CC BY
251
МРНТИ 76.29.37 УДК: 618.1-007-055.2
СИНДРОМ КАЛЛМАННА (ОЛЬФАКТОГЕНИТАЛЬНАЯ ДИСПЛАЗИЯ) У ЖЕНЩИН В ПРАКТИКЕ ВРАЧА - ЭНДОКРИНОЛОГА
Х.И. КУДАБАЕВА, М.Ж. КАЛЖАНОВА, А.С. АБИШЕВА, Р.Б. АХМЕТОВА
Западно-Казахстанский государственный медицинский университет имени Марата Оспанова,
Актобе, Казахстан
Кафедра внутренних болезней №1
Кудабаева Х.И. - доцент кафедры, к.м.н., тел.: 87776186451, е-mail: hatima_aktobe@mail.ru;
Калжанова М.Ж. - ассистент кафедры, тел.: 87057505252, е-mail: kalzhanova@mail.ru;
Абишева А.С. - резидент-эндокринолог кафедры, тел.: 87770324620, е-mail: Aliya_serikovna@mail.ru;
Ахметова Р.Б. - резидент-эндокринолог кафедры, тел.: 87016168815, е-mail: Rozi_bisnbai@mail.ru.
В статье приводится описание клинического случая редкого для женщин заболевания-синдрома Каллманна (ольфактогенитальная дисплазия). У пациентки в 15 лет диагностирован «гипогонадотропный гипогонадизм». При проведенном обследовании данных за выпадение других гипофизарных гормонов не выявлено. С целью инициации пубертата и индукции менархе получала заместительную гормональную терапию. При детализации жалоб отмечено, что у пациентки отсутствует обоняние. Проконсультирована генетиком - кариотип 46ХХ, данных за хромосомное заболевание не имеется. Учитывая патогенез заболевания - генетическая гетерогенность мутаций (I, II, III типы), чувствительность молекулярно-генетического исследования не высока и составляет только около 30%. В связи с этим синдром Каллманна в большей степени основывается на клинических данных.
Ключевые слова: синдром Каллманна, ольфактогенитальная дисплазия, женщины, клинический случай, Казахстан.
Введение. Патология гипоталамо-гипофизарной системы проявляется множеством симптомов, которые могут быть связаны с повышенной и пониженной секрецией гормонов. В основе сложных механизмов регуляции функции репродуктивной системы лежит строго последовательная взаимосвязь между уровнем и ритмом секреции гипоталамических, гипофизарных и яичниковых гормонов, которые постоянно контролируются рилизинг- гормонами гипоталамуса. Различные этиологические факторы могут приводить к нарушению в цепи ЦНС - гипоталамус - гипофиз -яичники - матка.
Распространенность различных форм гипогона-дизма составляет у женщин от 0,1% в возрасте до 30 лет и до 1% среди женщин до 40 лет, а среди больных со вторичной аменореей - 10%. Различают гипогонадизм: гипергонадотропный (первичный) с поражением яичников; гипогонадотропный (вторичный, третичный) с поражением гипофиза и гипоталамуса; нормогонадо-тропный с нарушением циркадного ритма секреции го-надотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) и овуляторного пика лютеинизирующего (ЛГ) гормона [1,2].
Синдром Kallmann (Каллманна) - наследственное заболевание, характеризующееся гипогонадотропным
гипогонадизмом и аносмией. Гипогонадизм обусловлен дефицитом ГнРГ в гипоталамусе и представляет собой третичную, гипоталамическую форму гипого-надизма. Недостаток ГнРГ приводит к вторичному дефициту ЛГ и ФСГ гормонов, которые, в свою очередь, приводят к гипогонадизму. Аносмия является следствием гипоплазии или аплазии обонятельных (оль-факторных) луковиц и обонятельного тракта.
