CC BY
900
8_BLOK_coll.qxd 19.08.2008 18:12 Page 45 ^ Э—
Репродуктивное здоровье детей и подростков
Е.В. Уварова, Е.В. Трифонова
ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий
Гипогонадотропный гипогонадизм (обзор литературы)
В ДАННОМ ОБЗОРЕ ЛИТЕРАТУРЫ АВТОРЫ ЗНАКОМЯТ С СОВРЕМЕННЫМИ ДАННЫМИ О НОРМАЛЬНОМ ПОЛОВОМ РАЗВИТИИ ДЕВОЧЕК, ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ЕГО НАРУШЕНИЙ. АВТОРЫ БОЛЕЕ ПОДРОБНО РАССМАТРИВАЮТ ПРОБЛЕМУ ГИПОГОНАДОТРОПНОГО ГИПОГОНАДИЗМА, ЕГО КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ И ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ И НЕГОРМОНАЛЬНЫХ СРЕДСТВ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ГИПОГОНАДОТРОПНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ, ЗАДЕРЖКА ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ, ЛЕЧЕНИЕ, ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ.
Ведущая рубрики:
Уварова Елена Витальевна,
доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения гинекологии детского и юношеского
возраста ФГУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова
Росмедтехнологий
Адрес: 117997, Москва,
ул. Акад. Опарина, д. 4,
тел. (495) 438-85-09
Статья поступила 13.02.2008 г.,
принята к печати 24.07.2008 г.
Половое созревание девочек в физиологических условиях
Половое развитие девочек происходит в результате сложного взаимодействия гипоталамических и гипофизарных отделов репродуктивной системы в подростковом возрасте с последующим становлением функциональной активности яичников [1]. Период полового созревания включает в себя препубертатный и пубертатный (I и II фазы) периоды и занимает по времени около 10 лет [2]. Его возрастными границами считают 8-18 лет [3].
На начало и течение периода полового созревания влияют многочисленные факторы, которые принято разделять на внутренние и внешние [4]. К внешним относятся климатические факторы (освещенность, высота над уровнем моря, географическое положение) и питание (достаточное содержание в пище белков, жиров, углеводов, микроэлементов и витаминов) [5].
Возраст физиологического старта полового созревания девочек составляет 10,9 ± 1,2 лет (± 1SD) в Швеции, 11,2 ± 1,1 лет в Великобритании, в России 10,26 ± 0,18, срок менархе — 13,4 ± 1,1; 13,5 ± 1,02 и 12,58 ± 0,04 лет соответственно [6-8].
Накануне менархе снижение порога чувствительности гипоталамо-гипофи-зарной системы к половым стероидам и уменьшение внутренних ингибиторных влияний ЦНС способствуют увеличению амплитуды и частоты импульсов гонадотропинрилизинг гормона (ГтРГ), особенно во время ночного сна. Нарастающее по амплитуде пульсирующее выделение ГтРГ повышает чувствительность гонадотрофов гипофиза и стимулирует пульсирующее выделение люте-инизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. В этот период происходит дальнейшее ослабление сдерживающего влияния ЦНС на гипота-ламический импульсный генератор ГтРГ, снижается порог чувствительности к половым стероидам, действующим по механизму обратной связи на уровне гипофиза и гипоталамуса. Эпизодическая ночная секреция ГтРГ сменяется постоянным импульсным выделением ГтРГ без суточного ритма — импульсы следуют с интервалом 90-120 мин. Импульсная секреция гонадотропных гормонов, в первую очередь лютеинизирующего гормона, повторяет характер импульсов ГтРГ и появляется сначала в ночное, а затем и в дневное время. Это приводит к увеличению продукции андрогенов и эстрогенов яичниками. Повышение продукции эстрадиола способствует развитию молочных желез, росту внутренних и наружных гениталий, феминизации фигуры, появлению цикличных изменений эндометрия. От середины до конца периода полового созревания происходит формирование механизма положительной обратной связи яичников и гипоталамо-гипофизарной области, что способствует в последующем появлению овуляторных циклов [1, 9]. Усиление секреции половых стерои-
45
E.V. Uvarova, E.V. Trifonova
V.I. Kulakov Scientific Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Moscow
Hypogonadotropic hypogonadism (review)
THE REVIEW IS DEDICATED TO THE PROBLEM OF HYPOGONADOTROPIC
HYPOGONADISM. MODERN IDEAS OF THE STAGES OF NORMAL SEXUAL DEVELOPMENT OF GIRLS, ETIOLOGY AND PATHOGENESIS OF CONSTITUTIONAL ARREST OF SEXUAL DEVELOPMENT AND HYPOGONADOTROPIC HYPOGONADISM ARE PRESENTED. MODERN APPROACHES TO THE TREATMENT OF THIS CONDITION USING HORMONE REPLACEMENT THERAPY AND NON-HORMONAL AGENTS ARE CONSIDERED.
KEY WORDS: HYPOGONADOTROPIC HYPOGONADISM, SEXUAL DEVELOPMENT ARREST, TREATMENT, HORMONE REPLACEMENT THERAPY.
a
о
*
S3
о
a
и
о
v
И
О)
j
a
о
a
о
И
n
О)
о
>
и
о
a
с
щ
CL
дов в пубертатном возрасте обусловлено двумя независимыми, но строго соотнесенными во времени процессами. Один из них — «адренархе» — увеличение секреции надпочечниковых андрогенов у девочек в возрасте 6-8 лет, которое примерно на 2 года предшествует реактивации функции яичников — «гонадархе» [10-12]. Именно деятельность половых желез (секреция овариальных стероидов — прогестерона, андрогенов и эстрогенов) приводит к развитию вторичных половых признаков, а своевременное менархе и становление регулярного менструального цикла служат объективным критерием правильного функционирования женской репродуктивной системы.
Вторичные половые признаки появляются в строгой последовательности: вначале начинают развиваться молочные железы (телархе), затем наблюдается скачок роста и появляется лобковое оволосение (пубархе), и только после этого возникает менархе [2]. Динамика развития вторичных половых признаков оценивается с помощью шкалы Tanner, в которой 1-я стадия соответствует препубертату, а 4-5-е стадии — половозрелому статусу [13]. Увеличение скорости роста — «ростовой скачок» — обычно служит наиболее ярким физикальным проявлением пубертатного «пробуждения» гипоталамо-гипофизарной гонадной оси у девочек [14]. В пубертате отмечается 1,5-3-кратное увеличение пульсовой секреции гормона роста с соответствующим 3-кратным увеличением синтеза инсулиноподобного фактора роста 1 и протеина 3. Пик секреции возникает у девочек в возрасте около 14,5 лет [15]. Продолжительность максимальной скорости роста в среднем занимает 2 года, затем процесс роста резко замедляется до 1-2 см в год и к 17-17,5 годам жизни под влиянием эстрогенов происходит окончательное закрытие эпифизарных зон роста. Развитие молочных желез контролируется, в основном, эстрогенами, секретируемыми яичниками [9]. Увеличение секреции яичниковых эстрогенов в период полового созревания приводит к нарастанию числа эстрогеновых рецепторов, которые, в свою очередь, стимулируют нарастание числа рецепторов к прогестерону. Через соответствующие рецепторы эстрогены вызывают пролиферацию ткани молочной железы, индуцируют митотическую активность и дифференциацию цилиндрических клеток протоков и стимулируют рост соединительной ткани. Эстрогены также оказывают гистаминоподобный эффект на микроциркуляцию в сосудах молочной железы [16]. Прогестерон способствует пролиферации альвеол молочных желез. Под влиянием эстрогенов жировая клетчатка преимущественно развивается в местах, создающих типичную женскую фигуру, происходит рост костей таза [2]. Оволосение лобка и подмышечных впадин находится, главным образом, под контролем андрогенов, секретиру-емых яичниками и надпочечниками и конвертируемых в строме жировых клеток, сальных желез и волосяных фолликулов в активный метаболит — дегидротестостерон [9]. Средний возраст девочек в момент менархе в центральных районах России составляет 13 ± 2 года с физиологическими вариациями от 9 до 15 лет. Менархе возникает при достижении девочкой роста 159,6-162,3 см и массы тела 44,0-47,0 кг. Менструации начинаются, когда жировой слой составляет 22% массы тела.
