Научная статья на тему 'Гипервитаминоз В12 – новый маркер и предиктор прогностически неблагоприятных заболеваний'

Гипервитаминоз В12 – новый маркер и предиктор прогностически неблагоприятных заболеваний Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
42055
2528
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Терапевтический архив
Scopus
ВАК
Область наук
Ключевые слова
ГИПЕРВИТАМИНОЗ В12 / ГИПЕРКОБАЛАМИНЕМИЯ / ГЕМОБЛАСТОЗЫ / ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ / HYPERVITAMINOSIS B12 / HYPERCOBALAMINEMIA / HEMOBLASTOSIS / LIVER DISEASES

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Подзолков Валерий Иванович, Драгомирецкая Наталья Александровна, Дамбаева Ольга Цереновна, Аувинен Сини Тамара, Медведев Иван Дмитриевич

Гиперкобаламинемия - синдром повышения уровня витамина B12 в сыворотке крови, значение которого в клинической практике часто недооценивается. Это явление может сопровождаться парадоксальными с клинической точки зрения признаками гиповитаминоза витамина В12, отражающими наличие функционального дефицита, обусловленного дефектами потребления витамина тканями. Этиологическими факторами повышения уровня кобаламина в сыворотке крови являются преимущественно тяжелые заболевания, при которых особое значение для прогноза имеет ранняя диагностика: солидные опухоли, злокачественные гематологические новообразования, а также заболевания печени и почек с признаками их недостаточности. В настоящем обзоре представлены данные об обмене витамина В12 и потенциальной значимости повышения его уровня как маркера ранней диагностики этих заболеваний.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Подзолков Валерий Иванович, Драгомирецкая Наталья Александровна, Дамбаева Ольга Цереновна, Аувинен Сини Тамара, Медведев Иван Дмитриевич

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

HYPERVITAMINOSIS B12 - A NEW MARKER AND PREDICTOR OF PROGNOSTICALLY UNFAVORABLE DISEASES

A high serum vitamin B12 level (hypercobalaminemia) is a underestimated anomaly. Clinically, it can be paradoxically accompanied by signs of deficiency, which are related to defects in tissue uptake of vitamin B12. The increase in the level of serum cobalamin occurs mainly in serious diseases that require early diagnosis: hemoblastosis, liver and kidney diseases, etc. This review presents data on the metabolism of vitamin B12 and the potential significance of increasing its level as a marker for the early diagnosis of these diseases.

Текст научной работы на тему «Гипервитаминоз В12 – новый маркер и предиктор прогностически неблагоприятных заболеваний»

DOI: 10.26442/00403660.2019.08.000378 © Коллектив авторов, 2019

Гипервитаминоз В12 - новый маркер и предиктор прогностически неблагоприятных заболеваний

В.И. Подзолков, Н.А. Драгомирецкая, О.Ц. Дамбаева, С.Т. Аувинен, И.Д. Медведев

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия

Аннотация

Гиперкобаламинемия - синдром повышения уровня витамина B12 в сыворотке крови, значение которого в клинической практике часто недооценивается. Это явление может сопровождаться парадоксальными с клинической точки зрения признаками гиповитаминоза витамина В12, отражающими наличие функционального дефицита, обусловленного дефектами потребления витамина тканями. Этиологическими факторами повышения уровня кобаламина в сыворотке крови являются преимущественно тяжелые заболевания, при которых особое значение для прогноза имеет ранняя диагностика: солидные опухоли, злокачественные гематологические новообразования, а также заболевания печени и почек с признаками их недостаточности. В настоящем обзоре представлены данные об обмене витамина В12 и потенциальной значимости повышения его уровня как маркера ранней диагностики этих заболеваний.

Ключевые слова: гипервитаминоз В12, гиперкобаламинемия, гемобластозы, заболевания печени.

Для цитирования: Подзолков В.И., Драгомирецкая Н.А., Дамбаева О.Ц. и др. Гипервитаминоз В12 - новый маркер и предиктор прогностически неблагоприятных заболеваний. Терапевтический архив. 2019; 91 (8): 160-167. DOI: 10.26442/00403660.2019.08.000378

Hypervitaminosis B12 - a new marker and predictor of prognostically unfavorable diseases

V.I. Podzolkov, N.A. Dragomiretskaya, O.Ts. Dambaeva, S.T. Auvinen, I.D. Medvedev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia

A high serum vitamin B12 level (hypercobalaminemia) is a underestimated anomaly. Clinically, it can be paradoxically accompanied by signs of deficiency, which are related to defects in tissue uptake of vitamin B12. The increase in the level of serum cobalamin occurs mainly in serious diseases that require early diagnosis: hemoblastosis, liver and kidney diseases, etc. This review presents data on the metabolism of vitamin B12 and the potential significance of increasing its level as a marker for the early diagnosis of these diseases.

Keywords: hypervitaminosis B12, hypercobalaminemia, hemoblastosis, liver diseases.

For citation: Podzolkov V.I., Dragomiretskaya N.A., Dambaeva O.Ts., et al. Hypervitaminosis B12 - a new marker and predictor of prognostically unfavorable diseases. Therapeutic Archive. 2019; 91 (8): 160-167. DOI: 10.26442/00403660.2019.08.000378

ДИ - доверительный интервал МДС - миелодиспластический синдром

Введение

Значимость высокого уровня кобаламина (витамина В12) в сыворотке крови длительное время недооценивалась, так как с момента его открытия большинство фундаментальных и клинических исследований посвящалось изучению вита-минодефицита. Однако рост интереса практикующих врачей к роли витамина В12 в патогенезе различных заболеваний привел к формированию спроса на биологическое определение витамина, в ходе которого получены данные о достаточно высокой доле пациентов с высоким уровнем кобала-мина в крови [1]. Также установлено, что этиология высокого уровня кобаламина в сыворотке крови обусловлена главным образом наличием потенциально жизнеугро-жающих заболеваний, ранняя диагностика которых зачастую является определяющим прогностическим фактором [1-3]. Несмотря на получение этих данных, до настоящего времени не разработан алгоритм диагностики заболеваний, сопровождающихся высоким уровнем витамина В12.