Синдром Каллманна подробно описан американским психологом и генетиком Францем Йозефом Кальманом в 1944 году. Однако намного раньше, в 1856 году, испанский врач Ауреалино Маэстре де Сан Хуан (синдром De Morsier) сообщил о больном с аносмией и гипогонадизмом, а на вскрытии заметил отсутствие у него обонятельных луковиц. Распространенность заболевания составляет примерно 1 на 10 000 новорожденных мальчиков и 1 на 50 000 девочек [3,4]
Выделяют 3 типа синдрома: I тип обусловлен мутациями в гене KALIG-I (Kallann syndrome interval gene 1), ген локализован в Xp 22.3-регионе, при II-м типе отмечается генетическая гетерогенность, при III-м типе - Х-сцепленный рецессивный и аутосомно-доминант-ный типы наследования [2].
Клинические проявления синдрома могут быть
достаточно вариабельными: от легкой гипоосмии до выраженной аносмии и тяжелого гипогонадизма, сочетающегося с другими пороками развития - головного мозга, внутренних органов. У 5 - 10% больных отмечаются нарушения слуха, дальтонизм, заячья губа, готическое небо.
На первый план в клинике синдрома выходят признаки гипогонадизма. У мужчин они проявляются значительным отставанием полового развития, крипторхизмом, евнухоидными пропорциями тела, распределением подкожно-жировой клетчатки по женскому типу. У женщин - первичная аменорея и, как следствие, первичное бесплодие. Дети с синдромом Каллманна не отстают в росте от сверстников до 1314 лет. При отсутствии пубертатного скачка роста у этих детей далее темпы роста снижаются. Недостаток половых гормонов приводит к развитию евнухоидных пропорций тела, при котором происходит рост конечностей и меняется соотношение верхнего и нижнего сегмента тела, задерживается дифференцировка костного скелета, что сопровождается отставанием костного возраста ребенка от паспортного [5,6].
Синдром Каллманна встречается преимущественно у мужчин, хотя описаны случаи гипогонадизма и аносмии у женщин. Значительное преобладание частоты синдрома у мужчин позволяет предполагать, что Х-сцепленный тип наследования заболевания является наиболее распространенным в популяции.
Приводим собственное клиническое наблюдение редкого для женщин синдрома Каллманна (ольфакто-генитальная дисплазия).
Больная Д., 15 лет, обратилась на прием к врачу-эндокринологу клиники семейной медицины Западно-Казахстанского государственного медицинского университета имени Марата Оспанова 11.09.2017г. с жалобами на головные боли,частые носовые кровотечения, частые обмороки, нарушение менструального цикла.
Anamnesis morbi. В связи с отсутствием месячных и признаков полового созревания впервые обратилась к педиатру и гинекологу в 2015 году (с 13 лет). Однако не была обследована, наблюдалась с диагнозом «Задержка полового развития». В ноябре 2016 года в г. Оренбург обследована у гинеколога, где выявлен диагноз «Гипогонадизм». Назначена циклическая терапия дюфастоном, прогинова. На фоне лечения через 5 месяцев появились первые индуцированные менархе. Со слов бабушки, состояние улучшилось, появились признаки полового созревания (набухание молочных желез). В момент осмотра циклическую терапию продолжает. Явилась на контроль к эндокринологу.
Anamnesis vitae: вес при рождении 3400 гр, рост 53см. Наследственность по эндокринологическим за-
болеваниям не отягощена. Болезнь Боткина, туберкулез, операции, травмы отрицает. Аллергоанамнез без особенностей. Контакта с инфекционными больными не было. В 2017г. лечилась в областной детской клинической больнице г. Актобе с диагнозом:Нарушение ритма сердца по типу миграции водителя ритма. Сома-тоформная дисфункция вегетативной нервной системы. Синкопе.
Объективно: состояние удовлетворительное. Вес -57кг, рост - 166см, ИМТ - 20,7кг/м2. Костно-мышечная система без видимой патологии. При осмотре отмечаются евнухоидные черты строения скелета: нижние конечности длиннее верхних, широкие размеры таза, узкие плечи. Подкожно-жировая клетчатка распределена равномерно. Стигм дисэмбриогенеза не выявлен. Интеллект сохранен. На осмотр реагирует адекватно. Аппетит сохранен. Сон не нарушен. Кожные покровы и видимые слизистые чистые, обычной окраски и влажности. Периферические лимфоузлы не увеличены. Зев спокоен, язык чистый, влажный. ЧДД - 18 в минуту. Перкуторно - легочный звук. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные. АД 90/60 мм.рт.ст. Пульс 64 уд. в минуту. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Симптом покола-чивания отрицателен с обеих сторон. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Стул регулярный, оформленный.
