CC BY
128
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Гепатит Е - актуальные проблемы изучения (2016-2018)
Михайлов М.И.1' 2, Малинникова Е.Ю.1, 2, Кюрегян К.К.1' 2, Поляков А.Д.3
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток
им. И.И. Мечникова» РАН, Москва, Россия
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного
профессионального образования» Минздрава России, Москва,
Россия
Сколковский территориальный отдел Управления Роспотребнадзора по г. Москве, Москва, Россия
i
2
3
В обзоре представлены данные о вирусном гепатите Е, посвященные трем исследовательским направлениям: вирусам, составляющим семейство Hepeviridae, их истории и эволюции; уточнению уровня бремени гепатита Е для здравоохранения в мире; зоонозным резервуарам вируса гепатита Е (ВГЕ). Приведен анализ результатов работ, опубликованных в 2016-2018 гг., которые интегрированы в современное представление о ВГЕ-инфекции. Подчеркнута значимость новой информации для понимания вирусологии и эпидемиологии гепатита Е.
Ключевые слова:
гепатит Е, вирусы гепатита Е, заболеваемость, путь передачи, зоонозный резервуар
Для цитирования: Михайлов М.И., Малинникова Е.Ю., Кюрегян К.К., Поляков А.Д. Гепатит Е - актуальные проблемы изучения (2016-2018) // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 1. С. 74-83. <<о1': 10.24411/2305-34962019-11010.
Статья поступила в редакцию 05.06.2018. Принята в печать 24.12.2018.
Hepatitis E - actual research questions (2016-2018)
Mikhaylov M.I.1,2, Malinnikova E.Yu.1,2, 1 Science Research Institute for Vaccines and Sera named Kyuregyan K.K.1,2, PolyakovA.D.3 after I.I. Mechnikov, Moscow, Russia
2 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia
3 Skolkovo Territorial Department of Rospotrebnadzor in Moscow, Moscow, Russia
The review presents the data on viral hepatitis E, devoted to three research areas: viruses that belong to Hepeviridae family and its evolution; the burden of hepatitis E on the health of the world; zoonotic reservoirs of hepatitis E viruses (HEV). The analysis of the data published in 2016-2018 is given, these data are integrated into the current view on HEV infection. The importance of new information for understanding the virology and epidemiology of hepatitis E has been highlighted.
Keywords:
hepatitis E, hepatitis E viruses, incidence, transmission route, zoonotic reservoir
For citation: Mikhaylov M.I., Malinnikova E.Yu., Kyuregyan K.K., Polyakov A.D. Hepatitis E - actual research questions (20162018). Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (1): 74-83. doi: 10.24411/2305-3496-2019-11010. (in Russian) Received 05.06.2018. Accepted 24.12.2018.
Гепатит Е (ГЕ) по-прежнему вызывает пристальный интерес как у органов общественного здравоохранения, так и у исследователей всего мира. Ежегодно фиксируется около 20 млн случаев инфицирования вируса гепатита Е (ВГЕ), из них 3,3 млн с клиническими проявлениями. При этом более 40 тыс. случаев ГЕ в год завершается гибелью заболевших [1, 2]. Эти показатели позволяют считать ГЕ лидером среди всех вирусных гепатитов по заболеваемости и смертности в мире.
В первые годы изучения ГЕ (1980-2000) основное внимание было сосредоточено на развивающихся странах (с жарким климатом), где регистрировали крупные, часто многотысячные, вспышки инфекции. В дальнейшим было установлено, что и в высокоразвитых странах (с умеренным климатом) ГЕ имеет широкое распространение. Полученные в дальнейшем данные подтвердили глобальное распространение ВГЕ и определили разделение территорий мира на следующие регионы: гиперэндемичные, эндемичные и неэндемичные (которых крайне мало).
Сегодня ГЕ посвящено значительное число отечественных и зарубежных научных публикаций, включая монографии и обзоры литературы [3-5]. Кроме того, в учебниках по вирусологии, эпидемиологии и инфекционным болезням обязательно представлены фундаментальные знания о ГЕ и его возбудителе. Несомненно, важным событием стала публикация Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) обзорной статьи EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection, в которой с точки зрения доказательной медицины обобщены данные по этой инфекции [б].