Эпидемиология нарушений обмена кобаламина

Нормальные значения уровня витамина В12 соответствуют 190-950 пг/мл. Повышенным считается уровень ви-

ОШ - отношение шансов ТК - транскобаламины

тамина В12, превышающий верхнюю границу биологической нормы (>950 пг/мл, или 701 пмоль/л) [1]. Эпидемиологические данные о распространенности частоты гипо- и гипер-витаминоза В12 в популяции весьма ограниченны, а исследования по изучению распространенности изменений уровня витамина В12 в российской популяции не проводились. Значимая популяционная частота высокого уровня кобаламина в сыворотке крови впервые представлена в опубликованном в 2009 г. ретроспективном исследовании T. Deneuville и соавт., включавшем 3702 госпитализированных больных, среди которых гипервитаминоз витамина B12 обнаружен в 12% случаев, тогда как дефицит наблюдался только в 10% случаев [3]. В рамках французского исследования, проведенного R. Carmel и соавт., распространенность гипер-кобаламинемии >664 пмоль/л среди госпитализированных больных составила 14% [4]. В последнем эпидемиологическом исследовании J.F.B. Arendt и соавт. (2012) у 12 070 стационарных больных распространенность «высокого» (600-1000 пмоль) уровня кобаламина составила 13%, а «очень высокого» (>1000 пмоль/л) - 7% случаев [2]. В рамках многоцентрового европейского исследования BDOSE частота выявления повышения уровня витамина В12 в сыворотке крови в среднем составила 18% [5]. В связи с отсутствием данных, касающихся отечественной популяции, в нашей стране требуется проведение масштабных

исследований по оценке фактической частоты выявления и распространенности этой патологии в общей популяции, а также в группах высокого риска возникновения гиперко-баламинемии.

Обмен витамина В12

В организм человека витамин B12 поступает из экзогенных источников преимущественно животного происхождения. Исследования второй половины ХХ в. показали, что синтезировать витамин B12 не способны ни грибы, ни растения, ни животные, а только пропионовокислые бактерии, археи и некоторые простейшие, которые имеют необходимые для такого синтеза ферменты [6]. Тем не менее многие пищевые продукты, получаемые благодаря симбиозу бактерий, служат природным источником витамина B12.

Изначально суточная потребность в витамине, поступающем посредством сбалансированного питания, оценивалась на уровне 2-3 мкг, при этом концентрация витамина В12 достигает нижней границы принятой нормы в 190-200 пг/мл [7]. Однако согласно результатам более поздних исследований лишь уровень витамина B12 выше 400 пг/мл (т. е. вдвое выше принятой нижней границы нормы) способствует уменьшению образования микроядер в лимфоцитах периферической крови [7, 8], а также препятствует возникновению ошибки включения урацила в ДНК лейкоцитов [9], что требует пересмотра рекомендованной суточной дозы витамина B12. По мнению L.R. Solomon, лишь увеличение рекомендованной дозы витамина В12 до 7 мкг/сут приведет к достижению его уровня в плазме крови 400 пг/мл, что будет достаточным для поддержания геномной стабильности [10].

Витамин B12 открыт двумя независимыми группами ученых под руководством G.H. Whipple (1920) и G.R. Minot (1926) как антианемический фактор, содержащийся в печени и способный стимулировать гемопоэз у больных с перни-циозной («злокачественной») анемией [11, 12]. Признанием важности данного открытия для медицинской науки стало присуждение этим научным группам Нобелевской премии в 1934 г. Начиная с 1930-х годов предпринимались попытки получения антианемического фактора в чистом виде, однако это удалось лишь в 1947 г. [13, 14]. Параллельно с этим W.B. Castle и соавт. открыта роль желудочного сока в за -пуске ретикулоцитоза у больных злокачественной анемией [15, 16], а затем выделен непосредственный субстрат, в отсутствие которого не происходит всасывания витамина В12, названный впоследствии внутренним фактором Кастла для разграничения с внешним фактором (собственно витамином B12) [17]. Характерно, что другие витамины, которым для обеспечения всасывания требуется специальный фактор, кроме витамина B12, не известны [15].

Всасывание комплекса «витамин B12 - внутренний фактор» происходит в терминальном отделе подвздошной кишки, посредством связи с рецептором, названным кубили-ном [18], обеспечивающим также эндоцитоз аполипопро-теина A1 и липопротеинов высокой плотности [19]. Позднее

Сведения об авторах:

Подзолков Валерий Иванович - д.м.н., проф., зав. каф. факультетской терапии №2 лечебного факультета, директор клиники факультетской терапии УКБ №4; ОЯСГО: 0000-0002-0758-5609

Дамбаева Ольга Цереновна - клинический ординатор каф. факультетской терапии №2 лечебного факультета Аувинен Сини Тамара - студентка

Медведев Иван Дмитриевич - к.м.н., доц. каф. факультетской терапии №2 лечебного факультета; ОЯСГО: 0000-0003-4210-2841

установлено, что кубилин состоит из двух субъединиц, названных «кубам» (сиЪат) и «амнионлес» (атпюп1ев), кодируемых разными генами, мутации в которых ведут к нарушению всасывания витамина В12 [20]. Это состояние часто сопровождается протеинурией, поскольку субъединица сиЪат также опосредует канальцевую реабсорбцию белка из первичной мочи [21]. Таким образом, ахлоргидрия, дефицит внутреннего фактора Кастла и нарушение функции рецептора кубилина - это факторы, предрасполагающие к развитию дефицита витамина В12 [22].

Для транспорта витамина в крови, а также его потребления тканями и печенью требуется присутствие транскобала-минов (ТК) [23, 24] - белков связывания, среди котроых выделяют три типа. ТК I типа (ТК I) и III типа (ТК III) обеспечивают связывание приблизительно 80% циркулирующего витамина В12; однако ТК II типа (ТК II) играет преобладающую роль в ключевых процессах потребления витамина В12 тканями и печенью.

В большинстве случаев патологически высокий уровень кобаламина в сыворотке крови влечет за собой качественное и/или количественное нарушение ТК [25].

ТК I и III - сывороточные белки с молекулярной массой 60-70 кДа, которые называют также связующими Я-бел-ками или кобалофилинами, - обнаруживаются в различных тканях и биологических жидкостях [25-27], в том числе в составе вторичных нейтрофильных гранул гранулоцитов, обладающих, как предполагается, антибактериальной активностью, что объясняет повышение их уровня при миелопро-лиферативных нарушениях [1, 28].

