CC BY
10
ции печени и функционального состояния ЦНС, эпизодическими изменениями периферической крови и водно-солевого равновесия. Доза 0,04 мг/кг оказалась максимально не действующей.
Комплексная оценка полученных результатов и сравнение пороговых концентраций по всем изученным признакам вредности (см. таблицу) позволили предложить в качестве предельно допустимой концентрации ДЭАС в воде открытых водоемов 0,25 мг/дм3 с органолептическим лимитирующим признаком вредности. Предельно допустимая концентрация ДЭГС рекомендуется на уровне 0,8 мг/дм3 с санитарно-токсикологнческим лимитирующим признаком вредности.
Л и те р а т у р а. Беленький М. Л. Элементы количест венной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963<Я с. 82.
Васильева О. Г. — Гиг. и сан., 1955, № 4, с. 28—31.
Каган Г. 3. — Там же, 1965, № 9, с. 28—32.
Кремнева С. П., Санина Ю. П. — В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ. М., 1961, вып. 1, с. 41—53.
Шиган С. А. — Гиг. и сан., 1976, № 11, с. 15—20.
Поступила 17.05.83
УДК 614.777:831.542.251-074
H. М. Демиденко, Ш. Сирожиддинов
ГИГИЕНИЧЕСКАЯ РЕГЛАМЕНТАЦИЯ ДЕФОЛИАНТА ДРОППА
В ВОДЕ ВОДОЕМОВ
Ташкентский медицинский институт
В последние годы в качестве дефолиантов испытывалась группа химических веществ, в том числе новый препарат дропп.
Дропп — C»H8N4OS (N-1, 2, 3 -тиадиазолил-5)-М'-фснилмочевина — представляет собой бесцветное кристаллическое вещество со слабым специфическим запахом. Температура плавления 213 °С. Он практически нелетуч, растворимость в воде 24 мг/л, в диметилформамиде и диме-тилсульфоксиде 500 г/л, в ацетоне 8 г/л, в метаноле 4,5 г/л. Выпускается в виде 50% смачивающегося порошка.
При производственных испытаниях, проведенных в южных районах хлопкосеющих республик Средней Азии, отмечен хороший дефолиирующий эффект дроппа при норме расхода 250—500 г/га, тогда как другие дефолианты используются в больших дозировках (Мельников H. Н. и др., 1980).
Наши наблюдения показали, что в процессе применения не исключена возможность поступления дроппа в объекты внешней среды, в том числе воду, что и послужило основанием для установления регламента препарата в воде водоемов. Результаты изучения влияния дроппа на орга-нолептические свойства воды показали, что на уровне растворимости он не изменяет запах и окраску воды, но придает ей горький вкус; пороговая концентрация по привкусу 20 мг/л. «Закрытый опыт» показал, что пороговая концентрация находится на уровне 19,6 мг/л. что подтверждает правильность ранее проведенных исследований.
При изучении влияния препарата на биохимическое потребление кислорода (ВПК) в концентрациях 5, 10 и 20 мг/л выявлено его тормозящее действие (19—31%) по сравнению с контролем. Для определения пороговой концентрации дроппа в отношении БПК20 нами испытаны концентрации 0,4, 2 и 10 мг/л. В концентрации 0,4 мг/л он практически не влиял на ВПК, угнетал его в концентрации 2 мг/л на 12—14%, а в концентрации 10 мг/л — на 26—29%. Дропп в испытанных концентрациях не оказывал заметного воздействия на процессы нитрификации, аммонификации, развития и отмирания водной сапрофитной микрофлоры и рН среды воды. Таким образом, пороговая концентрация дроппа по влиянию на процессы самоочищения водоемов от органического загрязнения установлена на уровне 2 мг/л.
Для выяснения токсического действия дроппа проведены острые, подострые и хронические эксперименты на белых мышах, белых крысах, морских свинках и кроликах. В остром опыте установлены среднесмертельные дозы с обработкой полученных данных по методу В. Б. Прозоровского (1962) при внутрижелудочном введении препарата: LD30 для мышей 3740±543 мг/кг, для крыс 5350± ±874 мг/кг, для морских свинок 2813±205 мг/кг, для кроликов по Дейхману и Ле Бланку (Deichman В., Le Blanc T.. 1943) —7100 мг/кг. Коэффициент видовой чув-
ствительности невыраженный (2,52). С учетом параметров острой токсичности дропп можно отнести к малотоксичным пестицидам.
Препарат не оказывает кожно-резорбтивного действия но оказывает слабо выраженное влияние на слизистые обо лочки глаз. Клиническая картина острого отравления ха рактеризовалась симптомами, указывающими на вовле чение в патологический процесс ЦНС, — кратковремен ное возбуждение, сменяющееся нарастающим угнетением одышкой, нарушением координации движений. Гибель животных в острых опытах наступала в основном в 1—3-й сутки после введения вещества.
