Японию, Россию. На настоящий момент в России Гринтерол® - единственный препарат, полученный в результате полного цикла производства (включая субстанцию), что является гарантией полного контроля качества на каждом производственном этапе - от субстанции до готовой формы.
Заключение
НАЖБП является одной из актуальных междисциплинарных проблем в медицине. Клиническая манифестация НАЖБП проходит на поздних стадиях развития, что значительно сужает спектр лечебных мероприятий. Широкое применение скри-нинговых методов диагностики среди групп пациентов высокого риска позволит выявлять НАЖБП на ранних, потенциально обратимых стадиях развития заболевания, и комплексно подойти к лечению.
УДХК (Гринтерол® и др.) является препаратом выбора в лечении НАЖБП, и предупреждении про-грессирования НАЖБП.
Литература
1. Елисеева Л.Н., Буданова Т.М., Долганова Т.Ю., Бочарникова М.И. Особенности выявления неалкогольной жировой болезни печени в клинической практике. Российские медицинские вести. 2009; XIV: 1: 31-36. / Eliseeva L.N., Budanova T.M., Dolga-nova T.Ju., Bocharnikova M.I. Osobennosti vyjavlenija nealko-gol'noj zhirovojbolezni pecheni v klinicheskoj praktike. Rossijskie medicinskie vesti. 2009; XIV: 1: 31-36. [in Russian]
2. Ивашкин В.Т. Ядерные рецепторы а патологии печени. Рос журнал гастроэнтер. гепатол. колопроктол. 2010; 4: 7-15. / Ivashkin V.T. Jadernye receptory a patologii pecheni. Roc zhurnal gastrojenter. gepatol. koloproktol. 2010; 4: 7-15. [in Russian]
3. Dixon J.B. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology. 2001; 121: 91-100.
4. Григорьева В.П., Н.А.Агафонова, Т.В. Волошейникова, Э.П.Яковенко. Метаболические заболевания печени: неалкогольный стеатоз и стеатогепатит. Диагностика и лечение. Болезни органов пищеварения. 2004; 2. / Grigor'eva V.P., N.A.Aga-fonova, T.V. Voloshejnikova, Je.P.Jakovenko. Metabolicheskie za-bolevanija pecheni: nealkogol'nyj steatoz i steatogepatit. Diagno-stika i lechenie. Bolezni organov pishhevarenija. 2004; 2. [in Russian]
5. Brunt E.M. Nonalcoholic steatohepatitis: Definition and pathology. Semin Liver Dis. 2001; 21: 3-16.
6. Sakata R., Ueno T., Nakamura T. et al. Green tea with high-densiry catachins improves liver function and fat infiltration in non-alcoholic fatty liver disease patients: a double-blind placebo-controlled study. J. Hepatol. 2006; 44: Suppl. 2: A.713.
7. Garcia-Monzon C. et al. A wider view of diagnostic criteria of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2002; 11: 560-565.
8. Перова Н.В., Метельская В.А. Решенный и нерешенный вопросы патогенеза метаболического синдрома. Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ, г. Москва. / Perova N.V., Metel'skaja V.A. Reshennyj i nereshennyj voprosy patogeneza metabolicheskogo sindroma. Gosudarstvennyj nauchno-issledovatel'skij centr profi-lakticheskoj mediciny Minzdrava RF, g. Moskva. [in Russian]
9. Henry R.R., Wallace P., Olefsky J.M. Effects of weight loss on mechanisms of hyperglycemia in obese non-insulin-dependent diabetes. Diabetes. 1986; 35: 990-8.
10. Pessayre D., Mansouri A.M., Fromenty B. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. Mitochondrial dysfunction in steatohepatitis. Am. J. Physiol. 2002; 282: 193-199.
11. Камердина Л.А. Состояние печени при сахарном диабете и синдроме сахарного диабета при некоторых поражениях печени. Автореф. дисс....канд. мед.наук. М.: 1980; 25. / Kamerdina L.A. Sostojanie pecheni pri saharnom diabete i sindrome sa-
harnogo diabeta pri nekotoryh porazhenijah pecheni. Avtoref. diss....kand. med.nauk. M.: 1980; 25. [in Russian]
12. James O.F., Ay C.P. Non-alcoholic steatohepatitis: a disease of emerging identity and importance. J. Hepatol. 1998; 29: 3: 495-501.
13. Willner I. et al. Ninety patients with nonalcoholic steatohepatitis: insulin resistence, familial tendency and severity of disease. Am. J. Gastroenterol. 2001; 96: 2957-2961.
14. Brunzell J.D., Ayyobi A.F. Dyslipidemia in the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. Am J Med. 2003 Dec; 115: Suppl 8A: 24S-28S.
15. Burt A.D. Mutton A. Day C.P. Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis. Semin Diagh Pathol. 1998; 4: 246-258.
16. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний
17.
18.
19.
среди трудоспособного населения России. Кардиоваскул. терапия и профилактика. 2002; 3: 4-8. / Oganov R.G., Maslenniko-va G.Ja. Smertnost' ot serdechno-sosudistyh i drugih hronicheskih neinfekcionnyh zabolevanij sredi trudosposobnogo naselenija Ros-sii. Kardiovaskul. terapija i profilaktika. 2002; 3: 4-8. [in Russian] Angulo P. et al. Treatment of nonalcoholic fatty liver: present and emerging therapies. Sem Liver Dis. 2001; 21: 81 -88. Звенигородская Л.А Органы пищеварения и атеросклероз. М.: ИДМЕДПРАКТИКА-М, 2011; 149-176. / ZvenigorodskajaL.A Or-gany pishhevarenija i ateroskleroz. M.: IDMEDPRAKTIKA-M, 2011; 149-176. [in Russian]
Yang F., Huang X., Yi T. et al. Spontaneous development of liver tumors in the absence of the bile acid receptor farnesoid X receptor. Cancer Res. 2007; 1: 67 (3): 863-867.
Сведения об авторах:
Звенигородская Лариса Арсеньевна - д.м.н., руководитель научно-клинического отделения сочетанных заболеваний органов пищеварения ЦНИИ гастроэнтерологии,
Приглашаем специалистов перинатальной медицины — акушеров-гинекологов, неонатологов, педиатров, анестезиологов-реаниматологов, организаторов здравоохранения — присоединиться к обсуждению наиболее актуальных отраслевых проблем и к решению сложных практических задач.
I Общероссийская конференция с международным участием
18-20 февраля 2016 Санкт-Петербург
ПЕРИНАТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА:
от прегравидарной подготовки к здоровому материнству и детству
В НАУЧНОЙ ПРОГРАММЕ:
• Перинатальные центры — равнение на лучших.
• Статистика материнской и перинатальной смертности: от рапортов к реалиям.
• «Золотая минута»: в родзале — новорождённый с осложнениями.
• ALTE в неонатологии: программа экстренных действий.
• Снизить частоту кесаревых сечений, не ухудшив перинатальных исходов.
Возможно ли?
• Концепция выездной специализированной реанимационной помощи в акушерстве.
• «Институт бабушек» как инфраструктура материнства.
• Общероссийская школа «Замершая беременность: от проблем к решениям».
• Школа «Преодоление акушерских кровотечений».
Тел./факс: +7 (499) 346 3902; [email protected]; www.praesens.ru; группа ВКонтакте: vk.com/praesens Q
МАРС
tatusrraesere