Щитовидная железа не увеличена, клинический эутиреоз. Половое развитие по женскому типу, соответствует 1-ой стадии по Tanner: Р0 (лобковое оволосение отсутствует), Ах0 (подмышечное оволосение отсутствует), Ма0-1 (набухание грудных желез), Ме индуцированные.
Данные лабораторно-инструментальных обследований (по амбулаторной карте):
УЗИ органов малого таза от 19.06.2017г.: тело матки определяется в обычном положении, anterflexioversio, границы четкие, контуры ровные, размеры 39х24х30мм. Структура миометрия не изменена, полость матки не изменена. Правый яичник 20х10х-12мм, левый яичник 20х9х11мм. Заключение: гипоплазия матки.
Консультация окулиста от 28.08.2017г. Диагноз: Здорова.
Консультация невролога от 08.09.2017г. Диагноз: Вегето-сосудистая дистония по гипотоническому типу. Синкопальное состояние. Постгипоксическая энцефалопатия.
ЭхоКГ от 20.05.2017 г.: дуга и перешеек аорты без особенностей. Градиент давления в нисходящем отделе аорты 7,3 мм.рт.ст. Дополнительная хорда в полости ЛЖ.
ЭхоЭГ: Косвенные признаки умеренной внутри-
черепной гипертензии.
ИФА на содержание гормонов и медиатров от 23.08.2017г.: АКТГ - 48,39пг/мл (норма 7,20 - 63,30); ЛГ < 0,100 (понижено); ФСГ < 0,100 (понижено); Про-лактин - 7,59нг/мл (норма 3,00-14,40); Тестостерон -0,05нг/мл (норма 0,28-11,10); ДГЭА - сульфат - 67,26 мкг/дл (норма 65,10-368,00), ТТГ- 4,32мкМЕ/мл (n 0,51-4,30); Кортизол - 522,3 нмоль/л (норма 171-536).
При детализации жалоб в момент осмотра выявлено, что пациентка не чувствует запахи. Со слов бабушки ^ost factum), примерно с 7-ми летнего возраста отмечает снижение обоняния у внучки, однако в семье значение этому не придавалось, в связи с чем к врачам не обращались. С учетом анамнеза заболевания (первичная аменорея), отставание полового развития (1 стадия по Tanner), данных лабораторного и инструментального обследования (гипогонадотропный гипогона-дизм, гипоплазия матки), наличие аносмии,выставлен диагноз: Синдром Каллманна? Гипогонадотропный гипогонадизм. Назначено дообследование.
ОАК от 12.09.2017г.: гемоглобин 124 г/л, эритроциты 3,7х109/л, гематокрит 35%, тромбоциты 189,0x1012 /л, лейкоциты 4,5х109/л, с/яд 49%, п/яд 13%, лимфоциты 32%, моноциты 4%, эозинофилы 1%, СОЭ 15мм/час.
БАК от 12.09.2017г.: общий билирубин 16,6мк-моль/л, АЛТ 0,5мккат/л, АСТ 0,6мккат/л, общий белок 58г/л, креатинин 64 ммоль/л, мочевина 4,6ммоль/л, глюкоза 4ммоль/л, холестерин 3,4ммоль/л.
ОАМ от 12.09.2017г.: св/желтый, реакция кислая, удельный вес 1006, пл.эпителий 1-2 в пл/зр, лейкоциты 1-3 в пл/зр, белок нет.
ЭКГ от 12.09.2017г: Синусовая аритмия с ЧСС 6281 в минуту. ЭОС отклонено вправо. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса.
МРТ от 12.09.2017 г.: признаки гипоксической энцефалопатии, кистозной гиперплазии слизистой левой половины гайморовой, решетчатой и основной пазух.
Консультация кардиолога от 19.09.2017г. Диагноз: Нарушение ритма сердца по типу миграции водителя рима.