ТК II - белок с молекулярной массой 42-47 кДа, который обеспечивает доставку витамина В12 к клеткам и тканям. Несмотря на то что он переносит только 20% циркулирующих кобаламинов, именно его содержание определяется лабораторно как активная фракция сывороточного витамина В12 [28, 29]. Выработка ТК осуществляется главным образом гепатоцитами, а также вторичными эндотелиаль-ными, моноцитарными клетками и клетками кишечника [1, 28, 29]. При врожденном дефиците ТК II наблюдаются тяжелые нарушения, в том числе пороки развития нервной системы, а также гематологические расстройства по типу пан-цитопении и агенеративной мегалобластной анемии [1, 23].

Определение уровня витамина В12 и диагностика его дефицита

Как уже сказано, около четверти присутствующего в сыворотке крови витамина В12 связывается ТК, тогда как оставшаяся часть связывается другими белками [27, 28]. При этом определяемый автоматизированным оборудованием витамин В12 должен освободиться от белка и преобразоваться в коба-ламин. Современные методики определения витамина В12 основаны, главным образом, на конкуренции за внутренний фактор Кастла между витамином В12 с радиоактивной меткой и кобаламином в образце сыворотки крови [22, 30].

К сожалению, ни специфические клинические симптомы, ни точные значения уровня витамина В12 в сыворотке крови не позволяют напрямую диагностировать причину дефицита. Изначально считалось, что специфическим симптомом дефицита витамина В12 является мегалобластная анемия, однако после восьми десятилетий колебаний во мнениях

Контактная информация:

Драгомирецкая Наталья Александровна - к.м.н., доц. каф. факультетской терапии №2 лечебного факультета; тел: +7(925)519-56-50; e-mail: dragomiretskaya_natalia@mail.ru; ORCID: 0000-0002-6531-6255

только в 1988 г. широкое признание получил тот факт, что единственным клиническим симптомом дефицита витамина В12 может быть неврологическая дисфункция. Несмотря на то что при дефиците кобаламина описано несколько типов неврологических нарушений в виде подострой комбинированной дегенерации задних и боковых канатиков спинного мозга (фуникулярный миелоз), сенсомоторной полиневропатии, невропатии зрительного нерва, а также различные психические и когнитивные расстройства, классическим неврологическим проявлением гиповитаминоза В12 считается фуникулярный миелоз, прогрессирующий от па-рестезий в ногах и снижения вибрационной чувствительности до спастического пара- или тетрапареза [30].

Отсутствие четкой связи между уровнем витамина В12 в сыворотке крови и его дефицитом привело к внедрению практики измерения уровня метаболитов как показателей функционального дефицита. Для этих целей используют ме-тилмалоновую кислоту и гомоцистеин [31]. Функциональный дефицит витамина В12 ведет к повышению уровня ме-тилмалоновой кислоты, поскольку этот витамин играет важную роль в преобразовании метилмалонил-кофермента А в сукцинил-кофермент А при участии фермента мутазы. Повышение уровня гомоцистеина обусловлено тем, что ме-тионинсинтазе для преобразования гомоцистеина в метио-нин требуется метилкобаламин.

Несмотря на развитие лабораторных методов диагностики, большинство специалистов сходятся во мнении, что «золотого стандарта» диагностики дефицита кобаламина по-прежнему не существует и оправданной является тактика пробного лечения при симптоматике, соответствующей клинической картине гиповитаминоза [32]. Следует учитывать и тот факт, что даже наличие высокого уровня кобаламина в сыворотке крови может сопровождаться его функциональным дефицитом [22, 32, 33].

Механизмы повышения уровня кобаламина в сыворотке крови

Повышение уровня кобаламина в сыворотке крови обусловлено тремя основными патофизиологическими механизмами, которые возникают под воздействием любых этиологических факторов и включают в себя (рис. 1):

• непосредственное повышение уровня витамина В12 в плазме крови в результате избыточного потребления или применения с медицинской целью;

• непосредственное повышение уровня витамина В12 в плазме крови в результате высвобождения из внутреннего депо;

• повышение уровня ТК в результате избыточной выработки или нарушения выведения, а также количественный дефицит или отсутствие у ТК аффинности к витамину В12 [1, 23].

Патологические последствия повышения уровня кобаламина в сыворотке крови

Витамин В12 - кофермент, присутствующий во многих клетках организма и участвующий главным образом в реакциях синтеза ДНК и метионина из гомоцистеина. Этот факт объясняет, с одной стороны, разнообразие гематологических, неврологических и эпителиальных клинических проявлений при дефиците витамина В12, а с другой - накопление субстратов ферментативных реакций, а именно метилмало-новой кислоты и гомоцистеина [1, 33, 34].

В отличие от дефицита витамина В12, патофизиология и клинические последствия повышения уровня кобаламина

в сыворотке крови по-прежнему крайне мало изучены. Тем не менее в настоящее время принято считать, что повышение уровня витамина B12 в плазме крови может свидетельствовать о наличии функционального дефицита с клиническими последствиями, парадоксальным образом сходными с клиническими последствиями дефицита витамина B12 [22, 31, 33].

Действительно, повышение степени связывания витамина B12 транскобаламинами на фоне повышения их уровня в плазме крови (особенно ТК I и III, составляющими большую часть) ведет к потенциальному уменьшению степени связывания с ТК II и, как следствие, изменяет способ доставки витамина В12 к клеткам. Таким образом, даже при нормальном уровне витамина В12 может наблюдаться его функциональный дефицит с повышением уровня гомоцистеина и/или метилмалоновой кислоты [1, 31-34]. Кроме этих механизмов, функциональный дефицит может также развиться в результате неспособности поврежденной печени поглощать кобаламин из сыворотки крови, а также быть результатом «утечки» витамина B12 из поврежденной ткани печени в плазму крови [34-36].

Этиология повышения уровня кобаламина в сыворотке крови

Простое повышение витамина B12 в плазме крови, не сопровождающееся клиническими симптомами (кроме потенциального функционального дефицита), следует более точно обозначать как гипервитаминемию B12, а не как гипер-витаминоз B12 [22]. С практической точки зрения, при выявлении высокого уровня кобаламина в сыворотке крови в первую очередь следует искать причину этого состояния, так как этиотропное лечение часто приводит к нормализации его уровня [10, 22, 23].

