CC BY
92Гепатит Е (история изучения)
Е.Ю. Малинникова, М.И. Михайлов ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова» РАМН
Краткий обзор Цель обзора: систематизировать историю изучения гепатита Е (ГЕ) как отдельного объекта научного знания.
В статье выделены отдельные события в изучении ГЕ и процитированы основные публикации, посвященные этиологии, эпидемиологии, клинике и профилактике ГЕ. В качестве основного принципа построения обзора использован временной показатель во взаимосвязи выявленных научных данных с пониманием теории инфекционного процесса и практическими мероприятиями, направленными на лечение и профилактику ГЕ.
Заключение: Знание истории ГЕ, включающее хронологию научных исследований, позволяет оценить прогресс в изучении этой инфекционной патологии человека. Ключевые слова: гепатит Е, вирус гепатита Е, эндемичные и неэндемичные регионы, автохтонный гепатит, хронический гепатит Е
Abstract History of the study of hepatitis E
E.Yu. Malinnikova, M.I. Mikhailov
FSBI "Chumakov Instiute of poliomyelitis and viral encephalitides" RAMS, Moscow
Aim: to systemize the history of the hepatitis E study as a distinct object of scientific
knowledge.
In this article we outline the main events in the study of hepatitis E and cite the most important publications on its etiology, epidemiology, clinical presentation and prophylaxis. The events described in this review are presented according to timeline and relevance of scientific data for understanding of infectious process and for practical activities aimed towards treatment and prevention of hepatitis E.
Conclusion: Understanding the history of the main discoveries in the field of hepatitis E including their timeline, allow us to appreciate the progress in the study of this human infectious disease.
Key words: hepatitis E, hepatitis E virus, endemic and non-endemic regions, autochthonous hepatitis, chronic hepatitis E
В современном мире вопросы истории науки, помимо познавательного интереса, формируют отдельную научную дисциплину. Ее предметом является совокупность эмпирических, теоретических и практических знаний о Мире, полученных научным сообществом. Наука с одной стороны представляет объективное знание, а с другой — описывает процесс его получения и использование людьми. Принято считать, что «добросовестная историография науки принимает во внимание не только историю мысли, но и историю развития общества в целом» [1].
Вирусный гепатит Е (ГЕ) как предмет научного исследования представляет интерес с точки зрения получаемой информации. Она влияет на переосмысление отдельных теоретических и практических положений вирусологии,
эпидемиологии и инфектологии не только ГЕ, но и имеет общебиологическое значение. Более того, принятые ранее аксиомы были опровергнуты благодаря новым фактическим данным, выявленным при изучении ГЕ. Развитие методологической базы позволило получить принципиально новую информацию. В истории изучения ГЕ есть и беспрецедентный поступок М.С. Балаяна по самозаражению.
Анализ публикационной активности при изучении ГЕ свидетельствует о повышенном интересе к этой проблеме, получении новых результатов, открывающих широкую перспективу для расширения и углубления исследований. Отражением этого могут служить данные о количестве работ, посвященных ГЕ, представленных в PubMed (рис. 1).
249
195193
ПГ 1- IE 9 la >7 IE и >8
ял 89 87 100" , 98 1
111 1
1982 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012
Рис. 1. Количество статей, посвященных ГЕ, опубликованных в журналах, регистрируемых в РиЬМес! в 1982-2012 гг.
В 1993 г., в рецензируемых журналах, опубликовано 84 работы, в 2005 г. — 98, а в 2011 г. и 2012 г. их количество составило 229 и 249 статей соответственно. За первые 6 месяцев 2013 г. уже напечатано 157 статей, посвященных ГЕ. Сравнение публикационной активности по исследованию других вирусных гепатитов (А, В, С, D и др.) свидетельствует, что столь интенсивный рост числа публикаций характерен только для ГЕ. Эти данные отражают возрастающий интерес к проблеме.
Историю изучения ГЕ можно разделить на два этапа. Первый этап — до открытия и второй — после открытия вируса гепатита Е (ВГЕ). При перечислении важных событий мы избрали временной принцип изложения материала. В тоже время мы отдаем себе отчет, что некоторые исследования шли параллельно и были не связаны между собой.