Увеличение матки начинается в 8 лет, но особенно интенсивно она увеличивается в 10-11 лет. В 12-13 лет появляется угол между телом и шейкой матки, матка занимает физиологическое положение (anteflexio) в малом тазу, и соотношение шейки и тела матки становится равным 1:3. Увеличение яичников — процесс более постепенный: нарастание их массы в 11-12 лет совпадает с увеличением объема фолликулов [5]. В период полового созревания яичники смещаются в полость малого таза, распола-
гаются в препубертатном периоде на 2-4 см выше углов матки, а в пубертатном — у углов матки.
Влагалище увеличивается довольно интенсивно, достигая к концу полового созревания 10,5-11,0 см. Складчатость влагалища хорошо выражена. Усиливается секреция желез, появляется эластичность стенок влагалища и паравагиналь-ных тканей. Увеличивается толщина эпителиального пласта влагалища, в мазке начинают превалировать промежуточные и поверхностные клетки, появляются лактобактерии. Совместное действие эстрогенов и андрогенов обусловливает увеличение наружных половых органов [2].
Задержка полового созревания
Задержка полового созревания (ЗПС) — отсутствие или выраженное недоразвитие вторичных половых признаков в возрасте, который превышает средний статистический показатель на 2 стандартных отклонения [17]. Критерии ЗПС у девочек (Novak E., 1981): отсутствие менархе в возрасте старше 16 лет; отсутствие признаков начала полового созревания в возрасте 13-14 лет и старше; отсутствие менархе в течение 3 лет и более от начала появления развития молочных желез и полового оволосения; несоответствие показателей роста и массы тела хронологическому возрасту [5]. ЗПС — самый частый вариант нарушения полового созревания. Частота патологии, по данным разных авторов, колеблется от 0,4 до 2,5%. В структуре гинекологической заболеваемости у подростков частота ЗПС колеблется от 14 до 33% [2].
В зависимости от причин, приводящих к ЗПС, данное состояние можно классифицировать следующим образом [17]:
• конституциональная задержка полового созревания;
• гипергонадотропный гипогонадизм;
• гипогонадотропный гипогонадизм.
Основными клиническими характеристиками этих состояний являются первичная аменорея (крайне редко — вторичная), задержка развития вторичных половых признаков. В структуре аменореи первичная аменорея занимает всего около 10% [18, 19].
Конституциональная задержка полового созревания (синдром позднего пубертата) встречается у 30-40% девочек с ЗПС. У пациентов с конституциональной формой ЗПС в анамнезе часто имеются случаи задержки полового созревания, бесплодных браков и позднего менархе у близких родственников [17]. Однако встречаются и спорадические формы заболевания. В подобных случаях достаточно часто выявляется наличие неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов: патология беременности и родов, низкие ростовые и весовые показатели при рождении, неблагоприятная социальная обстановка, сопровождающая рост и развитие ребенка, алкоголизм родителей [20]. В основе этой формы ЗПС лежат функциональные нарушения центральных механизмов, активирующих импульсную секрецию ГтРГ — ключевого звена в инициации пубертата. Этот факт позволяет многим считать конституциональную ЗПС вариантом нормального развития, реализующегося в более позднем возрасте [21]. Функциональные нарушения созревания гипоталамо-гипофизарной области могут быть обусловлены влиянием неблагоприятных экзогенных факторов (хронические заболевания, стрессы, физические и эмоциональные перегрузки и т.д.). У пациентов с ЗПС выявляется общая тенденция изменения уровня катехоламинов: снижение уровня адреналина и норадреналина и повышение концентрации серотонина [22].
Еще одной предполагаемой причиной конституциональной ЗПС является функциональная гиперпролактинемия. Факт повышения уровня пролактина в ответ на стимуляционные пробы с метоклопромидом, также как и повышение суточного пула пролактина, отмечен у детей с конституциональ-
46
ной ЗПС многими авторами [3]. Проба с метоклопромидом предложена даже в качестве дифференциально-диагностического критерия, отличающего задержку пубертата от гипогонадотропного гипогонадизма [3].
Ключевая роль в патогенезе задержки пубертата у детей с нарушением питания — как при дефиците массы тела, так и при ожирении — отводится лептину. Лептин является продуктом экспрессии оЬ-гена. Основной его ролью является контроль аппетита и развитие жировой ткани. Кроме того, лептин в определенных концентрациях, достигаемых только при достаточном развитии жировой ткани, оказывает стимулирующее воздействие на секрецию ГтРГ. Этот факт лежит в основе одной из теорий инициации пубертата: при достижении определенной «критической» массы тела уровень лептина становится достаточным для стимуляции ГтРГ-импульсов [3]. Имеются сообщения о роли мутантных форм лютеинизиру-ющего гормона, обладающих более коротким периодом жизни. В общей популяции гетерозиготное носительство аномальных форм лютеинизирующего гормона составляет 26%, а гомозиготное — 3%. Наличие аномального лютеинизирующего гормона приводит к задержанному течению полового созревания и в дальнейшем — к нарушению репродуктивной функции [21]. Эти дети демонстрируют половое созревание, которое является более соразмерным с их костным возрастом, нежели с их паспортным возрастом. Дети с конституциональной ЗПС имеют невысокий рост (приблизительно на два-три стандартных отклонения ниже среднего роста для возраста), замедленное созревание костей скелета (отставание костного возраста от паспортного на 2-4 года). Нормальный рост и половая зрелость достигаются значительно позже, многие пациенты с конституциональной ЗПС продолжают расти и после 20 лет. Конечный рост является в целом соответствующим для их генетического пола, но находится обычно на нижней границе нормативного диапазона. Выраженной диспропорции телосложения не встречается. Кроме того, в последние годы получены данные о снижении минеральной плотности костной ткани у подростков с конституциональной ЗПС, которая сохраняется во взрослом возрасте и является фактором риска возникновения костных переломов [21].
Гипогонадотропный гипогонадизм
Гипогонадотропным гипогонадизмом (ГГ) называют клинический синдром, возникающий на фоне отсутствия либо снижения частоты или амплитуды секреции гонадотропинов [23]. Ведущим симптомом ГГ является аменорея, чаще всего первичная, реже вторичная.
В зависимости от уровня поражения выделяют следующие формы ГГ:
I. Генетические и врожденные (в том числе связанные с патологией сосудов)
1. Гипоталамические:
• изолированная недостаточность ГтРГ (синдром Каллманна);
• синдром Лоренса-Муна-Бардета-Бидля;
• синдром Хенда-Шюллера-Крисчена;
• синдром Прадера-Вилли;
2. Гипофизарные:
• парциальный или тотальный гипопитуитаризм;
• синдром «пустого» турецкого седла.