При написании данного обзора прежде всего были рассмотрены результаты научных работ за 2016-2018 гг. В ходе анализа опубликованных материалов внимание было сосредоточено на некоторых направлениях, представляющих значительный интерес для дальнейшего осмысления проблем ГЕ.
Приступая к анализу статей, посвященных ГЕ, которые представлены в системе PubMed (англоязычная текстовая база данных медицинских и биологических публикаций, созданная Национальным центром биотехнологической информации на основе раздела «Биотехнология» Национальной медицинской библиотеки США), отметим, что число работ по этой проблеме постоянно растет. По сравнению с 2000 г. (75 работ) число ежегодно публикуемых статей увеличилось более чем в 5 раз (2016 г. - 410; 2017 г. - 370; май 2018 г. -230 публикаций). Кроме того, сегодняшний период изучения ГЕ характеризуется интенсивным накоплением фактических данных и, как следствие, публикациями обзоров вышедших в свет работ, в которых делается попытка получения нового уровня знаний об этой инфекции [7]. При этом круг изучаемых проблем ГЕ многообразен, однако существует несколько направлений, вызывающих повышенный интерес исследователей. К ним можно отнести:
■ поиск вирусов, подобных ВГЕ человека, среди различных животных;
■ уточнение уровня бремени ГЕ для здравоохранения мира и прежде всего высокоразвитых стран;
■ изучение возможных источников ВГЕ (ГЕ как зооноз).
Поиск вирусов, подобных вирусу гепатита Е человека, среди различных животных
Этиологический агент, вызывающий ВГЕ-инфекцию, -вирус, содержащий одноцепочечную РНК позитивной полярности, классифицированный как член семейства НереУ1пёае (см. рисунок). Вирус представлен сферическими частицами размером 27-30 нм. Основным местом размножения ВГЕ служит печень, из которой вирус с желчью попадает в фекальные массы. В вирусе Е, обнаруженном в стуле больного, отсутствует оболочка. Однако, подобно ВГА, ВГЕ может цир-
Hepeviridae вирусы млекопитающих, птиц и рыб
СЕМЕЙСТВО
Hepeviridae
Штаммы заражения людей принадлежат к роду ОПЬоЬереу1гив, вид А РОД
Orthohepevirus
Вид включает 8 генотипов
ВИД
А ■ B
Заражают только людей
Фекально-оральное
распространение
через загрязненную воду
Крупные вспышки
Короткая самоограниченная
инфекция
Отсутствие хронических форм Высокая смертность при беременности (25%)
' Эндемичные виды животных: свиньи и кабаны ' Зононозные инфекции у человека ' Крупные вспышки ' Страны с высоким уровнем дохода
' Китай: GT 4 самое высокое ' Северная Америка: только GT 3
Характеристика семейства Hepeviridae Адаптировано по [6].
Сообщалось только о кабане
' GT 7 выявлен у пациента, регулярно потребляющего верблюжье мясо и молоко ' Идентифицированы у верблюдов
D
GT 1
GT 2
GT 3
GT 4
GT 5
GT 6
GT 7
GT 8
кулировать в крови в виде квазиоболочечных форм, покрытых мембраной, которая содержит белки инфицированных гепатоцитов [8].
Обнаружение ВГЕ у больных в различных регионах мира установило его повсеместное, но не равномерное распространение. Любой изолят ВГЕ представлен единым серологическим вариантом, что имеет принципиальное значение в лабораторной диагностике ГЕ. Поэтому диагностические препараты для обнаружения антител к ВГЕ должны определять антитела к вирусу у всех заболевших независимо от региона мира.
Семейство Hepeviridae состоит из двух родов: Ог^оИере-У1гив (все штаммы ВГЕ млекопитающих и птиц) и Р1зс1Иере-У1гив (ВГЕ форели).