R-графия кисти от 20.09.2017г. Заключение: оси-фикация сесамовидной кости в пястно-фаланговом суставе. Костный возраст соответствует 12-13 годам.
Консультация гинеколога от 20.09.2017г. Диагноз: Задержка полового развития центрального генеза. Гипофизарный гипогонадизм. Синдром Каллманна? Аносмия.
Консультация генетика - Синдром Каллманна? Аносмия. Гипогонадизм. Данных за хромосомную патологию не выявлено. Анализ крови на кариотип -46ХХ.
На основании полученных дополнительных дан-
ных выставлен диагноз: Синдром Каллманна. Гипогонадотропный гипогонадизм. Первичная аменорея. Аносмия.
Клинические рекомендации по лечению. На первом этапе проводят инициацию пубертата препаратами эстрогенов. Начинать лечение у девочек, не имеющих дефицита роста, следует с 13 - 14 лет. Обычно лечение начинают с назначения этинилэстрадиола, доза которого не должна превышать 0,1 мкг/кг в течение первых 6 месяцев, затем дозу можно увеличить до 0,2 - 0,3 мкг/ кг. В указанной дозе этинилэстрадиол способствует развитию молочных желез и индукции менархе. Возможно использование препаратов коньюгированных эстрогенов и производных p-эстрадиола. Через год монотерапии эстрогенами переходят к циклической заместительной терапии эстроген-прогестагеновыми препаратами. Гонадотропины или аналоги ГнРГ дополнительно назначают при гипогонадотропном ги-погонадизме в случае, если женщина планирует беременность. Прогноз для востановления фертильности хороший [6,7].
Как видно из приведенного примера, диагностика синдрома Каллманна не вызывает больших трудностей при диагностированном гипогонадотропном гипого-надизме. К сожалению, диагностика гипогонадизма обычно запаздывает, т.к. клинические проявления недостатка половых гормонов появляются при наступлении пубертата. С другой стороны, больные с аносмией/ гипоосмией часто сами не знают о своем сенсорном дефекте и не обращаются к врачу. Детализация жалоб, тщательное изучение анамнеза жизни, активный поиск нарушения обоняния позволяют своевременно заподозрить этот синдром. Учитывая патогенез заболевания - генетическая гетерогенность мутаций (I, II, III типы), чувствительность молекулярно-генетического исследования не высока и составляет только около 30%. В связи с этим синдром Каллманна в большей степени основывается на клинических данных. Список литературы:
1. Шабалов Н.П., Лисс В.Л. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков. М: «Медпресс-информ» 2003;528.
2. Bonomi M., Vezzoli V., Krausz C.G., Guizzardi F. end all. Characteristics of a nationwide cohort of patients presenting with Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism (IHH). Eur J Endocrinol. 2017 Sep 7. pii: EJE-17-0065. doi: 10.1530/EJE-17-0065.
3. Мельниченко Г. А., Петеркова В.А. и др. Эпоними-ческие синдромы в эндокринологии Под редакцией И.И. Дедова. М:«Практика» 2013;70-72.
4. Bry-Gauillard H., Larrat-Ledoux F., Levaillant J.M., Massin N., Maione L., Beau I., Binart N., Chanson P., Brailly-Tabard S., Hall J.E., Young J. Anti-Müllerian
Hormone and Ovarian Morphology in Women With Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism/Kallmann Syndrome: Effects of Recombinant Human FSH. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(4):Ш2-ПП. DOI: 10.1210/jc.2016-3799.
5. Бабарина М.Б., Секинаева А.В., Гиниятуллина Е.Н., Рожинская Л.Я. Случай ольфактогениталь-ной дисплазии (синдром Каллмана) у женщин. Проблемы эндокринологии 2006;52(1):26-27.
6. Дедов И.М. Рациональная фармакотерапия забо-
леваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. Руководство для практикующих врачей. М:«Литтера» 2006;1075.
7. Pierzchlewska MM, Robaczyk MG, Vogel I. Induction of puberty with human chorionic gonadotropin (hCG) followed by reversal of hypogonadotropic hypogonadism in Kallmann syndrome. Endokrynol Pol. 2017;68(6):692-696. DOI: 10.5603/ EP.a2017.0059.