II. Церебральные
• аменорея при нервной анорексии;
• аменорея при снижении массы тела;
• аменорея, вызванная интенсивными физическими нагрузками;
• психогенная аменорея — аменорея на фоне стресса;
• вследствие черепно-мозговой травмы.
III. Инфекционные
1. Гипоталамические
2. Гипофизарные
IV. Опухолевые
1. Гипоталамические
2. Гипофизарные
V. Посттравматические
1. Гипоталамические
2. Гипофизарные
VI. Лекарственные
1. Гипоталамические
2. Гипофизарные
• лекарственная аменорея после приема меток-лопрамида, фенотиазида, наркотических средств;
• функциональная гиперпролактинемия, в том числе после приема комбинированных гормональных контрацептивов.
Недостаточность гонадотропинов может быть наследственной и приобретенной. В большинстве случаев она приобретенная и является следствием внешних воздействий, которые более часты у женщин, чем у мужчин [2, 24, 25]. Наследственные формы недостаточности гонадотропинов встречаются редко. Большая группа мутантных генов, приводящих к аномалиям гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, являются сцепленными с Х-хромосомой. Таким образом, женщины являются носителями мутантного гена, а у мужчин имеются нарушения в репродуктивной системе [25].
Этиология, патогенез, клиническая картина и лечение гипогонадотропного гипогонадизма
Этиологическими факторами функциональных гипотала-мических расстройств являются снижение качества жизни, обусловленное психологическим стрессом, повышенными физическими нагрузками, несбалансированным питанием, широким некомпетентным использованием гормональных контрацептивных средств. Угнетение репродукции в неблагоприятных условиях — результат адаптивной нейроэндокринной реакции организма, обеспечивающий эндогенную контрацепцию. Чаще всего гипоталамические расстройства проявляются в виде ги-поталамической аменореи. Основным патогенетическим звеном дисфункции гипоталамуса являются центральные нейротрансмиттерные изменения, приводящие к расстройству секреции ГтРГ гипоталамусом. Это расстройство проявляется в снижении частоты и/или амплитуды пульсов лютеинизирующего гормона, отражающих эпизоды выделения ГтРГ. Почасовой гормональный скрининг выявил гетерогенность этих изменений у разных пациенток с гипоталамической аменореей и их нестабильность во времени, что, вероятно, отражает широту патофизиологических сдвигов при данном заболевании [26, 27].
Наиболее частая причина гипоталамической дисфункции — психологический стресс. Стресс — это неспецифическая нейрогормональная реакция организма, возникающая в ответ на действие чрезвычайных раздражителей, угрожающих нарушению гомеостаза [28].
Вторая по частоте причина дисфункции гипоталамуса — нарушение пищевого поведения. Потеря выше 15% от идеальной массы тела неизбежно связана с аменореей. Исследования последних лет свидетельствуют, что пищевая гипоталамическая дисфункция может возникнуть не только в случае снижения массы тела, но и при несбалансированном питании [27]. Так, обследование женщин с функциональной гипоталамической аменореей и нормальной массой тела выявило существенные сдвиги в рационе их питания в сторону повышения потребления клетчатки и снижения содержания жиров в пище. Подобная
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 4
в
о
к
S3
о
р
д
о
е
д
е
J
в
о
р
о
д
з
е
о
к
>
д
о
р
п
е
CL
диета в сочетании с физическими нагрузками приводит к уменьшению относительного содержания жира в организме и сопровождается рядом нейроэндокринно-метаболических изменений. Снижается частота импульсов лютеинизирующего гормона, снижается содержание инсулина и инсулиноподобного фактора роста, повышается частота импульсов СТГ при сохранении общего количества его суточной продукции, снижается температура тела и содержание в крови свободных тиреоидных гормонов. Повышенные физические нагрузки также часто приводят к функциональным нарушениям гипоталамуса. У женщин, интенсивно занимающихся спортом, существенную роль играют характер физической нагрузки и возраст, в котором она началась. Если занятия начинают до менархе, оно запаздывает на 3 года, при этом впоследствии обычно развивается вторичная аменорея. Патогенетические механизмы не совсем ясны. По-видимому, значительную роль в данном процессе играют недостаточные энергетические запасы организма в жировой ткани. Отмечают также изменения в стероидном метаболизме при данной патологии, в особенности повышение внутрицеребрального содержания катехолэстрогенов, приводящее к изменению катехоламинергического тонуса [26].
Приобретенные формы гипоталамической аменореи нередко связаны с дисбалансом биогенных аминов. У девушек с повышенным уровнем серотонина и мелатонина в гипоталамусе на фоне сниженного содержания норадре-налина отмечается нарушение процессов становления функции половой системы [29].
Причинами врожденного гипоталамического ГГ являются различные генетические дефекты.
Генетические причины, вызывающие ГГ, могут быть классифицированы следующим образом:
Аномальная миграция нейронов, продуцирующих ГтРГ, в процессе эмбриогенеза. Синдром Каллманна (ольфакто-генитальная дисплазия) — генетический дефект, характеризующийся функциональным дефицитом гипоталамической продукции и секреции ГтРГ, в сочетании с аносмией или гипосмией (Kallmann F., 1944). Частота синдрома Каллманна у женщин составляет 1 на 50 000 [24, 30]. Исследования показали, что гипоталамические нейроны, продуцирующие ГтРГ, в процессе эмбриогенеза формируются вместе с обонятельными нейронами в обонятельной луковице, а затем мигрируют оттуда в медио-базальный гипоталамус, формируя аркуатное ядро. Правильная миграция этих нейронов зависит от своевременной экспрессии гена, кодирующего экстрацеллюлярный матриксный белок ано-смин-1 — молекулу нейронной клеточной адгезии, ответственную за миграцию нейронов [31]. Ген, кодирующий этот белок (KALING-1 или KAL), находится в области Хр 22.3 Х-хромосомы. Мутации в гене KAL иногда ассоциируются с другими аномалиями, такими как гипоплазия червя мозжечка, односторонняя агенезия почки, синкинезии, неврологические нарушения.
Недавно было открыто молекулярное происхождение аутосомно-доминантной формы синдрома Каллманна. Им оказалась мутация рецептора фактора роста фиброб-ластов-1. Гетерозиготные мутации рецептора часто сочетаются с расщелиной неба. Гомозиготная мутация фактора роста фибробластов-1 наблюдалась у одного пациента и сочеталась с агенезией мозолистого тела, односторонней потерей слуха, сращением 4 и 5 пястных костей. Нарушение синтеза и высвобождения ГтРГ. При исследовании случаев идиопатического ГГ в семьях с близкородственными браками была найдена мутация в гене GPR54. Ген GPR54 находится в коротком плече 19-й хромосомы и кодирует сдвоенный рецептор к G-протеину [32]. Ген GPR54 экспрессируется в пределах гипоталамуса и ги-
пофиза и является необходимым для процессинга или секреции ГтРГ. Мутации в гене GPR54 наследуются ауто-сомно-рецессивно [33].
Ген РС-1 кодирует конвертазу-1 прогормона, которая обусловливает переход проинсулина в инсулин. При мутации, в дополнение к нарушению процессинга инсулина имеется нарушение процессинга проопиомеланокортина и, следовательно, наряду с недостаточностью ГтРГ и инсулина имеет место вторичный гипокортицизм [34]. Встречаются также мутации лептина или гена лептина. При мутациях в гене лептина или его рецептора клинически наблюдается гипогонадотропный гипогонадизм, сочетающийся с тяжелым ожирением [35].
