CC BY
5
п лозах 5 и 0,05 мг/кг, ПА — 1 и 0,01 мг/кг; на белых При цитогеиетнческом анализе клеток костного мозга мышзх — ОА в дозах 0,05, 0,01 и 0,001 мг/кг, ПА — крыс установлен достоверно более высокий выход хромо-0,05 и 0,001 мг/кг. У животных изучали состояние кро- сом (39,3% при 11,1% в контроле)2. В дозах 0,001 мг/кг ветворной системы, оценивали ферментативную, гликоген- ОА и ПА не давали генотического эффекта, и белокобразующую функции печени. О функциональном Таким образом, подиороговая концентрация изученных состоянии ЦНС судили по суммационно-пороговому пока- веществ с учетом их токсического, аллергенного и мутаген-зателю. В конце хронического опыта в клетках костного ного действия составляет 0.02 мг/л. На этом уровне реко-мозга белых крыс подсчитывали количество хромосомных мендована ПДК ОА и ПА в воде водоемов (лимитирующий аберраций на стадиях поздней анафазы и ранней телофазы. показатель вредности — санитарно-токсикологический). Для установления пороговых концентраций по аллергенному эффекту подопытных крыс подвергали специфическому тестированию. Кроме того, аллергенные свойства ве- Литература ществ определяли на морских свинках при пероралыюм
30-суточном воздействии. . _ ,, D _ ,, . _ _ _
Результаты 6-месячного опыта показали, что ОА и ПА Гайдамака В. В., Иличкина А. Г. - Труды Ленин-в наибольших из испытанных доз вызывают такие же из- j град, санитарно-гигиен. мед. ин-та, 1980, т. 130,
менения состава крови, как и в остром опыте. Действие о о' п ü »
ОА в дозе 0,01 и ПА в дозе 0,05 мг/кг оказалось пороговым 2" Заева-F^H. Материалы к токсикологии производных и проявлялось незначительной базофильностью эритроци- вто^ дис' „кан^ M ¿ 1961 тов, неуравновешенностью процессов возбуждения и тор- * 3" Заева Г' Н" фед°Р°™ в И.-В кн.: Токсикология можения в ЦНС. Подпороговые дозы ОА и ПА равны новых, промышленных химических веществ. М„ 1962, 0,001 мг/кг (0,02 мг/л). вып- 4> с- 91-108.
ОА и ПА в хроническом опыте оказывали сенсибилизи- _
рующее действие. Подпороговые дозы по аллергенному г Исследования выполнены при участии М. Н. Пас-
действию совпали с подпороговыми дозами, установлен- хиной.
ными по общетоксическим показателям (0,001 мг/кг). * Поступила 20.11.84
УДК вн.777:615.285.7.012.1.002.62
А. И. Галушка, А. К. Маненко, М. И. Гжегоцкий, Г. С. Гаврилюк,
О. Н. Когут
ГИГИЕНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРЕДЕЛЬНО ДОПУСТИМОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ ОРТОФЕНИЛЕНДИАМИНА И ДИМЕРА МЕТИЛ ЦИАН К АРБ АМАТ А В ВОДЕ ВОДНЫХ ОБЪЕКТОВ
Львовский медицинский институт
Ортофенилеидиамин (ОФДА), С„Н8К2 применяется как исходное сырье для производства фунгицида БМК [метил-1^(2-бензнмидазолил)карбамат], а также используется в лакокрасочной промышленности. Представляет собой кристаллы светло-желтого цвета; молекулярная масса 108,0; плотность 0,56 г/см3; температура плавления 101 —103 °С, температура кипения 256—258°С; упругость паров 0,018 мм рт. ст. Растворимость в воде при 20 °С 3%, константа диссоциации 3,3- Ю-10, хорошо растворим в спирте, эфире, хлороформе; коэффициент распределения окта-нол/вода Р=—0,13.
Днмер метилцианкарбамат (димер МЦК), СвНеО«М4 является примесью БМК в количестве 1—2%. Твердый кристаллический порошок белого цвета, молекулярная масса 200, температура плавления 240 "С, хорошо растворим в горячей воде, ацетоне (2%), спирте (1%), коэффициент распределения октанол/вода Р=—4,17. Содержание действующего начала в изучаемом образце равно 90%, а 10% продукта составляет О-К-метоксицианокарбоними-дализомочевина. Димер МЦК при 20 °С плохо растворяется в воде и не придает ей постороннего запаха и окраски. Нагреванием (до 60—70 °С) была достигнута концентрация 10 000 мг/дм3, но и при этом не отмечался запах и цветность как в дехлорированной, так и хлорированной воде.