ТУЙ1Н
ЭНДОКРИНОЛОГ-ДЭР1ГЕР ТЭЖ1РИБЕС1НДЕГ1 ЭЙЕЛДЕРДЕГ1 КАЛЛМАНН СИНДРОМЫ (ОЛЬФАКТОГЕНИТАЛЬДЫ ДИСПЛАЗИЯ)
Х.И. ^¥ДАБАЕВА, М.Ж. ЦАЛЖАНОВА, А.С. АБИШЕВА, Р.Б. АХМЕТОВА
Марат Оспанов атындагы Батыс К^азакстан мемлекетгiк медицина университет^ Актебе, К^азакстан
№1 1шш аурулар кафедрасы
Кддабаева Х.И. - кафедра доценп, м.г.к., тел.: 87776186451, е-mail: hatima_aktobe@mail.ru; ^алжанова М.Ж. - кафедра ассистент^ тел.: 87057505252, е-mail: kalzhanova@mail.ru; Абишева А.С. - кафедра резидент-эндокринологы, тел.: 87770324620,
е-mail: Aliya_serikovna@mail.ru; Ахметова Р.Б. - кафедра резидент-эндокринологы, тел.: 87016168815, е-mail: Rozi_bisnbai@mail.ru. Б^л макалада эйел адамдарда сирек кездесетш Каллман синдромынын (ольфактогенитальды дисплазия) клиникалык жагдайы сипатталады. 15 жастагы пациентте гипогонадотропты гипогонадизм аныкталды. Зерттеу барысында гипофизарлык гормондардын езгерiсi аныкталган жок. Пубертаттык денгейдi жэне етеккiр циклын калыптастыру максатында пациент гормональды орын басушы ем кабылдады. Шагымдар дереп бойынша пациентте иiс сезушщ жоктыгы аныкталды. Генетик кецесiнде - кариотип 46 ХХ, хромосомдык ауру аныкталган жок. Ауру патогенезше CYЙенсек - мутациялык-генетикалык гетерогендiлiк (I, II, Штипп), молекулярлык-гене-тикалык зерттеу сезiмталдыFы жогары емес, тек 30 % гана к¥райды.
Неязг1 свздер: Каллман синдромы, ольфактогенитальды дисплазия, эйелдер, клиникстыц жагдай, Цазацстан.
SUMMARY
KALLMANN SYNDROME (WOMEN'S OLFACTOGENITAL DYSPLASIA) IN THE PRACTICE OF AN ENDOCRINOLOGIST KH.I. KUDABAYEVA, M.ZH. KALZHANOVA, A.S. ABISHEVA, R.B. AKHMETOVA
West Kazakhstan Marat Ospanov State Medical University, Aktobe, Kazakhstan
Department of Internal Medicine №1
Kh. Kudabayeva - c.m.s., Associate Professor of the Department of Internal Medicine №1, е-mail: hatima_aktobe@mail.ru; M.Zh. Kalzhanova - assistant of the Department of Internal Medicine №1;
A.S. Abisheva - residency student, endocrinologist of the Department of Internal Medicine №1; R.B. Akhmetova - residency student, endocrinologist of the Department of Internal Medicine №1. The article describes the rare clinical case for women called Kallmann syndrome (olfactogenital dysplasia). The 15 years old patient was diagnosed with hypogonadotropic hypogonadism. The data on the loss of other pituitary hormones are not revealed. For initiating puberty and induction of menarche, patient received hormone replacement therapy. The detailed complaints revealed the patient's lack of sense of smell. The patient was consulted by a geneticist - cardio type 46XX, and there was no evidence of chromosomal disease. Considering the pathogenesis of the disease - genetic heterogeneity of mutations of I, II, III types - the sensitivity of the molecular genetic research was not high, about 30 percent. In relation to these facts, Kallmann syndrome is more based on the clinical data.
Keywords: Kallmann syndrome, olfactogenital dysplasia, women, a clinical case, Kazakhstan.