Мутации гена ГтРГ или рецептора ГтРГ. Ген ГтРГ располагается в локусе 8р21-8р11.2 и кодирует декапептид — ГтРГ. Мутации в этом гене наследуются аутосомно-рецес-сивно.
Мутации генов факторов транскрипции, нарушающие развитие или функцию гонадотрофов гипофиза. SF-1 (NR5A1) и DAX-1 (NR0B1) — два гена, кодирующих одиночный ядерный рецептор гормона. Они экспрессируются в гипоталамусе, гонадотрофах гипофиза, гонадах, надпочечниках и регулируют развитие и функцию гипоталамо-гипофи-зарно-гонадной оси на различных уровнях.
Ген NR5A1 расположен в локусе 9р33 и кодирует стероидогенный фактор (SF-1) — одиночный ядерный рецептор гормона, который регулирует транскрипцию множества генов, отвечающих за дифференцировку пола по мужскому типу, регресс мюллеровых производных, играет важную роль в развитии надпочечников, яичек, яичников, гипофиза и гипоталамуса. Фактор транскрипции SF-1 стимулирует транскрипцию промотора гена лютеинизирующего гормона р [36].
На коротком плече Х-хромосомы (Хр21) расположен ген DAX-1. Экспрессия гена DAX-1 осуществляется как в гипоталамусе, так и в гонадотрофах гипофиза, поэтому гипогонадизм, развивающийся при данной мутации, связан с дефектами как на гипофизарном, так и на гипоталамичес-ком уровне [37].
Мутации генов фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов р и их рецепторов. Гонадотропины — гликопротеидные гормоны, представляющие собой гетеродимеры, состоящие из двух нековалентно связанных субъединиц — а и р. Ген лютеинизирующего гормона р расположен в локусе 19р13. Описан только один случай гомозиготной мутации в этом гене у мужчины с задержкой пубертата. У женщин описаны только гетерозиготные мутации в гене лютеинизирующего гормона р, которые проявлялись бесплодием [38].
Ген фолликулостимулирующего гормона р расположен в локусе 11р13. У женщин мутация этого гена обусловливает задержку пубертата, отсутствие развития молочных желез, первичную аменорею и бесплодие. Гетерозиготные мутации в данном гене могут проявляться только нерегулярным менструальным циклом и бесплодием [39].
Ген, кодирующий рецептор лютеинизирующего гормона, расположен в локусе 2р21. У мужчин мутация в этом гене может проявляться различно — от полной феминизации наружных гениталий до гипоспадии, микропениса, нарушения пубертата, азооспермии. У женщин с гомозиготной мутацией в гене рецептора лютеинизирующего гормона проявляется нормальным половым развитием, первичной или вторичной аменореей или олигоменореей, бесплодием [40].
Ген, кодирующий рецептор фолликулостимулирующего гормона, расположен в локусе 2р21-16. Наибольшая распространенность мутаций в этом гене наблюдается в Финляндии. Гомозиготные по данной мутации женщины
48
имеют вариабельные по срокам нарушения полового развития, первичную или вторичную аменорею. У гетерозиготных носителей мутации в гене рецептора фолликулостимулирующего гормона чаще встречаются нормальное половое развитие, регулярный менструальный цикл и фертильность [41].
Приобретенные формы гонадотропной недостаточности развиваются в результате анатомических и функциональных расстройств гипоталамо-гипофизарной области и часто сопутствуют различным опухолям ЦНС, но могут возникать и в исходе оперативного нейрохирургического лечения по поводу новообразований хиазмально-селлярной области или лучевой терапии по поводу опухолей головы шеи. Внутричерепная гипертензия вызывает функциональное повреждение нейронов вентральных и, в меньшей степени, дорсомедиальных ядер гипоталамуса, изменение диадианного ритма секреции ГтРГ 1 импульс в 90 мин. Недостаточность секреции гонадотропинов может быть следствием поражения гипофиза или гипоталамуса при гранулематозных и инфильтративных заболеваниях (саркоидоз, гистиоцитоз Х, гемахроматоз). Кроме того, причиной снижения функции гонадотрофов могут стать инфаркт гипофиза (кровоизлияние в опухоль гипофиза, синдром Шихана) и лимфоцитарный гипофизит. Нередко встречаются поражения гипоталамо-гипофизар-ной области опухолевым процессом. Краниофарингио-ма — самая частая причина, приводящая к снижению гипофизарной функции у детей пубертатного возраста. Клиническая манифестация заболевания прежде всего связана с резким снижением скорости роста ребенка из-за уменьшения секреции СТГ. При выраженном объеме опухоли развивается нарушение зрения, включая билатеральное сужение полей, связанное с давлением опухоли на зрительный перекрест. Кроме этого, могут быть и другие новообразования — гистиоцитоз Х, герминома, глиома зрительного тракта, астроцитома, аденомы гипофиза. Клиническая картина опухолей гипофиза зависит от характера, локализации, направления и темпов роста. Лучевая терапия опухолей ЦНС, шеи, глаз, среднего уха, также как и облучение черепа при остром лейкозе, может обусловить гипоталамо-гипофизарные нарушения. При этом первые клинические признаки поражения могут проявляться спустя длительное время после облучения.
ГГ может сопровождать такие генетические заболевания, как синдромы Прадера-Вилли, Лоуренса-Муна-Бар-де-Бидля, Хедена-Шюллера-Крисчена, а также тяжелые соматические и эндокринные заболевания. Так, ГГ может иметь место при талассемии, гипотиреозе, болезни Кушинга.
Менархе у пациенток с ГГ чаще всего самостоятельно не возникает, однако может иметь место позднее, реже своевременное менархе. После 1-2 скудных менструаций, длительного периода олигоменореи или периода нормальных менструаций развивается стойкая аменорея [42]. Обычно менструации отсутствуют или очень редко имеют место скудные менструации 1-2 раза в год [2]. Девушки с синдромом Каллманна имеют аносмию или гипосмию различной степени выраженности. Больные зачастую не замечают нарушенного обоняния; необходимо применять пробы с различными разведениями душистых веществ [9] или обследовать пациентку с помощью ольфактометра. Выделяют три типа синдрома Каллманна. При I типе бывает агенезия лобных долей, бимануальная синкинезия (зеркальные движения рук), атаксия, агенезия почки, готическое небо. Для типа II характерны умственная отсталость, атрезия хоан, врожденный порок сердца, нейросенсорная тугоухость, низкий рост. III тип синдрома Каллманна характеризуется наличием дефек-
тов средней линии лица: расщелины губы и неба, гипоте-лоризм, агенезии почки.
Синдром Лоренса-Муна-Бардета-Бидля встречается с частотой 1:60 000. Заболевание часто бывает семейным, объясняется множественными дефектами гена, наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Ядра гипоталамуса подвергаются дегенеративным изменениям, уменьшается количество ганглиозных клеток и на их месте происходит разрастание клеток глии. Клинически этот синдром проявляется пигментным ретинитом, гипогонадизмом, ожирением, умственной отсталостью, полидактилией [2, 9, 43]. Синдром Хенда-Шюллера-Крисчена (или гистиоцитоз Х) — это заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся инфильтрацией кожи, внутренних органов и костей нагруженными липидами гистиоцитами. Проявляется данный синдром нанизмом, половым инфантилизмом, экзофтальмом, несахарным диабетом, ксантоматозом, увеличением лимфатических узлов, тяжелыми изменениями костного скелета. В процесс могут вовлекаться легкие и селезенка [2, 9, 43]. Синдром Прадера-Вилли — наследственное заболевание. Частота его в популяции составляет 1:5 000 — 1:10 000. В настоящее время установлено, что развитие синдрома Прадера-Вилли связано с повреждением критического района 15-й хромосомы (сегмента q11.2-q13). Причиной этого может быть микроделеция хромосомы 15, которая всегда отцовского происхождения или материнская изо-дисомия, т.е. когда обе 15-е аутосомы получены от матери. Проявления синдрома Прадера-Вилли — мышечная гипотония, ожирение, умственная отсталость, акроми-крия, гипогонадизм, задержка роста, повышенный риск развития лейкемии и других злокачественных новообразований. ГГ в данном случае связан с дисфункцией гипоталамуса, преимущественно в области вентромедиально-го и вентролатерального ядер [2, 9, 43].