1950-1983 гг. — регистрация и характеристика вспышек гепатитов неустановленной этиологии в Юго-Восточной Азии (обозначаемые как вспышки неясной этиологии). Первое описание вспышки и фактические данные, полученные при ее расшифровке, позволило Mohammed Sultan Khuroo с соавт. предположить, что она связана с неизвестным науке вирусом [2]. В ноябре 1978 г. - апреле 1979 г. среди населения Кашмирской долины Индии регистрировали случаи «гепатита ни-А ни-В» (275 заболевших, у 12 зарегистрирован фульминантный гепатит, 10 человек погибло). Эпидемиологическое расследование установило, что большинство заболевших имели общий источник питьевой воды. Как иногда бывает в науке, первые результаты были приняты с недоверием. Отсутствие позитивного результата по обнаружению IgM анти-ВГА, «золотого стандарта» лабораторной диагностики гепатита А (ГА), было расценено мировым научным сообществом как лож-нонегативный результат.
Ретроспективный анализ крупных вспышек гепатита в г. Нью-Дели (1955-1956 гг.) г. Ахме-дабаде (1975-1976 гг.) и г. Пуне (1978-1979 гг.) установил непричастность вирусов гепатитов В и А к их возникновению [3-5].
Декабрь 1979-1980 гг. — начало войны в Афганистане. Среди ограниченного контингента Советских войск, совершающих рейды по территории Республики, были зарегистрированы случаи гепатита неустановленной этиологии. Заболеваемость гепатитом была значительна. По данным ретроспективного исследования антител более трети военнослужащих были заражены ГЕ [6]. Также было отмечено, что часть военнослужащих, имела в своем анамнезе перенесенный документально подтвержденный ГА. Имеющиеся данные о невозможности повторного инфицирования, высокая заболеваемость и значимость для вооруженных сил определили необходимость идентифицировать возбудитель этой болезни.
1981 г. Опыт по самозаражению и открытие ВГЕ. 12 августа 1981 г. Михаил Суренович Балаян выпивает стакан кефира, в котором был растворен экстракт фекалий от 9 военнослужащих, болеющих неизвестной формой гепатита. В результате этого у него, на 37-й день после заражения, развились признаки заболевания: боли в животе, тошнота, рвота и лихорадка. На 43-й день зафиксирована темная моча, обесцвеченный стул и иктеричность склер. Отмечено увеличение размеров печени, высокий уровень аланиновой (АЛТ) аминотрансферазы (3011 МЕ/л) и аспарагиновой (ACT) аминотрансферазы (1165 МЕ/л). Симптомы гепатита продолжались 25 дней с постепенной нормализацией общего состояния и биохимических показателей. Лабораторное исследование материалов, собранных в процессе экспериментальной инфекции, исключили причастность вирусов гепатитов А (ВГА) и В (ВГВ) к развитию заболевания. При помощи иммуноэлектронной микроскопии в пробах стула (28-й, 43-й, 44-й и 45-й дни после заражения) были обнаружены вирусные частицы. Они представляли собой округлые безоболочечные образования, диаметром 30-34 нм экосаэндрической симметрии [7]. Открытие ВГЕ позволило приступить к созданию методов специфической лабораторной диагностики ГЕ и изучению свойств этого вируса.
1984-2000 гг. Разработка и внедрение в медицинскую практику диагностических систем для обнаружения антител к ВГЕ IgG и IgM. В качестве антигенов ВГЕ в диагностиче-
ских препаратах применяли антигены, полученные при использовании рекомбинантной технологии. Принципиально важным явился факт обнаружения единого серологического варианта вируса, что определило возможность применения единых диагностикумов в любом регионе мира [8]. Промышленный выпуск диагностических препаратов был налажен в США, Франции, Германии, России, Китае и других странах. Сегодня диагностическая линейка при ГЕ включает в себя широкий спектр различных маркеров (антитела различных классов: ^О, ^М, ^А; антиген ВГЕ; иммуноблот, для подтверждения специфичности выявления анти-ВГА; стандарты для количественного выявления анти-ВГЕ) и тест-систем. Внедрение этих препаратов в научные исследования и практическое здравоохранение расширило представление об эпидемиологии ГЕ.
1985-2000 гг. Этиологическая расшифровка вспышек вирусного гепатита, регистрируемых в Южных регионах мира (Индия, Непал, Бирма, Пакистан, Алжир, некоторые страны Африки) и в Южных регионах СССР (Таджикистан, Узбекистан, Туркмения, Киргизия). Особенно крупная вспышка была зарегистрирована в 1987 г. в Ташаузкой области, где заболело более 18000 человек [9]. Во время этой вспышки был накоплен уникальный материал по эпидемиологии и клинике ГЕ, в том числе по летальным исходам среди беременных женщин.