Кроме того, отмечается значимая связь между повышением концентрации витамина В12 и развитием злокачественных гемопатий и солидных опухолей [1, 22, 37-41]. В исследованиях по изучению роли злокачественных новообразований в качестве причин гиперкобаламинемии подчеркивалось, что о наличии большинства диагностированных новообразований ранее не было известно и они находились на неметастатической стадии [1, 37]. В упомянутом выше исследовании J.F.B. Arendt и соавт. (2012) отмечалась статистически значимая связь между высоким уровнем кобаламина и наличием алкоголизма [отношение шансов (ОШ) 5,74; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,76-11,96], заболеваниями печени (ОШ 8,53; 95% ДИ 3,59-20,23), а также злокачественными новообразованиями (ОШ 5,48; 95% ДИ 2,85-10,55) [2]. В рамках этого исследования повышенный уровень витамина B12 отмечался также у пациентов с заболеваниями почек, аутоиммунными и бронхолегочными заболеваниями [2].

В условиях клинической практики у пациента с предустановленным гипервитаминозом витамина В12 необходимо провести обследование, объем которого, с учетом описанных ранее патофизиологических механизмов, должен определяться онкологической настороженностью [22].

1. Потребление избыточного количества витамина B12

Избыточное потребление витамина B12 при приеме внутрь обычно относительно несложно выявить по данным анамнеза [1]. Кроме того, длительное парентеральное применение витамина B12 может привести к образованию ауто-антител к ТК II, что ведет к снижению его клиренса [1, 42, 43]. Такая спровоцированная аутоиммунизация наблюдалась у 30% пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной анемии [44]. Однако в условиях клинической практики экзогенное повышение уровня кобаламина в сыворотке

Метаболизм витамина В12

Прием пищи

У

Отделение витамина В12 от его белков-носителей

У

Связывание с внутренним фактором

У

Абсорбция в подвздошной кишке

У

Связывание с транскобаламинами

У У

ТК I и III (80%) ТК II (20%) (гранулоцитная (гепатоциты, линия) моноциты,

эндотелий)

Тканевая фиксация Накопление в печени

Патофизиологические механизмы повышения B12 в сыворотке

Избыточное потребление и попадание в кровоток витамина В12 (часто парентерально)

Избыточная продукция ТК: МДС, воспаление, новообразования, заболевания печени

Дефект в клиренсе ТК: ХБП, анти-ТК-АТ Врожденный дефицит ТК Дефект в сродстве ТК-В12

Высвобождение из печени В12 и ТК: заболевания печени

Рис. 1. Схема метаболизма витамина В12 и патогенетические механизмы повышения его уровня в сыворотке крови (адаптировано из [22]). МДС - миелодиспластический синдром, ХБП - хроническая болезнь почек, АТ - антитела.

крови наблюдалось, главным образом, в двух основных ситуациях: самостоятельный (не рекомендованный врачом) прием мультивитаминных комплексов с витамином B12, о чем пациент забывает упомянуть, и парентеральное применение витамина B12. В настоящее время в Европе терапию витамином В12 чаще всего назначают для лечения подтвержденного витаминодефицита, в то же время в нашей стране назначение поли- и мультивитаминных препаратов, содержащих витамин В12, является рутинным в комплексной терапии нейропатий и радикулопатий различной этиологии (наряду с нестероидными противовоспалительными средствами и периферическими миорелаксантами). При этом часто назначаются парентеральные витаминные комплексы, как правило, без предшествующего определения уровня витамина В12 в сыворотке крови.

Следует отметить, что клинических ситуаций, в которых парентеральный способ введения цианокобаламина оказался бы предпочтителен, становится все меньше, и прием витамина внутрь рассматривается в настоящее время как эффективная и достаточная мера, в том числе при «злокачественной» анемии [33, 45]. Также важно подчеркнуть, что при сохранении высокого уровня кобаламина в сыворотке крови после завершения лечения анемии, вызванной дефицитом внутреннего фактора Касла, следует исключить новообразование желудка, относительный риск которого у пациентов с атрофическим гастритом в три раза выше [33]. Во всех случаях избыточное потребление цианокобаламина как причина его гипервитаминемии должно рассматриваться в качестве диагноза исключения [1, 22].

2. Высокий уровень кобаламина в сыворотке крови

и солидные новообразования

Связь между избыточным уровнем витамина В12 в сыворотке крови и развитием солидных новообразований впервые описана R. Carmel и соавт. в 1975 г. [32]. Результаты их наблюдений в последующем подтверждены несколькими исследованиями, в которых также предприняты попытки построения диагностических алгоритмов и определения прогнозов у больных с гипервитамино-зом В12 [22, 37, 43, 44].

Так, установлено, что чаще всего значительное повышение уровня кобаламина отмечается при таких новообразова-

ниях, как гепатоцеллюлярная карцинома и вторичные опухоли печени, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак желудка и опухоли поджелудочной железы [37-41, 46, 47]. В исследовании S. Fremont и соавт. примерно у половины пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой наблюдался высокий уровень кобаламина в сыворотке крови [40]. Среди пациентов с метастазами в печень высокий уровень витамина В12 диагностирован у 30-40%, при этом степень повышения уровня витамина B12 в сыворотке оказалась максимально высокой [2, 23, 41]. Корреляция гипервитаминоза В12 с неопластическими процессами также показана в исследовании BDOSE, в котором у 73% пациентов с высоким уровнем кобаламина в сыворотке крови в анамнезе имелось неизвестное солидное злокачественное новообразование, которое в 80% случаев было неметастатическим [1, 5]. Результаты анализа ретроспективного исследования T. Deneuville и соавт. позволили рассчитать риски развития злокачественных новообразований у больных с повышенным уровнем витамина В12 по сравнению с его нормальным уровнем. Так, ОШ составило 1,8 для всех злокачественных новообразований, 2,9 - для метастатических опухолей, 3,3 - для гепатоцеллюлярной карциномы, 4,7 - для других первичных опухолей печени и 6,2 - для новообразований с метастазами в печень [3]. Некоторыми авторами описаны корреляции между размерами опухоли (преимущественно локализованными в печени) и степенью повышения уровня витамина B12, на основании чего сделано предположение о возможности использования уровня коба-ламина в сыворотке крови в качестве маркера неблагоприятного прогноза таких новообразований [46, 47]. В другом исследовании повышенный уровень витамина В12 коррелировал с повышенным риском смерти у больных со злокачественными новообразованиями на стадии паллиативного лечения и в группе пациентов старческого возраста [1, 48].