В случаях, когда ГГ обусловлен органическим поражением гипоталамуса или гипофиза, в клинической картине будут присутствовать соответствующая неврологическая симптоматика, а также дефицит соматотропного гормона. Из анамнестических данных пациенток с ГГ обращает на себя внимание наличие неблагоприятной наследственности: позднее менархе у матери (19%), бесплодный брак у родственников 1-2-й степени родства (19%), возраст родителей старше 30 лет (22,5%), осложненное течение беременности и родов у матери (25,8%) [44]. В анамнезе имеют место частые ангины, тонзиллэктомия в возрасте 9-17 лет, инфекции, интоксикации, стрессовые ситуации, часто хронические [44]. У девочек с ГГ сопутствующая экс-трагенитальная патология выявляется в 3,5 раза чаще, чем в популяции в целом, а по некоторым заболеваниям и более: хронический тонзиллит — в 7 раз, заболевания щитовидной железы — в 10,5 раз, сердечно-сосудистые заболевания — в 10 раз.
Женщины с врожденным ГГ имеют евнухоидный тип телосложения: высокий рост за счет увеличения длины ног, увеличение длины рук, уменьшение поперечных размеров таза, увеличение ширины плеч [2, 44]. Девушки с приобретенными формами гипоталамической аменореи чаще всего имеют правильное телосложение.
Костный возраст отстает от календарного почти у 70% больных [2].
Нарушается развитие вторичных половых признаков. Задержки адренархе, как правило, не наблюдается [2]. Молочные железы гипопластичны, чаще значительно недоразвиты, но могут быть нормально развиты, в зависимости от степени выраженности эстрогенодефицита [44]. Гинекологическое исследование выявляет гипоплазию наружных и внутренних половых органов, что подтвержда-
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 4
а
о
к
стк
о
р
д
о
е
д
е
■в
СО
о
р
о
д
з
е
о
к
>
д
о
р
п
е
и
ется при УЗИ органов малого таза [2]. Слизистая оболочка влагалища тонкая, неэластичная, сухая. Шейка матки суб-конической или конической формы, наружный зев точечный. Кольпоцитологически выявляется гипоэстрогения. Матка значительно уменьшенных размеров. Угол между телом и шейкой матки не выражен. Яичники пальпаторно не определяются. Гипоплазия матки выражена больше, чем яичников. Яичники располагаются на 2-4 см выше углов матки, объем их составляет 4 см3 [2, 44].
При гормональном исследовании выявляется снижение продукции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов по сравнению со здоровыми девушками того же возраста, причем она имеет ациклический характер. Собственная пульсация гонадотропинов в крови у женщин с гипоталамической аменореей может быть выражена или не выражена, что зависит от интактности гипофиза и активности гипоталамуса [44]. Уровни фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов и эст-радиола в плазме периферической крови ниже нормы или на ее нижней границе [2].
При анализе диагностических гормональных проб у девушек с ГГ выявлено, что проба с прогестероном может быть либо положительной, либо отрицательной, в зависимости от исходного уровня эстрогенов. Ответ на пробу с аналогами ГтРГ может быть положительным при локализации дефекта на уровне гипоталамуса и интактном гипофизе, либо отрицательным при поражении гипофиза [42, 44].
У женщин с ГГ изменения в состоянии нервной, сердечнососудистой, гепато-билиарной и костно-суставной систем встречаются чаще, чем у здоровых женщин, что обусловлено длительной монотонной гипоэстрогенией [45]. Исследования иммунного статуса свидетельствуют о том, что у девочек с ГГ имеются значимые изменения количественных и качественных показателей иммунитета. У таких пациенток отмечается более низкое абсолютное число лейкоцитов периферической крови при более высоком относительном содержании лимфоцитов, нейтрофилов, абсолютном содержании нейтрофилов. Удельный вес клеток, несущих CD3-, CD4-, CD8-маркеры, иммунорегулятор-ный индекс у девочек с ГГ снижен, а удельный вес клеток, несущих CD25-маркеры, повышен [46].
При рентгенографии черепа и турецкого седла выявляются изменения костей черепа: нерезко выраженный гиперостоз внутренней пластины лобной кости, иногда в сочетании с гиперостозом теменных костей и ретроклино-видных отростков; утолщение или истончение, остеопо-роз, обызвествление диафрагмы и «связок» спинки турецкого седла; пневматизация сосцевидных отростков, основных, лобных, и гайморовых пазух; у некоторых больных наблюдаются признаки внутричерепной гипертензии. Размеры турецкого седла могут быть нормальными или несколько уменьшенными, нередко наблюдается «малое» или «прикрытое» турецкое седло [44]. Все эти изменения связаны с недостаточностью эстрогенов [2].
При маммографии у больных с вторичной аменореей при ГГ выявляется полное замещение железистой ткани молочной железы жировой тканью с участками фибрози-рования преимущественно в преареолярных отделах. У части больных (18%) обнаруживается фиброзно-кистозная мастопатия [44].
При исследовании сердечно-сосудистой системы у женщин с ГГ по данным ЭКГ были обнаружены изменения, оцененные как дисгормональная кардиомиопатия, отмечались признаки метаболических нарушений в миокарде [44]. По данным анализа липидного спектра крови у женщин с гипоталамической аменореей выявлена дислипопротеи-немия: повышение общего холестерина, увеличение уровней ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, триглицеридов, снижение уровня
ХС-ЛПВП и повышение коэффициента атерогенности. Выявленная дислипопротеинемия классифицирована как гиперлипидемия II и IV типов. Высокий уровень атероген-ных фракций в крови у пациенток с ГГ оказался обратно пропорционален гипоэстрогении. Обнаружена прямая зависимость между длительностью аменореи и коэффициентом атерогенности [44].
Выраженный дефицит эстрогенов обусловливает развитие остеопороза. Остеопороз, развивающийся при ГГ, классифицируется как вторичный остеопороз при заболеваниях эндокринной системы. Выраженность остеопороза при гипогонадизме зависит от времени его возникновения, то есть от того, была ли набрана пиковая костная масса, которая в норме набирается, в среднем, к 20 годам [47].
Лечение ГГ — трудная, не вполне решенная проблема. В зависимости от причины, вызвавшей его, лечение различно [2]. Терапия должна быть комплексной и проводиться, при соответствующих показаниях, совместно с неврологом, нейрохирургом, психиатром и эндокринологом [2, 43].
При опухолях гипофиза и гипоталамуса лечение оперативное. В целом для лечения ГГ предложены разнообразные методы, которые преимущественно можно разделить на негормональные и гормональные [2].