Конец 80-х годов. Экспериментальное заражение ВГЕ обезьян, поросят и крыс. Выдвижение гипотезы о зоонозной природе гепатита Е (М.С. Балаян, Ю.В. Каретный). Исследования, проведенные в институте полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН, позволили воспроизвести экспериментальную инфекцию на нечеловекообразных обезьянах (мармазетах и тамаринах), поросятах, ягнятах и крысах [10].
Возможность воспроизведения ГЕ на животных, обнаружение антител к ВГЕ у них, а так же другие факты, которые будут рассмотрены далее, позволили выдвинуть гипотезу о зоонозной природе ГЕ.
1991 г. Идентификация и характеристика генома ВГЕ. Геном вируса представлен одноце-почечной позитивной молекулой РНК, длиной 7500 нуклеотидных оснований. Выявлено три открытые рамки считывания [11]. Принципиально важным является факт обнаружения единого серологического варианта вируса.
1992 г. Молекулярная характеристика изо-лятов ВГЕ, полученных в различных регионах мира. Разработка и внедрение ПЦР для обнаружения ВГЕ, а также методов секвенирования, позволили определить уровень распространения вируса. Были получены данные о гетерогенности популяции вируса. Сравнение РНК изолятов, обнаруженных в Мексике и Бирме, установило значительные различия между ними [12,13]. Сформированная база данных о разнообразии РНК ВГЕ, выявленных в различных регионах мира, и проведенный анализ позволили выделить четыре основных генотипа ВГЕ (1-4). Генотип 1 ВГЕ широко распространен в странах Азии и Африке, генотип 2 — в Мексике и Нигерии. Генотип 3 имеет наибольшее распространение. Его обнаруживают в Европе, США, России, Китае, на Тайване. Генотип 4 регистрируется в некоторых странах Юго-Восточной Азии [14,15]. В каждом из четырех генотипов дополнительно выявляют субтипы. Наличие гетерогенности РНК ВГЕ, а так же клиническое разнообразие инфекционного процесса поставило перед исследователями задачу по определению возможной взаимосвязи определенного генотипа и фульминантного течения ГЕ. Исследования, проведенные в Японии, установили, что у больных с тяжелой формой ГЕ превалирует вирус представленный генотипом 4 [15].
1996 г. Культивирование ВГЕ. Одна из трудностей, с которой столкнулись исследователи ГЕ — низкий уровень продукции ВГЕ при его культивировании. Принципиальная возможность получения культурального ВГЕ была продемонстрирована на культуре первичных гепатоци-тов макаки [16]. В дальнейшем было получено несколько стабильных клеточных линий, например субклонгепатоцитов, выделенных из линии клеток HepG2 или PLC/PRF/5 cells 13, которые позволяют изучать особенности размножения вируса [17].
1993-2012 гг. Выявление ВГЕ у животных и птиц. Целенаправленный поиск ВГЕ среди различных животных, птиц и даже рыб, принес позитивный результат. Так ВГЕ был обнаружен
у:
• домашних свиней (1997 г.) [18]. Изучение широты распространения вируса установило его наличие в популяции поросят, практически во всех странах мира. Максимальный уровень обнаружения РНК ВГЕ регистрируется у поросят в возрасте 2-4 месяца. ВГЕ поросят принадлежит 3 или 4 гено-
типу Считают что механизм передачи ВГЕ среди животных фекально-оральный. Однако до сих пор остается много не выясненных вопросов по эпидемиологии этого гепатита;
• крыс (1993 г.) [19,20]. Частицы ВГЕ у грызунов, выявлены в различных странах (Россия, США). Сравнительный анализ последовательностей РНК ВГЕ человека, курицы и крыс установил лишь 60-50% совпадение. Несмотря на столь существенные различия предполагают, что грызуны могут иметь значение в распространении ГЕ в человеческой популяции;
• кур (2001 г.) [21]. Циркуляция ВГЕ у кур обнаружена на птицефермах США, Китая, Австралии и России. В отличие от ВГЕ, идентифицированных у млекопитающих, не вызывающих яркие проявления инфекции, ВГЕ кур является агентом, отвечающим за выраженное поражение печени и селезенки. Филогенетический анализ РНК ВГЕ кур позволяет отнести его к новому роду АуШереуиш]
• диких кабанов (2003 г.) [22]. Высказано предположение, что в популяции этих животных может циркулировать новый генотип ВГЕ;
• оленей (2003 г.) [23]. ВГЕ (3-й генотип) идентифицирован у диких олений в Японии и Венгрии;
• кроликов (2009 г.) [24]. ВГЕ (3-й генотип) выявлен среди кроликов в Китае, США, Франции, Монголии и России. Считают, что эти животные могут быть резервуаром ВГЕ, который опасен для человека;
• рыб (2011 г.) [25]. ВГЕ рыб был обнаружен у форели в США. Анализ последовательностей РНК ВГЕ рыб с данными полученными от ВГЕ млекопитающих и птиц, установил их подобие лишь в 13-27%. Это позволило отнести вирус к новому роду Р/'хс/йер/у/гих;
• летучих мышей (2012 г.) [26]. ВГЕ обнаружен у летучих мышей обитающих в Африке, Центральной Америке и Европе;
• хорьков (2012 г.) [27]. ВГЕ зарегистрирован у этих млекопитающих, которые обитают в Нидерландах. Высказано предположение, что вместе с ВГЕ, выявленным у крыс, этот вирус может иметь новый генотип.