Для изучения кумулятивных свойств дроппа проведен подострый опыт на белых крысах, которым в течение 4 мес вводили внутрижелудочно препарат в дозах, соответствующих 1/10 LD50 (535 мг/кг) — 1-я группа, 1/2 LD60 (268 мг/кг) — 2-я группа, 1/50 LD50 (107 мг/кг) — 3-я группа, а 4-я груипа была контрольной. При выборе критериев для неучений характера действия дроппа на организм
Таблица 1
Результаты исследования действия дроппа на организм белых крьк в хроническом эксперименте
Показатель Доза препарата, мг/кг
107 21,4 4.3
Месса тела ++ +
Морфологический состав крови: ++ +
эритроциты —
лейкоциты + — —
гемоглобин ++ + —
Каталазный индекс крови ++ + —
БН-группы в крови ++ + —
Функциональное состояние печени:
белковообразовательная ++ + —
лнпоидная ++ + —
Функциональное состояние щитовид-
ной железы (I131) ++ + —
Порог нервно-мышечной возбудимо- +
сти — —
Коэффициент массы печени + — —
Патоморфологические изменения +
внутренних органов
Примечание. ++ сильно выраженное действие; + умеренно выраженное действие; — отсутствие действия."
Таблица 2
(^Функциональные н морфометрические показатели состояния семяродного эпителия у белых крыс при внутрижелудочном
поступлении дроппа в течение 2,5 мес, М±т
Показатели Контроль Доза дроппа, мг/кг
21.4 10,7 4.3
Функциональные: концентрация сперматозоидов, млн. время подвижности сперматозоидов, мин кислотная резистентность, рН осмотическая резистентность, % КаС1 патологические формы, % Морфометрические: индекс сперматогенеза нормальные сперматогонии, % канальцы со слущенным эпителием, % канальцы с 12-й стадией мейоза, % 19,1 ±0,91 273± 13** 3,25±0,15 2,41 ±0,19 23,3±2,31 3,76±0,03 26,23±0,56 1,78±0,33 3,62±0,34 16,5±0,74 203± 10** 3,3±0,17 2,51±0,28 25,9±2,48 3,52±0,12 23,1±0,76** 3.54±0,28 5,94±0,51** 17,8±0,93 222±12* 3,0±0,26 2,45±0,25 24,62± 1,83 3,74±0,08 24,07±0,61* 2,89±0,31 4,16^0,37* 18,6±1,14 289±21 2,9±0,21 2,4±0,36 23,26±2,14 3,71±0,06 25,96±0,47 1,83±0,23 3,71±0,42
* Р<0,05.
** Р<0,01.
учитывали его химическое строение, данные литературы о токсических свойствах препаратов группы мочевины (Авдюшкина С. И., 1968; Бурый В. С., Швайко И. И., 1968; Мироненко Н. Н., 1975), а также наши поисковые данные, полученные при изучении его острой токсичности.
Проведено наблюдение за общим состоянием и поведением животных, изучена динамика массы тела, морфологического состава периферической крови (количества эритроцитов, лейкоцитов), содержания гемоглобина и метгемоглобина, активности каталазы, числа БН-групп в крови, липидного состава печени, функции щитовидной , железы, порога нервно-мышечной возбудимости. Крысы всех групп остались живы. Результаты подострого опыта показали, что только при введении животным больших доз дроппа (535 и 268 мг/кг) наблюдались достоверные изменения большинства изученных показателей. Так, наибольшее снижение каталазного индекса (0,65±0,05) отмечено у крыс 1-й группы, у животных 2-й группы он равнялся 0,82±0,14, а у контрольных — 1,36±б, 1.
Препарат вызывал снижение количества эритроцитов в дозе 535 мг/кг до 5,39±0,29 млн. в 1 мл крови (Р<0,002), в дозе 268 мг/кг — до 5,75±0,25 млн. (Р<0,01) (в контроле 7,03±0,2 млн. в 1 мл). Количество гемоглобина в крови у животных 1-й и 2-й групп снижалось и составляло соответственно 9,88±0,63 г% (Р<0,002) и 11,85±0,42 г% (в контроле 14,07±0,56 г%). Отмечалось также уменьшение числа БН-групп в крови, снижение функции щитовидной железы, увеличение количества метгемоглобина. Сдвиги, происходящие в липидном составе печени, выражались в уменьшении содержания холестерина и возрастании содержания триглицеридов. Изменения исследуемых в эксперименте тестов в дозе 1/50 ЬО50 были незначительны и носили недостоверный характер. Из приведенных данных следует, что кумулятивные свойства дроппа выражены слабо и носят функциональный характер.