ОФДА придает воде в зависимости от количественного содержания различный по интенсивности запах прелого сена. Порог восприятия запаха ОФДА (1 балл) при 20 СС находится на уровне 436,1 мг/дм3; нагревание растворов до 60 °С снижает его до 364,5 мг/дм3, а хлорирование не влияет на величину порога. ОФДА придает воде окраску от светло-желтого до бурого цвета, причем хлорирование приводит к снижению пороговой величины (по окраске) с 0,05 до 0,01 мг/дм". Полученные результаты соответствуют закону Вебера — Фехнера. Оба вещества не вызывают появления стойких взвесей, пленок и ценообразования.
Таким образом, пороговой величиной по влиянию на ор-ганолептическне свойства воды является для ОФДА 0,01 мг/дм3 (цветность), а днмер МЦК по органолептиче-скому признаку не регламентируется.
Стабильность препаратов изучалась при помощи разработанных нами методов хроматографии в тонком слое сорбента. При этом установлено, что период полураспада ОФДА равен 2,8 сут, днмера МЦК — 3,2 сут, причем гидролиз ОФДА идет быстрее в кислой среде, а днмера МЦК — одинаков при разных значениях рН. Полученные данные позволяют сделать вывод о стабильности изучаемых веществ [3].
Для оценки характера и степени влияния изучаемых веществ на процессы естественного самоочищения водоемов испытывались концентрации ОФДА от 0,01 до 1,1 мг/дм3, днмера МЦК от 0,36 до 36,0 мг/дм3, что соответствует величинам органолептического признака вредности и расчетной максимально недействующей концентрации (МНК). Установлено, что димер МЦК в концентрациях 3,6 и 36,0 мг/дм3 оказывает стимулирующее влияние на динамику ВПК; а ОФДА в концентрациях 0,11 — 1,1 мг/дм3 тормозит процессы ВПК. Димер МЦК создает значительный дефицит растворенного кислорода (до 19,4% в концентрации 3,6 мг/дм3), а при наличии ОФДА в концентрациях 0,11 и 1,1 мг/дм3 содержание растворенного кислорода превышает величины контроля на 9—14%. В прямой зависимости от содержания растворенного кислорода находятся динамика роста и отмирания сапро? фитной микрофлоры, а также динамика процессов минерализации. Днмер МЦК, начиная с 7-х суток, в концентрациях 3,6 и 36,0 мг/дм3 вызывал угнетение процессов аммонификации на 11—32%, а с 10-х суток — нитрификации на 16—129% и нитрообразования на 14—127%. ОФДА, начиная с 5-х суток эксперимента, обусловливал рост аммиака на 19—39%, а затем нитритов на 15—67% и нитратов на 49—69%. Таким образом, пороговые концент<
рации по влиянию на общесанитарный режим водоемов составляют для димера ЛЩК 3,6 мг/дм3, для ОФДА ф. 0,11 мг/дм3.LD50 димера МЦК равна: для крыс 1600,0 мг/кг, для белых мышей 500,0 мг/кг, для морских свинок 820,0 мг/кг. Среднесмертельные дозы ОФДА соответственно равны: 660,0,336,0 и 360,0 мг/кг. В клинической картине острой интоксикации обоими препаратами преобладают симптомы поражения центральной нервной системы. Гибель животных наступала в 1-е сутки. При однократном и 20-кратном нанесении на кожу белым крысам и морским свинкам димера МЦК местного раздражающего и кожно-резорбтивного действия не выявлено.
Купание животных в водных растворах ОФДА позволило определить CL,0: для белых крыс — 14 200 мг/дм3, морских свинок — 13 500 мг/дм3 с орально-кожным коэффициентом 0,93. От проведения подострых опытов (при купании) мы отказались, так как пороговая концентрация по влиянию на органолептические свойства (цветность) составляет менее 1/25 000 CLM. С учетом средней кумулятив-ности МНК определена на уровне 1,42 мг/дм3 (1/10 000 CL50), следовательно, ОФДА по степени воздействия на организм при нанесении на кожу относится к IV классу (вещества малоопасные).
Индекс кумуляции [4] для димера МЦК и ОФДА равен нулю, ЕТМ d) менее 1 сут, ЕТМ(П) —соответственно 7 и 7,4 сут. Коэффициенты кумуляции равны 4.16 и 1,14(5). Введение веществ в дозах 1/10, 1/50 и 1/25 LDS0 в подост-ром эксперименте [2] позволило установить, что отношение LDjo к пороговой дозе для обоих препаратов составляет 250. Анализ полученных данных свидетельствует о наличии у изучаемых веществ средневыраженных кумулятивных свойств.
В хроническом эксперименте изучено действие димера МЦК в дозах 0,014; 0,14 и 1,4 мг/кг и ОФДА в дозах 0,008; 0,08 и 0,8 мг/кг. У контрольных и подопытных животных ежемесячно определяли содержание эритроцитов, лейкоцитов, гемоглобина, морфологический состав периферической крови, активность трансаминаз, щелочной фосфатазы, содержание сульфгидрильных групп в крови. При оценке действия димера МЦК дополнительно изучали активность холинэстеразы печени, мозга, крови.