2003 г. Доказательство, что ГЕ — зооноз. К
2003 г. накопилось достаточно научных данных, позволяющих объяснить циркуляцию вируса в
природе. Неоспоримыми доказательствами зо-онозной природы ГЕ являются:
• выявление вируса у животных (см. выше);
• регистрация повышенной частоты обнаружения антител к ВГЕ среди лиц, имеющих контакт с животными по роду своей профессиональной деятельности (2001 г.) Изучение распространенности анти-ВГЕ и наличия факторов риска передачи ВГЕ проводили в двух сопоставимых группах населения (сотрудники свиноферм и лица, не имеющие контакт с поросятами). В результате была убедительно доказана взаимосвязь этих факторов с уровнем контактов с животными. Анализ ВГЕ-инфекции установил, что стаж работы на ферме, участие в очистке амбаров или помощь при опоросе являются факторами риска;
• описаны строго документированные случаи ГЕ при реализации алиментарного пути передачи вируса. Пример 1 [28] — вспышка ГЕ (Япония) после употребления в пищу сырой печени оленя, контаминиро-ванного ВГЕ. Практически полное совпадение результатов секвинирования РНК ВГЕ, выделенных от заболевших, и РНК ВГЕ, выделенной из печени оленя, которую они употребляли в пищу. Пример 2 [29] — случаи групповой заболеваемости ГЕ среди жителей о. Корсики (Франция), употребляющих свиную сырокопченую колбасу. Она была изготовлена из свинины инфицированных животных. Доказательством причинно-следственной связи является полное совпадение последовательностей РНК ВГЕ, выделенной из колбасы и от заболевших лиц.
2005-2013 гг. Сравнительная характеристика эндемичных и неэндемичных регионов мира по ГЕ. Автохтонные случаи заболевания.
К середине первого десятилетия XXI в. сложившееся мнение, что ГЕ характерен только для стран жаркого климата стало меняться. Существующий парадокс об относительно высоком уровне обнаружения анти-ВГЕ при отсутствии регистрируемой заболеваемости на неэндемичной территории требовал объяснения. Завозные случаи ГЕ лицами, прибывшими из «жарких» стран, несомненно, существуют и регистрируются. Однако небольшое количество таких лиц не может поддерживать столь интенсивную циркуляцию вируса среди населения. Регистрация случаев ГЕ, со строго доказанным заражением в месте проживания отмечено в
различных странах (Россия, США, Франция, Германия, Италия, Швеция и др. [30-34].
Установлено, что на эндемичных территориях циркулирует 1 и 2 генотип ВГЕ, который может быть выявлен только у людей. Для этих районов прежде всего характерен водный путь реализации фекально-орального механизма распространения инфекции. В то время как на неэндемичных территориях, среди населения циркулирует 3-й генотип вируса, определяющий редкие случаи (спорадическая заболеваемость). Источник вируса — больной человек и/или инфицированное животное (прежде всего — поросята). Было высказано предположение, что при 3-м генотипе вируса невозможно водное распространение вируса и, как следствие, возникновение групповой (вспышечной) заболеваемости.
В настоящее время принято делить территорию земного шара не на две части (эндемичные и неэндемичные по ГЕ ), а на три: высокой эн-демичности (например, страны Юго-Восточной Азии); эндемичные (Франция, Россия, США) и низкой эндемичности (Австралия).