С целью установления недействующей дозы в условиях длительного поступления в организм животных проведен 10-месячный хронический эксперимент на 120 белых крысах, которые были разделены на 4 группы: 1-я получала ежедневно препарат в дозе 107 мг/кг, 2-я — 21,4 мг/кг, 3-я — 4,3 мг/кг, что соответствовало 1/50, 1/250 и 1/1250 ЬОм; 4-я служила контролем. Критерием оценки токсичности препарата, кроме показателей, использованных в подостром эксперименте, являлось содержание общего белка и белковых фракций в сыворотке крови.
Длительное поступление в организм животных 1/50 ЬО60 дроппа вызывало достоверное уменьшение прироста массы тела, снижение процентного содержания гемоглобина, количества эритроцитов, БН-групп, актив-юности каталазы, процента поглощения радиоактивного * йода щитовидной железой. Кроме того, сокращалось со-
держание общего белка в сыворотке крови. Происходили изменения белковых фракций в сыворотке крови: увеличивался процент 1бА и Наряду с этим отмечались статистически значимые изменения уровня липидных фракций: снижалось количество фосфолнпидов, холестерина, эфиров холестерина и возрастало содержание трнглициридов. Такие же по характеру, но менее выраженные сдвиги отмечены у животных, получавших препарат в дозе, равной 1/250 ЬО50. У животных 3-й группы по выбранным тестам не обнаружено значимых изменений по сравнению с контролем (табл. 1).
Патоморфологические исследования показали, что доза дроппа 107 мг/кг вызывает изменения от гемодина-мических в желудке, почках, селезенке до деструктивных в печени и щитовидной железе. Дозы 21.4 и 4,3 мг/кг не обусловливали существенных изменений во внутренних органах по сравнению с контролем. Таким образом, результаты хронического 10-месячного эксперимента позволили считать дозу 107 мг/кг токсичной, 21,4 мг/кг пороговой, а 4,3 мг/кг недействующей.
Для большей санитарной надежности норматива были изучены отдаленные эффекты воздействия препарата (гонадотропный, мутагенный, эмбриотропный и тератогенный) на уровне порога хронического действия (21,4 мг/кг) и ниже (10,7 и 4,3 мг/кг) с целью установления порога специфического действия. Эти эффекты изучали в соответствии с «Методическими рекомендациями на методы экспериментального исследования по установлению порогов действия промышленных ядов на генеративную функцию с целью гигиенического нормирования» (М., 1978).
При изучении гонадотропного действия, проведенном на белых крысах, получавших препарат в течение цикла сперматогенеза (2,5 мес), установлено, что дропп оказывает избирательное влияние на гонады самцов. Изменения от дозы 21,4 мг/кг характеризовались укорочением времени подвижности сперматозоидов, суммарного количества нормальных сперматогоний, увеличением числа канальцев со слущенным эпителием и канальцев с 12-й стадией мейоза. Отмечались такие же по характеру, но менее выраженные изменения от дозы 10,7 мг/кг. Доза препарата 4,3 мг/кг не вызывала изменений по сравнению с контролем (табл. 2).
Мутагенное действие изучали на белых крысах методом доминантных летальных мутаций. Через 2,5 мес эксперимента затравленных дроппом самцов подсаживали к ннтактным самкам. Половину самок на 19—20-й день беременности умертвляли, остальных выдерживали до рождения потомства. Результаты этих исследований показали, что препарат в дозах 21,4 и 10,7 мг/кг вызывает повышение общей эмбриональной смертности за счет увеличе-
яия постимплантационной гибели плодов, что указывает на мутагенное действие дроппа. При дозе 4,3 мг/кг этот показатель был на уровне контроля. Наблюдения за родившимися крысами первого поколения показали, что количество помета на 1 самку было ниже при дозах дроппа 21,4 и 10,7 мг/кг, хотя в дальнейшем крысята развивались так же, как контрольные.
Таким образом, дропп дает гонадотоксический и мутагенный эффекты уже в дозе 10,7 мг/кг, в то время как общетоксическое действие отмечено при более высоких ровнях воздействия. Неэффективная доза составила ,3 мг/кг.
На основании результатов токсикологического эксперимента дозу 21,4 мг/кг можно охарактеризовать как пороговую в хроническом эксперименте (Limch ihtegr.), 10,7 мг/кг — как пороговую по гонадотокснческому и мутагенному эффектам (Limch spec.), а 4,3 мг/кг (86 мг/л) — как недействующую.
Комплексная оценка всех экспериментальных данных позволяет считать лимитирующим показателем вредности дроппа влияние его на санитарный режим водоемов и рекомендовать ПДК его в воде водоемов на уровне 2 мг/л.
Выводы. 1. Дропп при внутрижелудочиом поступлении относится к малотоксичным пестицидам со слабый ми кумулятивными свойствами.