Негормональная терапия
Стимулирующая негормональная терапия эффективна у 69% больных [2]. При функциональном ГГ, связанном с хроническими заболеваниями, лечение направлено на устранение основной патологии. Гипоталамическая аменорея, связанная с четким предшествующим событием, имеет лучший прогноз выздоровления, чем идиопати-ческая. Для этого необходимо убрать инициирующий фактор. Выздоровление в этом случае происходит в 83% случаев, при этом у 61% восстанавливается нормальный ритм менструаций, остальные девушки имеют олигоменорею [48].
Общеукрепляющие мероприятия включают в себя диетотерапию (увеличение или снижение калорийности пищи в зависимости от массы тела), уменьшение физической и умственной нагрузки, ЛФК, по показаниям — психотропные препараты. Обязательно проводится санация очагов инфекции и адекватная терапия экстрагенитальных заболеваний. Рекомендуется назначение циклической витаминотерапии [20, 40, 46].
В литературе встречаются примеры применения антиго-мотоксической терапии в качестве негормональной терапии ГГ. Преимуществом антигомотоксической терапии перед другими направлениями в гомеопатии является близость ее теоретических постулатов многим современным представлениям о патогенезе акушерской и гинекологической патологии, что позволяет органично включить антигомотоксическую терапию в систему существующих методов лечения [35]. Основу антигомотоксической терапии составляет учение Реккевега о гомотоксинах — веществах, которые поступают в организм человека извне или образуются внутри него. Поскольку организм человека является открытой и стремящейся к равновесию биологической системой, гомотоксины, в случае неспособности организма их обезвредить, вызывают развитие заболевания. Несомненным достоинством антигомотоксической терапии является целостный подход к организму, обеспечивающий реальное воплощение на практике принципа «лечить не болезнь, а больного» [35]. В литературе имеется большое количество положительных примеров применения антигомотоксических средств при лечении психоневрологических расстройств, последствий стресса различного генеза, а также при различной акушерской и
50
гинекологической патологии [35]. Описаны отдельные случаи лечения вторичной аменореи с помощью антиго-мотоксических препаратов.
Критерии оценки эффективности негормональной терапии при ГГ по разным авторам различны. Ю.А. Гуркин (2000) предлагает оценивать изменения костного возраста, Е.М. Вихляева (2000) — появление менструаций, И.Б. Вовк и Г.Н. Абабкова (2002) — изменение ультразвуковых параметров тела матки и эндометрия [36, 40, 46].
В случае неэффективности негормональных методов лечения показана гормонотерапия.
Современные принципы гормональной коррекции ГГ
Патогенетическая гормональная терапия ГГ проводится аналогами ГтРГ или гонадотропинами. При лечении гипота-ламических форм ГГ используют гонадолиберин, вводимый в импульсном режиме каждые 90 мин подкожно или внутривенно. Хорошие результаты получены при ведении препарата по 2 мг в интервале от 23 ч 30 мин до 7 ч 30 мин (12 мг в сутки) — 3 ночи в неделю на протяжении 6 нед. Однако в качестве рутинного способа индукции полового созревания у подростков с недостаточностью гонадотропинов этот подход не практикуется [9]. При гипоталамиче-ских формах ГГ применялся кломифена цитрат, действие которого объясняется связыванием его с рецепторами 17р-эстрадиола в гипоталамических ядрах, что приводит к усилению синтеза и секреции гонадотропинов. Отмечается также локальное воздействие его на биосинтез стероидов в яичниках [2, 43]. В литературе имеются данные, что кломифен за счет уменьшения активности эндогенных опиоидных пептидов увеличивает частоту выбросов гона-долиберина [50].
Вариантом патогенетической терапии ГГ является также введение гонадотропинов [9]. Это человеческие менопаузальные гонадотропины — (Меногон, Пергонал) и рекомбинантные гонадотропины — фоллитропин-бета (Пурегон и Гонал-Ф).
Однако препараты ГтРГ и гонадотропины дороги, сложны в дозировании и кратности введения, поэтому для базисной терапии ГГ они не используются.
Средством выбора для лечения гонадотропной недостаточности гипоталамического или гипофизаного генеза остается заместительная терапия половыми стероидами в течение длительного времени [45].
В литературе встречаются рекомендации пожизненного назначения заместительной гормональной терапии женщинам с ГГ с момента установления диагноза до возраста естественной менопаузы или в течение всего времени, пока желательна фертильность [2, 9, 42].
Проведение заместительной гормональной терапии при первичных эстрогендефицитных состояниях преследует цели:
• восполнения дефицита женских половых гормонов;
• стимуляции пубертатного ростового скачка у больных с задержкой роста;
• стимуляции и поддержания развития вторичных половых признаков;
• активизации процессов остеосинтеза;
• предупреждения возможных острых и хронических психологических, персональных и социальных проблем;
• подготовки к деторождению.
Доза эстрогенов должна подбираться строго индивидуально в зависимости от клинической картины и биологического («костного») возраста [13].
Старт терапии женскими половыми гормонами в разных литературных источниках предлагается различный. Целью индукции пубертата у детей с ГГ является подражание
спонтанному пубертату в соответствии с физическим и психическим развитием.
Р.А. Lee (1990) рекомендует начинать лечение с этинилэс-традиола в дозе 0,02-0,1 мг/сут, или с конъюгированных эстрогенов по 0,3-1,25 мг/сут. Не позднее, чем через год переходить к циклической терапии эстрогенами и прогес-тагенами. Первоначальное лечение эстрогенами и последующее добавление прогестагенов имитируют естественную последовательность событий пубертатного периода. В результате ускоряется развитие вторичных половых признаков и возникновение менархе. Если на фоне ежедневного приема эстрогенов появляются маточные кровотечения, циклическую терапию начинают раньше, чем через год [51].
В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович считали, что начальная доза метилэстрадиола должна составлять 20 мкг 1-2 раза в день, а доза этинилэстрадиола (микрофоллина) — 50 мкг [5]. Циклическую гормональную терапию необходимо проводить длительно, годами, поэтому авторы рекомендовали каждые 3-4 мес делать перерыв в лечении на
I-2 мес. Другого мнения придерживается Т.Н. Самохвало-ва, которая доказала нецелесообразность перерывов, так как в перерывы наблюдается значительное уменьшение размеров матки и молочных желез, а также появление «приливов жара» в ответ на снижение эстрогенов [11].
Е.В. Уварова (2004) предлагает начинать гормональную терапию при достижении костного возраста, равного
II-12 годам, с природных и полусинтетических эстрогенов в гелевой, таблетированной форме или в виде пластыря [13].
Препараты, применяемые для заместительной гормональной терапии, изучались в основном на примере постменопаузы — состояния вторичного эстрогенодефицита, и дисгенезии гонад — состояния первичного дефицита женских половых гормонов. Установлено, что при эстро-гендефицитных состояниях целесообразно использовать натуральные эстрогены, а не синтетические аналоги.