2008 г. Обнаружение случаев хронического ГЕ (ХГЕ) у лиц с иммунодефицитными состояниями. Претерпело изменения одно из положений, которое ранее считалось абсолютным — отсутствие случаев хронического течения заболевания при гепатитах с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя. Случай развития ХГЕ должен отвечать ряду характеристик, важнейшей из которых является перси-стенция возбудителя не менее 6 месяцев и наличие патологических изменений в печени. Первые описания ХГЕ были сделаны французскими исследователями. У больных с трансплантацией печени регистрировали хроническое течение заболевания на протяжении более 6 месяцев. Регулярное выявление РНК ВГЕ, повышенные показатели уровня активности сывороточных трансаминаз, патогистологические изменения печени свидетельствовало о хроническом процессе. Возникновение таких случаев возможно только у лиц с выраженным иммуно-дефицитным состоянием. По данным N. Катаг с соавт., среди 14 пациентов с посттрансплантационным вирусным ГЕ у 8 развилось хроническое заболевание печени с повышением концентрации трансаминаз, персистирующей ви-ремией, а так же прогрессирующим воспалением и фиброзом, согласно биопсии печени. По мнению авторов работы ВГЕ-инфекция в эндемичных регионах может перерасти в хрониче-
ский гепатит почти у 60% больных с пересадкой почек. Представляет интерес, что помимо больных с трансплантацией печени или почек ХГЕ регистрировали у пациентов с заболеваниями крови, ВИЧ-инфекцией.
2010 г. Разработка методов лечения ХГЕ. Существование больных с ХГЕ поставило перед исследователями вопрос о его эффективной терапии. Исходя из опыта лечения хронических гепатитов В и С, на первых этапах применили препараты пегелированного интерферона. Однако, учитывая наличие иммунодефицитного состояния и возможные побочные эффекты, связанные с применением препаратов интер-феронового ряда, от такой терапии отказались. В качестве наиболее эффективного препарата для лечения ХГЕ был избран рибавирин, который применяли в течение трех месяцев, что приводило к уменьшению вирусной нагрузки и клиническому улучшению состояния больного [35].
2012 г. Начало промышленного выпуска ре-комбинантной вакцины против ГЕ в Китае.
Понимание социально-экономической значимости ГЕ для здравоохранения определило необходимость разработки мер по его профилактике. Очевидность вакцинации, как самого эффективного метода защиты от ГЕ не вызывает сомнения. Создать вакцину стало возможно после открытия вируса, определения антигенных детерминант, в ответ на которые вырабатываются антитела, способные защищать от будущего заражения. Работы по созданию вакцины были начаты в первые годы XXI в. Учитывая сложности культивирования ВГЕ на культуре клеток, основное внимание было уделено получению вакцины при помощи рекомби-нантной технологии. Участок ВГЕ, отвечающий за синтез антигена ВГЕ, был встроен в ген Escherichia coli.
За прошедшие годы было изготовлено два препарата, которые претендуют на роль вакцины против ГЕ.
В 2001 г. фирмой GlaxoSmithKline совместно с армией США создан вакцинный препарат, который успешно прошел доклинические испытания. Приступив ко второй стадии испытаний разработчики вакцины столкнулись с трудностями, которые они не смогли преодолеть. Вакцинный препарат не обладал высокой иммуно-генной активностью. Было установлено, что лишь у 56% лиц, подвергшихся вакцинации, выявляются антитела к ВГЕ. Кроме того, изменившееся политическая ситуация в Непале, где
была начата 2-я стадия испытаний препарата, не позволила проводить работу Это привело к отказу от дальнейшей разработки вакцины против ГЕ.
Наибольший успех в промышленном освоении вакцины против ГЕ принадлежит китайским исследователям. Известно, что проблема ГЕ стоит остро как в Юго-Восточной Азии в целом, так и для Китайской Народной Республике (КНР), в частности. Например, в 1986-1988 гг. в Синьцзян-Уйгурском автономной области было зарегистрировано почти 120 ООО заболевших ГЕ и более 700 погибших. Исходя из этого, в КНР были сделаны основные усилия по разработке и испытанию вакцины. Прежде всего, в КНР был создан Национальный институт по диагностике и разработке вакцин против актуальных инфекционных заболеваний (ЫШУБ). В дальнейшем была создана дочерняя компания «1ппоуах», которая разработала и испытала вакцинный препарат против ГЕ, получивший коммерческое обозначение «НесоИп».