Первичным механизмом повышения уровня кобаламина в сыворотке крови при опухолях печени является снижение печеночного клиренса комплекса «ТК - кобаламин» и повышение уровня ТК в плазме крови вследствие цитолиза гепа-тоцитов [1]. Считается, что снижение печеночного клиренса обусловлено нарушением внутрипеченочной микроциркуляции и уменьшением количества рецепторов к ТК на поверхности опухолевых клеток. При других видах солидных опухолей высокий уровень кобаламина связывают, главным

Связь повышения кобаламина в сыворотке крови с гематологическими нарушениями и их клинические характеристики [22]

Состояние Степень повышения уровня

кобаламина в сыворотке крови

Механизм повышения уровня кобаламина в сыворотке крови

Потенциальное клиническое значение

Хронический

миелоидный

лейкоз

Истинная полицитемия (болезнь Вакеза)

Первичный миелофиброз

Первичная гиперэозинофилия

Острый лейкоз

Очень часто Повышение до 10 нормальных значений

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

30-50% случаев Повышение до трех нормальных значений

Крайне редко (1-3 случая)

Повышение до 30 нормальных значений

30% случаев, чаще острый промиелоцитарный лейкоз

Продукция гранулоцитами гомоцистеина

Высвобождение гранулоцитами гомоцистеина

Повышение уровней апо-гомоцистеина и апо-ТК II

Продукция гомоцистеина эозинофилами и нейтрофилами

Вероятное прогностическое значение апо-гомоцистеина

Малый диагностический критерий истинной полицитемии Дифференциальная диагностика с вторичной полицитемией

Аргумент в пользу диагноза первичной гиперэозинофилии

Потенциальный показатель опухоли

образом, с избыточным синтезом ТК опухолью или повышением их уровня вследствие гиперлейкоцитоза [1, 23].

В качестве примера приводим собственное наблюдение больной Г., 84 лет, у которой при плановом обследовании через 5 мес после оперативного лечения по поводу узловой меланомы надлопаточной области (рТ4№М0) уровень витамина В12 в сыворотке крови достигал 2642 пг/мл, троекратно превышая верхнюю границу нормы, а в последующем диагностировано метастатическое поражение печени, подтвержденное впоследствии результатами аутопсии.

3. Высокий уровень кобаламина и гемобластозы

Высокий уровень кобаламина в сыворотке крови - нарушение, часто наблюдаемое при гемобластозах, в частности при хроническом миеломоноцитарном лейкозе, первичном гиперэозинофильном синдроме, МДС и остром лейкозе, особенно промиелоцитарном [1, 39, 48-50]. Высокий уровень витамина В12 в сыворотке крови включен в число биологических параметров, с высокой степенью достоверности указывающих на наличие миелопролиферативного синдрома, в том числе хронического миелоидного лейкоза, первичной полицитемии (болезни Вакеза), тромбоцитемии и других форм миелофиброза [47-50] (см. таблицу).

Повышение уровня кобаламина в сыворотке крови при миелоидной пролиферации обусловлено, главным образом, высвобождением ТК опухолевыми гранулоцитами и их предшественниками и наблюдается как при миелопролифератив-ных заболеваниях, так и при вторичных формах нейтрофиль-ного полинуклеоза [47-50]. В то же время случаи развития вторичной гиперэозинофилии с высоким уровнем кобаламина в сыворотке крови остаются изолированными и единичными, в связи с чем повышенную концентрацию витамина В12 потенциально можно использовать для разграничения первичного гиперэозинофильного синдрома миелопролиферативной этиологии и других причин эозинофилии [49].

Следует отметить, что лимфопролиферативные заболевания редко становятся причиной повышения уровня коба-ламина в сыворотке крови, кроме случаев множественной миеломы, при которой может наблюдаться как гипер-, так и гиповитаминемия B12 [1].

Связь между уровнем витамина B12 выше 1275 пг/мл и наличием злокачественного гематологического заболевания, выявленная L. Chiche и соавт., оказалась настолько значимой, что авторами высказана рекомендация обследования пациентов с повышенным уровнем витамина В12, в первую очередь для исключения гемобластозов [1].

4. Высокий уровень кобаламина и заболевания печени

Важная роль печени в метаболизме кобаламина повышает вероятность того, что острые и хронические заболевания печени различной этиологии приведут к повышению уровня витамина В12 в сыворотке крови [36, 51]. Механизмы возникновения гипервитаминоза В12 различаются при острых заболеваниях печени, хронических заболеваниях печени и гепатоцеллюлярной карциноме, о которой шла речь выше.

Так, в исследовании L. Chiche и соавт. из 65 пациентов с повышенным уровнем витамина В12 у 20 (31%) имелось заболевание печени неопухолевого генеза, при этом в 80% случаев оно имело хроническую форму и в 25% случаев находилось на стадии цирроза [1]. Аналогичные данные получены в работе T. Deneuville и соавт., доказавших наличие значимой связи между высоким уровнем кобаламина и наличием заболеваний печени (ОШ 4,3) [3]. Среди механизмов повышения уровня кобаламина в сыворотке крови, диагностируемого в 25-40% случаев острого гепатита, рассматривается как цитолитический синдром с избыточным высвобождением кобаламина из клеток, так и печеночно-клеточная недостаточность, сопровождающаяся снижением синтеза ТК II гепатоцитами [23, 36, 53].

При циррозе печени в качестве основных механизмов повышения уровня витамина В12 рассматриваются уменьшение потребления витамина B12 и комплекса «ТК-кобала-мин» клетками печени и периферическими тканями [23, 52]. Считается, что степень повышения уровня кобаламина, иногда пятикратно превышающего верхнюю границу нормы, коррелирует со степенью тяжести цирроза [53].

Специфическим этиологическим фактором гипервита-миноза В12 при заболеваниях печени считаются алкогольные поражения печени, встречающиеся у 80% больных [1, 35, 52]. При алкогольных поражениях печени доказано повышение уровня ТК I и ТК III и снижение уровня ТК II, что приводит к нарушению поступления витамина B12 в ткани и сопровождается теми же клиническими проявлениями, что у истинного дефицита витамина [22, 53].