По данным М. Е!вИекИ (2002), наиболее часто используются оральные эстрогены. Трансдермальные эстрогены не проходят через печень, и поэтому они идеальны у пациенток с заболеваниями печени, желудочно-кишечного тракта, гипертриглицеридемией, нарушениях в системе гемостаза. У 10% пациенток отмечается кожная реакция на пластыри. Препараты натуральных эстрогенов, например конъюгированные эстрогены или эстрадиол-валерат, эффективнее, чем оральные контрацептивны, так как они назначаются в 28-дневном непрерывном режиме. Кроме того, этинил-эстрадиол может воздействовать на печень у пациенток как с нормальным кариотипом, так и у пациенток с хромосомными аномалиями. Во время недельного перерыва могут проявляться признаки эстрогенной недостаточности [52]. По мнению М. Е!вИе1кИ, прогестагены должны назначаться минимум 10 дней в месяц, для профилактики карциномы эндометрия [52]. Альтернативой может быть комбинированная терапия при отсутствии менструальных кровотечений в течение первого года лечения, хотя отсроченные результаты такой терапии у молодых немного хуже. Риск рака молочной железы у женщин с ГГ не выше, чем в популяции и использование физиологических доз эстрогенов не увеличивает этот риск. Продолжительность заместительной гормональной терапии у женщин после 50 лет должна подбираться индивидуально, учитывая все преимущества и недостатки терапии.
По мнению большинства исследователей, первая менструальноподобная реакция в процессе моновоздействия эстрогенами появляется на 1-3-м курсе лечения. Появление менструальноподобной реакции является показанием к переходу на циклическую гормональную терапию.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 4
С 2001 г. появились сообщения о применении трансдер-мальных форм препаратов (пластыри, гели), а также эндоназального спрея, содержащих 17р-эстрадиол, при первичных эстрогендефицитных состояниях [52]. Стартовую терапию, по данным И.Б. Вовк и Г.Н. Абабковой (2002), следует начинать с трансдермального введения 17р-эстрадиола в дозе 1,5 мг/сут (2,5 г эстрожеля). При увеличении толщины срединной маточной структуры до 7-8 мм назначать утрожестан по 100 мг 2 раза в день ва-гинально в течение 10 дней [48].
По данным Л.В. Сурковой (2006), натуральные трансдер-мальные эстрогены в качестве стартовой гормональной терапии обеспечивают более физиологичное повышение уровня эстрогенов в организме девочки, а последующее добавление во вторую фазу цикла дидрогестерона у больных с ДГ обеспечивает полноценное формирование компонентов молочных желез [53].
Более удобно непрерывное применение эстрогенов с дополнительным приемом гестагена каждые 2 нед. В течение 2-3 лет гормонального лечения следует постепенно увеличивать дозу эстрогенов с учетом динамики роста, костного возраста, размеров матки и молочных желез.
Стандартная доза эстрогенов для возмещения дефицита эстрогенных влияний, которая, как правило, не оказывает негативных последствий, составляла 20 (25) мкг/сут для этинилэстрадиола, 1,25 мг/сут для конъюгированных эстрогенов, 1 мг/сут для трансдермального эстрогенсодержащего геля и 3,9 мг/нед для пластыря с эстрогенами. Несомненные удобства дают препараты, содержащие 17р-эстрадиол или эстрадиола валерат и гестаген (медроксипрогестерон, дидрогестерон) в фиксированной последовательности [52]. Терапия более высокими дозами эстрогенов приводит к ускоренному закрытию эпифизарных зон роста и развитию мастопатии [52].
В работе Е.В. Дорощенко (2006) рекомендуется назначение при гипоталамической аменорее циклической трехфазной терапии с формированием эстрогенного пика в преовуляторный период [54].
Прогноз самостоятельного восстановления менструальной и репродуктивной функции у женщин с врожденным ГГ неблагоприятный. В случае приобретенного ГГ возможно восстановление собственной менструальной и генеративной функции в случае устранения поражающего фактора.
а
о
*
S3
о
а
и
о
V
и
0)
J
а
о
а
о
и
п
0)
о
>
и
о
а
с
щ
CL
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Kalantaridou S.N., Chrousos G.R Monogenic disorders of puberty // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — V. 87, № 6. — R 2481-2494.
2. Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е.М. Вих-ляевой. — М.: Медицинское информационное агентство, 2006. — С. 784.
3. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. — М.: Колор Ит студио, 2002. — С. 232.
4. Вихляева Е.М., Сметник В.П., Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков. — М., 2000. — Т. 2. — С. 15-35.
5. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. — М.: Медицинское информационное агентство, 2003. — С. 560.
6. Largo R.H., Rrader A. Rubertal development is Swiss girl // Helv. Raediatr. Acta. — 2000. — V. 38, № 3. — R 229-243.
7. Marshall W.A. Sex differences at puberty // J. Biosoc. Sci. Suppl. — 2001. — V. 2. — R 31-34.
8. Малявская С.И. Оценка физического развития и полового созревания девочек // Материалы 36-й областной научно-практической конференции педиатров Архангельской области. — Архангельск, 26-28 апр. 2005. — Ч. 1.
9. Репродуктивная эндокринология: В 2 т.: Пер. с англ. / Под ред. S.S.C. Yen, R.B. Jaffe. — М.: Медицина, 1998. — Т. 1. — С. 704.; Т. 2. — С. 432.
10. Gumbach M.M., Richards H.E., Conte F.A., Kaplan S.L. Clinical disorders of adrenal function and puberty: An assessment of the role of the adrenal cortex in normal and abnormal puberty in man and evidence for an ACTH-like pituitary adrenal androgen stimulating hormone // The Endocrine Function of the Human Adrenal Cortex: Serono Symposium / Ed. M. Serio. — N.Y.: Academic Rress, 2000.
11. Самохвалова Т.Н. Клиника и терапия задержки полового развития у девочек: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1990.
12. Gumbach M.M., Roth J.C., Kaplan S.L., Kelch R.R Hypotalamic- pituitary regulation of puberty in man: Evidence and concepts derived from clinical research // Control of the Onset of Ruberty / Eds V.V. Grumbach et al. — N.Y: John Wiley and Sons, 1974. — R 115-166.
13. Стандартные принципы обследования и лечения детей и подростков с гинекологическими заболеваниями и нарушениями полового развития / Под ред. В.И. Кулакова, Е.В. Уваровой. — М., 2004. — С. 71-74.
14. Кэттайл В.М., Арки РА. Патофизиология эндокринной системы: Пер. с англ. / Под общ. ред. Ю.В. Наточина. — СПб.; М.: Невский диалект; БИНОМ, 2001. — С. 336.
15. Nappi R.E., Facchinetti F. Rsychoneuroendocrine correlates of secondary amenorrhea // Arch. Womens Ment. Health. — 2003. — V. 6. — R. 83-89.
16. Witkowska H.E., Carlquist M., Engstrom O. et al. Characterization of bacterially expressed rat estrogen receptor p ligand binding domain by mass spectrometry: structural comparison with estrogen receptor a // Steroids. — 2000. — V. 62. — R 31-621.
17. Hoffman B., Bradshaw K.D. Deleyed puberty and amenorrea // Semin. Reprod. Med. — 2003. — V. 21, № 4. — R 353-362.
18. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. и др. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. — М., 2000.
19. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. — М.: МЕДпресс-информ, 2004. — С. 528.
20. Malo J., Tremblay R.E. The impact of paternal alcoholism and maternal social position on boys' school adjustment, pubertal maturation and sexual behavior: a test of two competing hypotheses // J. Child Rsychol. Rsychiatry. — 1997. — V. 38, № 2. — R 187-197.
21. Семичева Т.В., Петеркова В.А., Баканова Т.Д., Герасимова Ю.В. Диагностика и результаты лечения андрогенами задержки пубертата у мальчиков // Мед. науч. и учеб.-метод. журн. — 2002. — № 7. — С. 32-40.
22. Luboshitzky R., Lavi S., Lavie R The association between melatonin and sleep stages in normal adults and hypogonadal men // Sleep. — 1999. — V. 22, № 7. — R. 867-874.