Наиболее полно результаты 3-й фазы клинических испытаний вакцины были представлены на конгрессе АРАБЬ, который состоялся 610 июня 2013 г. в Сингапуре. Вакцина «НесоИп» содержит 30 мкг рекомбинантного белка, синтезированного с ОРС2 ВГЕ 1-го генотипа, адсорбированного на гидроокиси алюминия. Предусмотрено трехкратное введение препарата по следующей схеме: 0, 1 и 6 месяцев. Представленные результаты испытаний убедительно свидетельствуют об иммуногенной и специфической активности вакцины. Проведено рандомизированное и контролируемое исследование, в которое включено более 112 тысяч здоровых лиц, получивших плацебо и вакцину. Продемонстрирована хорошая переносимость препарата и отсутствие осложнений на ее введение. Эффективность вакцины составила 100% (95% С1 72-100). Установив, что уже после второго введения почти 100% лиц имеют поствакцинальные антитела, авторы работы делают важный вывод. Вакцина «НесоИп» может быть применена для купирования вспышек ГЕ [36].
Создание и промышленный выпуск вакцины против ГЕ в Китае может служить примером разумного отношения правительства страны к решению важной проблемы здравоохранения. На начальном этапе был сконцентрирован научный потенциал — организация научно-производственного центра. Выделение средств на проведение работ — 80 млн. долларов. Быстрое проведение необходимых испытаний,
включая 3-ю фазу исследований. В середине 2013 г. получены необходимые разрешения на её применение среди населения. Несмотря на то, что одна доза вакцины будет стоить 17,6 долларов США перспектива ее использования хорошая не только в КНР, но и многих странах мира [37].
Заключение
Несомненно, данный список событий отражает лишь некоторые вехи в истории изучения ГЕ. Сегодня становится очевидным значение этой инфекции для здравоохранения всего мира. Причем это распространяется на регионы, считавшихся ранее неэндемичными. Ретроспективный анализ заболеваемости ГЕ позволяет говорить, что ГЕ является «возвращающейся инфекцией». Наличие вакцины против ГЕ вероятно позволит в будущем контролировать и этот вирусный гепатит. Однако мы не сомневаемся, что изучение ГЕ пополнится новыми наблюдениями и открытиями.
Литература
[1] URL: http://ru.wikipedia.org (Дата обращения: 03.03.2013).
[2] Khuroo M.S. Study of an epidemic of non-A, non-B hepatitis: possibility of another human hepatitis virus distinct from post-transfusion non-A, non-B type//Am. J. Med. - 1980. -Vol. 68. - P. 818-824.
[3] Wong D.C., Purcell R.H., Sreenivasan M.A., Prasad S.R., Pavri K.M. Epidemic and endemic hepatitis in India: evidence for a non-A, non-B hepatitis etiology // Lancet. - 1980. - Vol. 2.
- P. 876-879.
[4] Vishwanathan R. Infectious hepatitis in Delhi (1955-1956): a critical study: epidemiology // Indian J. Med. - 1957. - Vol. 45 - P. 1-29.
[5] Vishwanathan R., Sidhu A.S. Infectious hepatitis: clinical findings// Indian. J. Med. - 1957. - Vol.45 - P. 49-58.
[6] Михайлов М.И., Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г Энтеральные вирусные гепатиты (этиология, эпидемиология, диагностика, профилактика). - М.: ВУНМЦ Росздра-ва, 2007. - 349 с.
[7] Balayan M.S., Andjaparidze A.G., Savinskaya S.S., Ketiladze E.S., Braginsky D.M., Savinov A.P., Poleschuk V.F. Evidence for a virus in non A, non-B hepatitis transmitted via the fecal-oral route // Intervirol. - 1983. - Vol. 20. - P. 23-31.
[8] Purcell R.H. Hepatitis viruses: changing patterns of human disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. - Vol. 91. - P. 2401-2406.
[9] Фаворов M.O. Вирусный гепатит ни А, ни В с фекально-оральным механизмом передачи инфекции (клиника, эпидемиология, диагностика, исходы) // Автореф. дисс. докт. мед. наук - М. - 1989. - 45 с.
[10] Balayan M.S., Usmanov R.K, Zamyatina N.A, Djumalieva D.I, Karas F.R. Brief report: experimental hepatitis E infection in domestic pigs//J. Med. Virol. - 1990. - Vol. 32 - P. 58-59.
[11] Tam A.W., Smith M.M., Guerra M.E., Huang C.C., Bradley D.W., Fry K.E., Reyes G.R. Hepatitis E virus (HEV): molecular cloning and sequencing of the full-length viral genome // Virology.