5. Другие причины высокого уровня кобаламина в сыворотке крови

Роль почек в метаболизме витамина B12 в настоящее время общепризнанна, но не до конца изучена. Зафиксированное при почечной недостаточности повышение уровня кобаламина обусловлено, как предполагается, нарушением клиренса ТК, а также увеличением количества рецепторов к ТК II на мембранах клеток - потребителей витамина В12 [3, 4, 23, 38, 54].

Рис. 2. Диагностический поиск при гипервитаминозе В12 (адаптировано из [22] и [60]). УЗИ - ультразвуковое исследование, СКФ - скорость клубочковой фильтрации, СОЭ - скорость оседания эритроцитов, СРБ - С-реактивный белок.

Повышение уровня кобаламина в сыворотке крови (повторно)

Клинические проявления - симтомы дефицита

t

Нет

t

Да

^ Функциональный дефицит B12 Метилмалоновая кислота, гомоцистеин

Этиологический поиск

Избыточное Заболевания Солидные потребление крови новообразования

Болезни печени ХБП

Воспалительные Другие заболевания причины

Уточнить анамнез

Клинический анализ крови

Клиническое обследование Рентгенография органов грудной клетки • УЗИ брюшной полости Тесты согласно направлениям

> Трансаминазы Креатинин

> Протромбин сыворотки

> Электрофорез с расчетом белков СКФ

> Щелочная фосфатаза

> УЗИ печени

- СОЭ • СРБ

Клинический анализ крови

Исключить злоупотребление алкоголем

В литературе сообщается о единичных случаях выявления высокого уровня кобаламина в сыворотке крови различной этиологии. Эти случаи, в целом, связаны с образованием антител к ТК II, что ведет к снижению их клиренса вследствие образования иммунных комплексов [55] или к повышению уровня кобаламина в сыворотке крови вследствие синтеза аномальных белков, связывающих витамин В12 [56]. Сообщалось также о случаях выявления болезни Гоше, системной красной волчанки, ревматоидного артрита и болезни Стилла у больных с высоким уровнем кобаламина. Гипервитаминоз В12 при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях может быть обусловлен повышением уровня ТК II в острой фазе воспаления [1, 55-58].

Этапы диагностического поиска при гипервитаминозе В12

В нашей стране отсутствуют исследования, посвященные изучению распространенности гипервитаминоза В12 как в популяции в целом, так и среди пациентов с различными нозологическими формами, а имеется лишь ограниченное количество работ, посвященных токсическим эффектам витамина В12 при его передозировке [59]. В связи с этим практические рекомендации для врачей, включающие различные инструментальные и детализированные лабораторные методы обследования на этапах диагностического поиска, до настоящего времени не разработаны. В иностранных источниках представлена тактика дей-

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Chiche L, Jean R, Romain F, Roux F, et al. Implications cliniques de la découverte d'une hypervitaminemie B12 en medecine interne. Rev Med Interne. 2008;29:187-94. doi: 10.1016/j.revmed.2007.07.007

2. Arendt JFB, Nexo E. Cobalamin related parameters and disease patterns in patients with increased serum cobalamin levels. PLoS ONE. 2012;9:e45979. doi: 10.1371/journal.pone.0045979

ствий при выявлении высокого уровня кобаламина в сыворотке крови с учетом его потенциальных клинических последствий и наиболее распространенной этиологии [22,60] (рис. 2).

Лечебная тактика заключается в этиотропном лечении заболевания, приведшего к повышению уровня витамина В12, а при наличии его функционального дефицита - в витаминотерапии [22, 23].

Заключение

Высокий уровень кобаламина - часто встречающееся нарушение, роль которого принято недооценивать. Это явление иногда может сопровождаться парадоксальными с клинической точки зрения признаками дефицита, отражающими наличие функционального дефицита, который обусловлен качественными нарушениями, связанными с дефектами в потреблении витамина В12 тканями и в его действии. Этиологическими факторами высокого уровня коба-ламина чаще всего являются солидные новообразования, злокачественные гематологические новообразования и заболевания печени. Представляет научный и практический интерес разработка диагностических рекомендаций, а также изучение гипервитаминоза В12 у пациентов с вторичным поражением печени и почек, в том числе при полиорганной недостаточности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

3. Deneuville T, Mario N, Tiev KP, Toledano C, Josselin-Mahr L, Gain M, et al. Concentration plasmatique elevee de la vitamin B12: un indicateur des maladies hepatiquesou tumorales? Rev Med Interne. 2009;30(Suppl. 2):S73. doi: 10.1016/j.revmed.2012.10.006

4. Carmel R, Vasireddy H, Aurangzeb I, George K. High serum cobalamin levels in the clinical setting - clinical associations and holo-

transcobalamin changes. Clin Lab Haematol. 2001;23:365-71. doi: 10.1046/j .1365-2257.2001.00134.x

5. Chiche L, Mancini J, Arlet JB, investigateurs. De l'etude BDOSE. Hypervitaminefmies B12 en medecine interne: resultats de l'etude BDOSE. Rev Med Interne. 2009;30(Suppl. 4):S377. doi: 10.1016/j.rev-med.2009.10.142

6. Воробьева Л.И. Пропионовокислые бактерии и образование витамина В12. М.: МГУ, 1986 [Vorobeva LI. Propionovokislye bakterii i sintez vitamina B12 [Propionic acid bacteria and the formation of vitamin B12]. Moscow, 1976. 315 p. (In Russ.)].