23. Иловайская И.А., Зекцер В.Ю., Пищулин А.А. и др. Эффективность заместительной гормональной терапии в лечении женщин с гипогонадоропным гипогонадизмом // Акуш. и гин. — 2005. — № 4. — С. 53-55.
24. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Учебник. — М.: Медицина, 2000. — С. 632.
25. Filicori M. Endocrine basis of reproductive function. — Bologna: Monduzzi Editore, 2000. — R 605.
26. Зеленина Н.В., Долгов Г.В., Ильин А.Б. Нейроэндокринные нарушения менструального цикла // Журн. акуш. и жен. бол. — 2002. — Т. 1, № 1. — С. 87-94.
27. Meczekalski B., Tonetti A., Monteleone R et al. Hypothalamic amenorrhea with normal body weight: ACTH, allopregnanolone and cortisol responses to corticotrophin-releasing hormone test // Eur. J. Endocrinol. — 2000. — V. 142. — R. 280-285.
28. Богданова Е.А. Эмоциональный стресс как причина вторичной аменореи у девушек. — 1981. — № 7. — С. 6-7.
29. Swaab D.A. Neuropeptides in hypothalamic neuronal disorders // Int. Rev. Cytol. — 2004. — V. 240. — R 305-375.
30. Christian J.C., Bixler D., Dexter R.N., Donohue J.R Hypogonadotropic hypogonadism with anosmia: the Kallmann syndrome // Birth Defects Orig. Artic. Ser. — 1971. — V. 7, № 6. — R. 166-171.
31. Schiavi E.D., Riano E., Heye B. et al. Olfactorin is an extracellular membrane-bound molecule with a restricted spatial expression in olfactory and vomeronasl neurons // Eur. J. Neurosci. — 2005. — V. 21. — R. 3991.
32. Seminara S.B., Messager S., Chatzidaki E.E. et al. The GRR54 gene as a regulator of puberty // N. Engl. J. Med. — 2003. — V. 349. — R. 1614-1627.
О
52
33. de Roux N. Isolated gonadotropic deficiency with and without anosmia: a developmental defect or a neuroendocrine regulation abnormality of the gonadotropic axis // Horm. Res. — 2005. — V. 64, № 2. — R. 48-55.
34. O'Rahilly S., Gray H., Humphreys RJ. et al. Impaired processing of prohormones associated with abnormalities of glucose homeostasis and adrenal function // N. Engl. J. Med. — 1995. — V. 333. — R1386-1390.
35. Moschos S., Chan J.L., Mantzoros C.S. Leptin and reproduction: A review // Fertil. Steril. — 2002. — V. 77, № 3. — R 433-444.
36. Biason-Lauber A., Schoenle E.J. Apparently normal ovarian differentiation in a pubertal girl with transcriptionally inactive steroidogenic factor 1 (NR5A1/SF-1) and adrenocortical insufficiency // Am. J. Hum. Genet. — 2000. — V. 67. — R 1563-1568.
37. Mantovani G., Ozisik G., Achermann J.C. et al. Hypogonadotropic hypogonadism as a presenting feature of late-onset X-linked adrenal hypoplasia congenita // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — V. 87. — R. 44-48.
38. Weiss J., Axelrod L., Whitcomb R.W. et al. Hypogonadism caused by a single amino acid substitution in the p-subunit of luteinizing hormone // N. Engl. J. Med. — 2000. — V. 326. — R 179-183.
39. Rabinowitz D., Benveniste R., Lindner J. et al. Isolated FSH deficiency revisited: ovulation and conception in presence of circulating antibody to follicle-stimulating hormone // N. Engl. J. Med. — 2001. — V. 300. — R. 126-128.
40. Mirashi M., Meduri G., Rissard S. et al. Comparison of immuno-cytochemical and molecular features with the phenotype in a case of incomplete pseudohermaphroditism associated with a mutation of the luteinizing hormone receptor // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — V. 82. — R. 2159-2165.
41. Beau I., Touraine R, Meduri G. et al. A novel phenotype related to partial loss of function mutations of the follicle-stimulating hormone receptor // J. Clin. Invest. — 1999. — V. 102. — R 1352-1359.
42. Вихляева Е.М., Кулаков В.И., Серов В.Н. и др. Справочник по акушерству и гинекологии / Под ред. Г.М. Савельевой. — М.: Медицина, 1992. — С. 352.
43. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков. — СПб.: Фолиант, 2000.
44. Назаренко Т.А. Клинико-гормональные особенности гипого-надотропной аменореи и исходы беременностей, стимулированных гонадотропинами: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1989. — С. 23.
45. Зыряева Н.А. Системные изменения и их коррекция при гипо-гонадотропном гипогонадизме у женщин: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2004. — С. 25.
46. Буянова Г.В. Клинико-иммунологическая характеристика девочек с задержкой полового развития и влияние заместительной гормональной терапии на иммунную систему больных с синдромом Шерешевского-Тернера: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Челябинск, 2004. — С. 23.
47. Рожинская Л.Я. Остеопенический синдром при нейроэндокринных заболеваниях // Нейроэндокринология / Под ред. Е.И. Маровой. — Ярославль, 1999. — С. 423-484.
48. Rerkins R.B., Hall J.E., Martin K.A. Aetiology, previous menstrual function and patterns of neuron-endocrine disturbance as prognostic indicators in hypothalamic amenorrhoea // Hum. Reprod. — 2001. — V. 16, № 10. — R. 2198-2205.
49. Тираспольский И.В. Практические рекомендации по антиго-мотоксической терапии гинекологических заболеваний // Биол. мед. — 2002. — № 1. — С. 58-61.
50. Maruneic M., Casper R.F. The effect of luteal estrogen antagonism on luteinizing hormone pulsatility and luteal function in women // J. Clin. Endocr. — 2001. — V. 84, № 1. — R 148-152.
51. Lee RA. Disorders of puberty // Rediatric Endocrinology: A Clinical Guide / Ed. F. Lifshitz. — N.Y.: Dekker, 1990.
52. Elshekh М., Dunger D.B., Conway G.S., Wass J.A. Turner's syndrome in adulthood // Endocr. Rev. — 2002. — V. 23, № 1. — R 120-140.
53. Суркова Л.В. особенности формирования молочных желез при дисгенезии гонад на фоне гормональной терапии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2006. — С. 26.
54. Дорощенко Е.В. оптимальный выбор тактики лечения больных с нормо- и гипогонадотропной эупролактинемической эутиреоидной вторичной аменореей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2006. — С. 24.
-Q-
СОЮЗ ПЕДИАТРОВ РОССИИ РЕКОМЕНДУЕТ
ЇІИКОШ*
Витамины и минералы для успеха Вашего ребенка.
1год
4 года*
7лет+-
Препарат отпускается в аптеках без рецепта врача.
Per. уд. М3 РФ
Пиковит пастилки - рег.уд.№ П № 013559/01 от 05.09.07 Пиковит Д - per. уд № П №013771/01 От 0712.2007 Пиковит сироп - рег.уд.№ П № 013559/02 от 31.08.07 Пиковит форте - per. уд. № П №013746/01 от 26.11.2007
Наши инновации и опыт -залог эффективных и безопасных препаратов высочайшего качества.
Представительство в РФ: 123022, г. Москва, ул. 2-я Звенигородская, д. 13, стр. 41, эт. 5. Тел.: (495) 739 66 13. Факс: (495) 225 33 14. E-mail: info@krka.ru
-е-
53