- 1991. - Vol. 185. - P. 120-131.
[12] Huang C.C., Nguyen D., Fernandez J., Yun K.Y., Fry K.E., Bradley D.W., Tam A.W., Reyes G.R. Molecular cloning and se-
quencing of the Mexico isolate of hepatitis E virus (HEV) // Virol. - 1992. - Vol. 191. - P. 550-558.
[13] Schlauder G.G., Mushahwar I.K. Genetic heterogeneity of hepatitis E virus // J. Med. Virol. - 2001. - Vol. 65. - P. 282-292.
[14] Mizuo H., Suzuki K., Takikawa Y., Sugai Y., Tokita H., Akahane Y., Itoh K., Gotanda Y., Takahashi M., Nishizawa Т., Okamoto H. Polyphyletic strains of hepatitis E virus are responsible for sporadic cases of acute hepatitis in Japan //J. Clin. Microbiol.
- 2002. - Vol. 40. - P. 3209-3218.
[15] Li T.C., Ochiai S., Ishiko H., Wakita Т., Miyamura Т., Takeda N. A retrospective study on imported hepatitis E in Japan // Travel. Med. Infect. Dis. - 2012. - Vol. 10. - P. 80-85.
[16] Tam A.W., White R., Reed E., Short M., Zhang Y., Fuerst T.R, Lanford R.E. In vitro propagation and production of hepatitis E virus from in vivo-infected primary macaque hepatocytes // Virol. - 1996. - Vol. 215. - P. 1-9.
[17] Takahashi H., Tanaka Т., Jirintai S., Nagashima S., Takahashi M., Nishizawa Т., Mizuo H., Yazaki Y., Okamoto H. A549 and PLC/PRF/5 cells can support the efficient propagation of swine and wild boar hepatitis E virus (HEV) strains: demonstration of HEV infectivity of porcine liver sold as food // Arch. Virol. - 2012. - Vol. 157. - P. 235-246.
[18] Meng XJ., Purcell R.H., Halbur P.G., Lehman J.R., Webb D.M., Tsareva T.S., Haynes J.S., Thacker BJ., Emerson S.U. A novel virus in swine is closely related to the human hepatitis E virus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94. - P. 9860-9865.
[19] Каретный Ю.В., Джумалиева Д.И., Усманов P.K. Титова И. П.; Литвак Я. И.; Балаян М. С. Возможное вовлечение грызунов в распространение вирусного гепатита Е // ЖМЭИ. - 1993. - №4. - С.52-56.
[20] Karetnyl lu.V., Dzhumalieva D.I., Usmanov R.K., Titova I.P., Litvak la.I., Balaian M.S. The possible involvement of rodents in the spread of viral hepatitis E // J. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. - 1993. - Vol. 4. - P. 52-56.
[21] Haqshenas G., Shivaprasad H.L., Woolcock P.R., Read D.H., Meng XJ. Genetic identification and characterization of a novel virus related to human hepatitis E virus from chickens with hepatitis- splenomegaly syndrome in the United States //J. Gen. Virol. - 2001. - Vol. 82. - P. 2449-2462.
[22] Meng XJ., Lindsay D.S., Sriranganathan N. Wild boars as sources for infectious diseases in livestock and humans // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. - 2009. - Vol. 364.
- P. 2697-2707.
[23] Boadella M., Casas M., Martin M., Vicente J., Segales J., de la Fuente J., Gortazar C. Increasing contact with hepatitis E virus in red deer, Spain // Emerg. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 16. - P. 1994-1996.
[24] Zhao C., Ma Z., Harrison T.J., Feng R., Zhang C., Oiao Z., Fan J., Ma H., Li M., Song A., Wang Y. A novel genotype of hepatitis E virus prevalent among farmed rabbits in China // J. Med. Virol. - 2009. - Vol. 81. - P. 1371-1379.
Контактная информация Corresponding author
Малинникова Елена Юрьевна, к.м.н.
Старший научный сотрудник отделения вирусных гепатитов ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова» РАМН
142782, Москва, поселение Московский, поселок Института полиомиелита, 27 км Киевского шоссе эл. почта: malinacgb@mail.ru
Михайлов Михаил Иванович, д.м.н., профессор, чл.-корр. РАМН
Директор ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова» РАМН
142782, Москва, поселение Московский, поселок Института полиомиелита, 27 км Киевского шоссе эл. почта: michmich2 (Svandex.ru
[25] Batts W., Yun S., Hedrick R., Winton J. A novel member of the family Hepeviridae from cutthroat trout (Oncorhynchus clarkii) //Virus. Res. - 2011. - Vol. 158. - P. 116-123.