7. Herbert V. Recommended dietary intakes (RDI) of vitamin B12 in humans. Am J Clin Nutr. 1987;45:671-8. doi: 10.1093/ajcn/45.4.671

8. Fenech MF, Dresoti IE, Rinaldi JR. Folate, vitamin B12, homocysteine status and chromosome damage rate in lymphocytes of older men. Carcinogenesis. 1997;18:1329-36. doi: 10.1093/carcin/18.7.1329

9. Kapiszewska M, Kalemba M, Wojciech U, Milewicz T. Uracil misin-corporation into DNA of leukocytes of young women with positive fo-late balance depends on plasma vitamin B12 concentrations and meth-ylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms. A pilot study. J Nutr Biochem. 2005;16:467-78. doi: 10.1016/j.jnutbio.2005.01.018

10. Solomon LR. Disorders of cobalamin (vitamin B12) metabolism: emerging concepts in pathophysiology, diagnosis and treatment. Blood Rev. 2007;21:113-30. doi: 10.1016/j.blre.2006.05.001

11. Whipple GH, Hooper CW, Robscheit FS. Blood regeneration following anemia. IV. Influence of meat, liver, and various extractives, alone or combined with standard diets. Am J Physiol. 1920;53:236-62. doi: 10.1152/ajplegacy.1920.53.2.236

12. Minot GR, Murphy WP. Treatment of pernicious anemia by special diet. JAMA. 1926;87:470-6. doi: 10.1001/jama.1926.02680070016005

13. Smith EL. Purification of anti-pernicious anemia factors from liver. Nature. 1948;161:638-9. doi: 10.1038/161638a0

14. Rickes EL, Brink NG, Koniuszy FR, Wood TR, Folkers K. Crystalline vitamin B12. Science. 1948;107:396-7. doi: 10.1126/science.107.2781.396

15. Castle WB. Observations on etiologic relationship of achylia gastrica to pernicious anemia. I. Effect of administration to patients with pernicious anemia of contents of normal human stomach recovered after ingestion of beef muscle. Am J Med Sci. 1929;178:748-64.

16. Castle WB, Heath CW, Strauss MB, Heinle RW. Observations on etio-logic relationship of achylia gastrica to pernicious anemia.VI. Site of interaction of food (extrinsic) and gastric (intrinsic) factors: failure of in vitro incubation to produce thermostable hematopoietic principle. Am J Med Sci. 1937;294:618-25.

17. Garsbeck R. Fractionation of human gastric juice and saliva employing starch electrophoresis. Gastroenterologia. 1955;84:99-102. doi: 10.1159/000200176

18. Kozyraki R, Fyfe J, Kristiansen M, Gerdes C, et al. The intrinsic factor-vitamin B12 receptor, cubilin, is a high-affinity apolipoprotein A-I receptor facilitating endocytosis of high-density lipoprotein. Nat Med. 1999;5:656-61. doi: 10.1038/9504

19. Tanner SM, Aminoff M, Wright FA, Liyanarachchi S, et al. Amnion-less, essential for mouse gastrulation, is mutated in recessive hereditary megaloblastic anemia. Nat Genet. 2003;33:426-9. doi: 10.1038/ng1098

20. Fyfe FC, Madsen M, Hojrup P, Christensen EI, et al. The functional co-balamin (vitamin B12)-intrinsic factor receptor is a novel complex of cubilin and amnionless. Blood. 2004;103:1573-9. doi: 10.1182/blood-2003-08-2852

21. Garsbeck R. Imerslund-Garsbeck syndrome (selective vitamin B(12) malabsorption with proteinuria). Orphanet J Rare Dis. 2006;1:17. doi: 10.1186/1750-1172-1-17

22. André SE, Serraj K, Zhu J, Vermorken AJM. The pathophysiology of elevated vitamin B12 in clinical practice. Q J Med. 2013;106:505-15 doi: 10.1093/qjmed/hct051

23. Ermens AA, Vlasveld LT, Lindemans J. Significance of elevated cobalamin (vitamin B12) levels in blood. Clin Biochem. 2003;36:585-90. doi: 10.1016/j .clinbiochem .2003.08.004

24. Lindemans J, Kroes ACM, van Geel J, Van Kapel J, et al. Uptake of transcobalamin II-bound cobalamin by HL-60 cells: effects of differentiation induction. J Exp Cell Res. 1989;184:449-60. doi: 10.1016/0014-4827(89)90343-1

25. Nicolas JP, Gueant JL, Fremont S. Cobalamin binding glycoproteins. In: Bhatt HR, James VHT, Besser GM, Bottazzo GF, Keen H, eds. Advances in Thomas Addison's Diseases. Bristol: Journal of Endocrinology Ltd., 1994. P. 253-67.

26. Gärsbeck R. Intrinsic factor and the other vitamin B12 transport proteins. Prog Hematol. 1969;6:233-60.

27. Burger RL, Mehlman CS, Allen RH. Human plasma R-type vitamin B12-binding proteins. I. Isolation and characterization of transcobala-min I, transcobalamin III and the normal granulocyte vitamin B12-bind-ing protein. J Biol Chem. 1975;250:7700-6.

28. Zittoun J. Cobalamins: an update of fundamental and clinical data. Hematologie. 1996;2:119-29.

29. Li N, Seetharam S, Lindemans J, Alpers DH, Arwert F, Seetharam B. Isolation and sequence analysis of variant forms of human transcobalamin II. Biochim Biophys Acta. 1993;1172:21-30. doi: 10.1016/0167-4781(93)90264-E

30. Павлов Ч.В., Дамулин И.В., Шульпекова О.Ю., Андреев Е.А. Неврологические расстройства при дефиците витамина В12. Терапевтический архив. 2019;91(4):122-9 [Pavlov CS, Damulin IV, Shulpe-kova OYu, Andreev EA. Neurological disorders in vitamin B12 deficiency. Therapeutic Archive. 2019;91(4):122-9. Review (In Russ.)]. doi: 10.26442/00403660.2019.04.000116

31. Herrmann W, Schorr H, Obeid R, Geisel J. Vitamin B-12 status, particularly holotranscobalamin II and methylmalonic acid concentrations, and hyperhomocysteinemia in vegetarians. Am J Clin Nutr. 2003;78:131-6. doi: 10.1093/ajcn/78.1.131

32. Carmel R. Current concepts in cobalamin deficiency. Annu Rev Med. 2000;51:357-75. doi: 10.1146/annurev.med.51.1.357*

33. Solomon LR. More on failures of cobalamin assays in pernicious anemia. N Engl J Med. 2012;367:1570. doi: 10.1056/NEJMc1210169

34. Baker H, Leevy CB, DeAngelis B, Frank O, Baker ER. Cobalamin (vitamin B12) and holotranscobalamin changes in plasma and liver tissue in alcoholics with liver disease. J Am Coll Nutr. 1998; 17:235-8. doi:10.1080/07315724.1998.10718752

35. Kanazawa S, Herbert V. Total corrinoid, cobalamin and cobalamin analogue levels may be normal in serum despite cobalamin in liver depletion in patients with alcoholism. Lab Invest. 1985;53:108-10.