Установлено, что ОФДА в дозе 0,8 мг/кг снижает содержание эритроцитов только на 1—2-м месяцах эксперимента и не влияет на содержание гемоглобина и лейкоцитов. Активность щелочной фосфатазы статистически достоверно увеличивалась на 1—2-м месяцах, достигая 2,48± ±0,08 мкмоль/л (в контроле 1,90±0.10 мкмоль/л). В этот же период отмечается повышение активности трансаминаз и альдолазы. Дозы 0,08 и 0,008 мг/кг не вызывали статистически значимых изменений изучаемых показателей.
Димер МЦК в дозе 1,4 мг/кг достоверно увеличивает количество эритроцитов, лейкоцитов, содержание гемоглобина, повышает активность щелочной фосфатазы и альдолазы. Отмечено также угнетение активности холинэстеразы в крови, печени и мозге на 15—25%. Изменения содер-фь жания сульфгидрильных групп в крови носили фазовый характер: снижение на 1-м месяце, нормализация на 2-м, увеличение на 3-м с дальнейшей нормализацией. Продолжительность гексеналового сна на 2—4-м месяце затранки удлинялась, достигая 27.9±2,5 мин по сравнению с 19,8± ±1,09 мин в контроле. В дозе 0,14 мг/кг димер МЦК вызывает незначительные кратковременные изменения интегральных показателей. Доза 0,014 мг/кг оказалась практически не действующей. При изучении морфологической картины внутренних органов у подопытных животных отмечены незначительные гемодинамические и дистро-
фические изменения для ОФДА в дозе 0,8 мг/кг при воздействии и димера МЦК в дозах 1,4 и 0,14 мг/кг. На основании анализа полученных данных в качестве порогов хронического установлены дозы: для ОФДА 0,8 мг/кг, а для димера МЦК 0,14 мг/кг.
При изучении гонадотоксического действия отмечено, что ОФДА в лозах 9,6 и 0,96 мг/кг вызывает достоверное уменьшение количества сперматозоидов, времени их подвижности, увеличения патологических форм. Одновременно с этим выявлено снижение индекса сперматогенеза, увеличение числа канальцев со слущенным эпителием и с ¡2-й стадией мейоза. ОФДА в дозе 0,096 мг/кг и димер МЦК в дозе 1,5 мг/кг не вызывали статистически достоверных изменений со стороны морфофункциональных показателей гонад. При изучении эмбриотоксического действия установлено, что ОФДА в дозе 0,8 мг/кг, а димер МЦК в дозе 1,8 мг/кг вызывают статистически достоверное нарастание общей эмбриональной смертности (в основном за счет до-имплантационной). При этом общая эмбриональная смертность соответственно составила 23,85 и 25,29%. У живых плодов было отмечено полнокровие плаценты и пуповины, снижение двигательной активности. Дозы веществ, на порядок ниже указанных, не вызывали достоверных изменений общей эмбриональной смертности. При воздействии ОФДА у эмбрионов [1] выявлено резкое расширение и переполнение кровью крупных и средних сосудов печени, грудной и брюшной полости (15,4% плодов), а у единичных плодов обнаружены сгустки крови между петлями кишечника. Димер МЦК аналогичные изменения вызывает у большинства плодов, а точечные подкожные кровоизлияния в области головы и туловища возникают только при воздействии дозы 1,8 мг/кг. Учитывая то, что пороговые величины по гонадо- и эмбриотоксическому действию для димера МЦК (0,96 мг/кг) и ОФДА (1,8 мг/кг) выше пороговых по общетоксическому (соответственно 0,14 и
0.8.мг/кг) было сделано заключение о их неспецифическом действии.
Для изучения мутагенной активности применялся анализ аббераций хромосом клеток костного мозга белых мышей-самцов после однократного введения веществ животным в дозах 1/5 и 1/50 LD^- Анализировалось по 600 метафаз на каждую дозу. При этом не выявлено увеличения хромосомных аббераций по сравнению с контролем, что свидетельствует об отсутствии мутагенной активности у ОФДА и димера МЦК. Аллергенного действия изучаемые вещества также не оказывали.
Проведенные эксперименты позволили рекомендовать ПДК димера МЦК на уровне 0,3 мг/дм3 (санитарно-токси-кологический признак вредности) и ПДК ОФДА — на уровне 0,01 мг/дм3 (органолептический показатель).
Литература
1. Дыбан А. П., Баранов В. С., Акимова И. М. — Арх. анат., 1970, № 10, с. 89—100.
2. Красовский Г. Н. и др. — Гиг. и сан., 1970, № 3. с. 83—88.
3. Мазаев В. Т. Гигиенические аспекты охраны водоемов при производстве и применении оловоорганических соединений. Автореф. дне. докт. М., 1978.
4. Штабский Б. М. — Гиг. труда, 1974, № 2, с. 26—28.
5. Lim К. S. et al. — Arch. int. Pharmacodyn., 1963. v. 130, p. 336—353.
Поступила 24.12.84