[26] Drexler J.F., Seelen A., Corman V.M., Fumie Tateno A., Cottontail V., Melim Zerbinati R., Gloza-Rausch F., Klose S.M., Adu-Sarkodie Y., Oppong S.K., Kalko E.K., Osterman A., Rasche A., Adam A., Muller M.A., Ulrich R.G., Leroy E.M., Lukashev A.N., Drosten C. Bats worldwide carry hepatitis E virus-related viruses that form a putative novel genus within the family Hepeviridae //J. Virol. - 2012. - Vol. 86. - P. 9134-9147.
[27] Raj V.S., Smits S.L., Pas S.D., Provacia L.B., Moorman-Roest H., Osterhaus A.D., Haagmans B.L. Novel hepatitis E virus in ferrets, the Netherlands // Emerg. Infect. Dis. - 2012. - Vol. 18. - P. 1369-1370.
[28] Matsuda H., Okada K., Takahashi K., Mishiro S. Severe hepatitis E virus infection after ingestion of uncooked liver from a wild boar // J. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 18. - P. 13691370.
[29] Colson P., Borentain P., Queyriaux B., Kaba M., Moal V., Galli-an P., Heyries L., Raoult D., Gerolami R. Pig liver sausage as a source of hepatitis E virus transmission to humans //J. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 202. - P. 825-834.
[30] Tsang T.H., Denison E.K., Williams H.V., Venczel L.V., Ginsberg M.M., Vugia DJ. Acute hepatitis E infection acquired in California // Clin. Infect. Dis. - 2000. - Vol. 30. - P. 618-619.
[31] Mansuy J.M., Peron J.M., Abravanel F., Poirson H., Dubois M., Miedouge M., Vischi F., Alric L., Vinel J.P., Izopet J. Hepatitis E in the south west of France in individuals who have never visited an endemic area //J. Med. Virol. - 2004. - Vol. 74. -P. 419-424.
[32] Dalton H.R., Thurairajah P.H., Fellows HJ., Hussaini H.S., Mitchell J., Bendall R., Banks M., Ijaz S., Teo C.G., Levine D.F. Autochthonous hepatitis E in southwest England // J. Viral. Hepat. - 2007. - Vol. 14. - P. 304-309.
[33] Mizuo H., Yazaki Y., Sugawara K., Tsuda F., Takahashi M., Nishizawa T., Okamoto H. Possible risk factors for the transmission of hepatitis E virus and for the severe form of hepatitis E acquired locally in Hokkaido, Japan //J. Med. Virol. -2005. - Vol. 76. - P. 341-349.
[34] Colson P., Romanet P., Moal V., Borentain P., Purgus R., Benezech A., Motte A., Gerolami R. Autochthonous infections with hepatitis E virus genotype 4, France // Emerg. Infect. Dis. - 2012. - Vol. 18. - P. 1361-1364.
[35] Kamar N., Mansuy J.M., Cointault O., Selves J., Abravanel F., Danjoux M., Otal P., Esposito L., Durand D., Izopet J., Rostaing L. Hepatitis E virus-related cirrhosis in kidney- and kidney-pancreas-transplant recipients // Am. J. Transplant. - 2008. - Vol. 8. - P. 1744-1748.
[36] Jun Zhang. Hepatitis E: Clinical Efficacy of the HEV Vaccine // Hepatol. International. - 2013. - Vol. 7. - CT2-1-06.
[37] Riedmann E.M. Human vaccines & immunotherapeutics: news // Hum. Vaccin. Immunother. - 2012. - Vol. 8. - P. 1741-1744.
Malinnikova Elena Yurjevna, MD, PhD
Lead researcher of department of viral hepatitis FSBI "Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides" RAMS
142782, Moscow, settlement Moskovskiy, community of the Institute of Poliomyelitis, 27 km Kievskogo shosse e-mail: malinacgb@mail.ru
Prof. Mikhailov Mikhail Ivanovich, MD, PhD, DSc member-correspondent of RAMS
Director of FSBI "Chumakov Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitides" RAMS
142782, Moscow, settlement Moskovskiy, community of the Institute of Poliomyelitis, 27 km Kievskogo shosse e-mail: michmich2 @vandex.ru