36. Hagelskjaer L, Rasmussen K. Methylmalonic acid concentration in serum not affected in hepatic disease. Clin Chem. 1992;38:493-5

37. Carmel R, Eisenberg L. Serum vitamin B12 and transcobalamin abnormalities in patients with cancer. Cancer. 1977;40:1348-53. doi: 10.1002/1097-0142(197709)40:3 %3C1348::AID-CNCR2820400352% 3E3.0.C0;2-Q

38. Carmel R. Extreme elevation of serum transcobalamin I in patients with metastatic cancer. N Engl J Med. 1975;292:282-4. doi: 10.1056/NEJM197502062920603

39. Gimsing P. Cobalamin metabolism in chronic myelogenous leukemia. Dan Med Bull. 1998;45:459-79.

40. Fremont S, Chamigneulle B, Gerard P, Felden P, et al. Blood transcobalamin levels in malignant hepatoma. Tumor Biol. 1991;12:353-9. doi: 10.1159/000217736

41. Gimsing P, Hippe E. Increased concentration of transcobalamin I in a patient with metastatic carcinoma of the breast. Scand J Haematol. 1978;21:243-9. doi: 10.1111/j.1600-0609.1978.tb00359.x

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

42. Carmel R, Tatsis B, Baril L. Circulating antibody to transcobalamin II causing retention of vitamin B12 in the blood. Blood. 1977;49:987-1000.

43. Bowen RA, Drake SK, Vanjani R, Huey ED, et al. Markedly increased vitamin B12 concentrations attributable to IgG-IgM-vitamin B12 immune complexes. Clin Chem. 2006;52:2107-14. doi: 10.1373/clinchem .2006.073882

44. Schwartz M, Bastrup-Madsen P. A new vitamin B12 binding protein in serum causing excessively high serum vitamin B12 values. Scand J Haematol. 1968;5:35-40. doi: 10.1111/j.1600-0609.1968.tb01715.x

45. André SE, Henoun Loukili N, Noel E, Maloisel F, et al. Oral cobalamin (daily dose of 1000 mg) therapy for the treatment of patients with pernicious anemia. An open label study of 10 patients. Curr Ther Res. 2005;66:13-22. doi: 10.1016/j.curtheres.2005.02.001

46. Kane SP, Murray-Lyon IM, Paradinas FJ, Johnson PJ, et al. Vitamin B12 binding protein as a tumour marker for hepatocellular carcinoma. Gut. 1978;19:1105-9. doi: 10.1136/gut.19.12.1105

47. Wheeler K, Pritchard J, Luck W, Rossiter M. Transcobalamin I as a marker for fibrolamellar hepatoma. Med Ped Oncol. 1986; 14:227-9. doi: 10.1002/mpo.2950140408

48. Salles N, Herrmann F, Sakbani K, Rapin CH, Sieber C. High vitamin B12 level: a strong predictor of mortality in elderly in patients. J Am Geriatr Soc. 2005;53:917-8. doi: 10.1111/j.1532-5415.2005.53278_7.x

48. Gimsing P. The cobalamin forms and analogues in plasma and myeloid cells during the course of chronic myelogenous leukemia related to the clinical condition. Br J Haematol. 1995;89:812-9. doi: 10.1111/j.1365-2141.1995.tb08419.x

49. Zittoun J, Farcet JP, Marquet J, Sultan C, Zittoun R. Cobalamin vitamin B12 (vitamin B12) and B12 binding proteins in hypereosinophilic syndromes and secondary eosinophilia. Blood. 1984;63:779-83

50. Rachmilewitz D, Rachmilewitz EA, Polliack A, Herchko CA. Acute promyelocyte leukemia. A report of five cases with a comment on the diagnostic significance of serum vitamin B12 determination. Br J Haematol. 1972;22:87-92. doi: 10.1111/j.1365-2141.1972.tb08789.x

51. Lambert D, Benhayoun S, Adjalla C, Gelot MM, et al. Alcoholic cirrhosis and cobalamin metabolism. Digestion. 1997;58:64-71. doi: 10.1159/000201425

52. Fragasso A. Vitamin B12 Deficiency in Alcoholics. In: Watson R., Preedy V., Zibadi S. (eds). Alcohol, Nutrition, and Health Consequences. Nutrition and Health. Humana Press, Totowa, NJ, 2013. doi: 10.1007/978-1-62703-047-2_10

53. Fragasso A, Mannarella C, Ciancio A, Sacco A. Functional vitamin B12 deficiency in alcoholics: an intriguing finding in a retrospective study of megaloblastic anemic patients. Eur J Intern Med. 2010;21:97-100. doi: 10.1016/j.ejim.2009.11.012

54. Hofer LJ, Elian KM. Parenteral vitamin B12 therapy of hyperhomocys-teinemia in end-stage renal disease. Med Clin Exp. 2004;27:10-3.

55. Reynolds EH, Bottiglieri T, Laundry M, Stern J, et al. Subacute combined degeneration with high serum vitamin B12 level and abnormal vitamin B12 binding protein. Arch Neurol. 1993;50:739-42. doi: 10.1001/archneur.1993.00540070055015

56. Molad Y, Rachmilewitz B, Sidi Y, Pinkhas J, Weinberger A. Serum transcobalamin and transcobalamin levels in systemic lupus erythema-tosus. Am J Med. 1989;88:141-4. doi: 10.1016/0002-9343(90)90463-N

57. Grindulis KA, Calverley M, Cox C. Rheumatoid arthritis: is serum vitamin B12 high in active disease? J Rheumatol. 1984;11:211-2.

58. Kalyoncu U, Buyukasik Y, Akdogan A, Karadag O, et al. Increased serum vitamin B12 levels are associated with adult-onset Still's disease with reactive macrophage activation syndrome. Joint Bone Spine. 2010;77:131-4. doi: 10.1016/j.jbspin.2009.09.010

59. Belousov Y.B. Klinicheskaya farmakologiya i farmakoterapiya. M.: GEOTAR-Media, 2010.-S. 624-626, 855-857.

60. Serraj K, Mecili M, Housni I, André SE. L'hypervitaminemie B12: phys-iopathologie et interêt en pratique clinique. Press Med. 2011;40:1120-7. doi: 10.1016/j.lpm.2011.08.010

Поступила 26.05.2019

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.