2. Порогом общетоксического действия дроппа в хроническом эксперименте является доза 21,4 мг/кг, а порогом по специфическому (гонадотокснческому и мутагенному) эффекту — 10,7 мг/кг; неэффективная доза равна 4,3 мг/кг (86 мг/л).
3. Лимитирующим показателем вредности препарата следует принять влияние его на общий санитарный режим водоемов. ПДК дроппа в воде водоемов рекомендуется на уровне 2 мг/л.
Литература. Авдюшкина С. И. — В кн.: Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений. Киев, 1968, вып. 6, с. 650—656. Бурый В. С., Швайко И. И. — Там же, с. 645—650. Мельников Н. Н., Новожилов К. В., Пылова Т. Н. Химические средства защиты растений. М., 19-30. Мироненко Н. Н. — Гиг. и сан., 1975, № 7, с. 46—49. Прозоровский В. Б. — Фармакол. и токсикол., 1962, № 1, с. 115—119.
Поступила 30.05.83
УДК 615.917:547.821.4111.076.9
Т. А. Антоненко, М. А. Нечкина, М. В. Накорякова, Л. А. Куликова,
Т. Г. Хомутова
ОТДАЛЕННЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ДЕЙСТВИЯ !Ч-МЕТИЛПИРИДИНИЙ-
ХЛОРИДА НА ОРГАНИЗМ
Саратовский НИИ сельской гигиены Минздрава РСФСР
М-метилпиридинийхлорид (МПХ) относится к группе пиколинов и является продуктом синтеза газообразного хлористого метила и пиридина, получаемого при перегонке каменноугольной смолы и определяющего основную циклическую часть молекулы МПХ. В чистом виде МПХ представляет собой гигроскопичное кристаллическое вещество. Технический продукт — 85% водный раствор. Препарат хорошо смешивается с водой и спиртом, не растворяется в органических растворителях. Молекулярная масса 129,5, температура плавления 130 °С.
Сведений о действии этого препарата на организм теплокровных в литературе мы не нашли, в связи с чем предварительно в острых, подострых и хронических опытах изучали его токсические свойства. ЬО50 для крыс составила 2260±285,3 мг/кг, для мышей — 3400± ±285,5 мг/кг. Препарат слабокумулятивен, не вызывает гибели животных при введении ¡/5, 1/10, 1/30 ЬОзд в течение 45 дней. Пороговой в хроническом опыте явилась доза, равная 1/500 ЬО50 (4,53 мг/кг), вызывающая у животных единичные изменения функционального состояния ЦНС (по суммационно пороговому показателю) и антитоксической функции печени.
По данным патоморфологических исследований материала подострого опыта, МПХ повышает уровень поли-
плоидии печеночных клеток, что до определенного предела может быть обусловлено регенерацией или связано с патологией митоза (Хесин Я. Е., 1967; Алов И. А., 1972). Последнее еще раз подчеркнуло необходимость изучения отдаленных последствий действия МПХ на организм, особенно иитогс-нетического.
Экспериментальные исследования по выявлению отдаленных эффектов препарата проводили в соответствии с «Методическими указаниями по гигиенической оценке новых пестицидов» (Киев, 1969) и «Методами экспериментального исследования по установлению порогов действия промышленных ядов на генеративную функцию с целью гигиенического нормирования» (Москва, 1978).
При изучении эмбриотропного действия МПХ учитывали следующие показатели: количество желтых тел беременности, количество резорбций, эмбриональную смертность, массу и размер плода, массу плаценты, число живых и мертвых плодов на 1 самку. Для более полного суждения о влиянии вещества на развитие плода и установления его возможного тератогенного действия 2/3 плодов каждого помета были исследованы микроанатомическим методом Вильсона — Дыбана; 1/3 плодов изучали методом Доусона — Акимовой с целью выявления аномалии костей конечностей. В опыте использовано 39 белых крыс,
Действие МПХ на хромосомный аппарат клеток костного мозга крыс при однократном и повторном введении в желудок
Доза препарата Условия введения Число животных Число анателофаз % клеток с аберрациями с повреждениями со слипаниями хромосом всего МитотическнЯ индекс
Контроль 9 2600 1,26±0,28 3,66±0,32 4.92±0,40 1,55±0,13
1/50 LDS0 Однократно 5 1500 2,50±0,46 3,70±0,84 6,29± 1,82 1,38±0,25
Р <0,05
Контроль 8 2400 1,58±0,18 2,33±0,18 3,92±0,13 !,81±0,13
1/5000 LDM 45 дней 9 2280 3,18+0,53 ],71±0,33 4,28±0,57 1,80±0,18
Р <0,02
1/500 LD«, 8 2400 2,08±0,40 4,33±0,49 6,37±0.66 1,67±0,08
Р <0,01 <0,01