Известно, что впервые ВГЕ был идентифицирован М.С. Балаяном в результате опыта самозаражения материалом, взятым от больных острым гепатитом неясной этиологии во время войны в Афганистане [9]. Дальнейший поиск вирусов, подобных ВГЕ человека, среди млекопитающих и птиц дал позитивный результат. Наибольшее число идентифицированных, подобных ВГЕ человека вирусов отмечено у млекопитающих. Помимо человека, он обнаружен у кроликов, крыс, хорьков, норок, летучих мышей, лосей, верблюдов, кабанов, что привело к пересмотру классификации ВГЕ. Внутри рода ОгЬЬоЬереупив выделяют 4 вида (А, В, С и й), объединяющие вирусы разных животных. Все вирусы, способные инфицировать человека, относятся к виду ОгЫо-Ьереупив А. Вирусы, подобные ВГЕ человека, обнаруженные у кур и цапель, вошли в семейство ОЛЬоЬереупиз В. ГЕ у кур описан как клинически выраженное заболевание с характерной спленомегалией, повышенной летальностью, уменьшением массы птицы и сокращением яйценоскости. В семейство ОЛЬоЬереупив С вошли ВГЕ-подобные вирусы, идентифицированные у крыс, мускусных землероек, хорьков и норок. К ВГЕ-подобным вирусам семейства ОгЬЬоЬереутв й отнесли вирусы, обнаруженные у летучих мышей.
При анализе последовательностей РНК ВГЕ различных изолятов, обнаруженных у млекопитающих, установлено их генетическое разнообразие. Выявлено 4 основных генотипа вируса (1, 2, 3 и 4). Сегодня известно еще, как минимум, 4 генотипа (5-8), которые не имеют столь широкого распространения, как 1-4 генотипы. Принципиально важным для понимания эпидемиологии ГЕ служит факт, что 1-й и 2-й генотипы циркулируют только среди людей, а 3-й и 4-й - среди людей и различных животных (в том числе свиней, кабанов, оленей). Представлены случаи непосредственного заражения людей ВГЕ свиней, что доказано идентичностью РНК ВГЕ, изолированных у пациентов и инфицированных животных, которые являлись источником вируса. Основной механизм передачи возбудителя ГЕ - фекально-оральный, который может реализоваться водным и пищевым путями. Описаны случаи передачи ГЕ при переливании крови, что поставило вопрос о необходимости тестирования на РНК ВГЕ или антигена ВГЕ в Службе переливания крови.
В 2014 г. обнаружен новый генотип (генотип 7) ВГЕ у одногорбого верблюда (Camelus dromedarius) на территории Аравийского полуострова [10]. Выделение этого генотипа у реципиента с пересаженной печенью, в пищевой рацион которого входили мясо и молоко верблюда, позво-
лило предположить, что ВГЕ 7-го генотипа может инфицировать человека [11]. Исследование фекалий двугорбых верблюдов на ферме в Синьцзяне (КНР) также установило наличие ВГЕ ранее неизвестного генотипа, которому был присвоен номер 8 [12].
Одним из нерешенных вопросов вирусологии ГЕ остается вопрос о времени происхождения ВГЕ. Работа D. Forni и соавт. датирует возраст существования рода Orthohepevirus как минимум 21 млн лет, вид Orthohepevirus A - от 4500 до 6800 лет, в зависимости от используемого метода вычисления [13]. По их мнению, впервые ВГЕ появился в Азии. В работе использовали 2 метода: Монте-Карло по схеме марковских цепей, реализованных в программе BEAST, и бинарный байесовский анализ в методах Монте-Карло по схеме марковских цепей, реализованных в программе RASP. В результате такого комбинированного подхода данные, полученные авторами, значительно отличаются от результатов, полученных ранее [14, 15]. Несмотря на то что разные генотипы ВГЕ способны заражать не только человека, но и различных животных, таких как верблюд, домашняя свинья или кролик, D. Forni и соавт. сделали вывод, что историческим хозяином для всего вида Orthohepevirus A является человек [13]. Последующие переходы вируса от человека к различным животным связаны с их одомашниванием. Согласно расчетам, географические и временные рамки перехода вируса от человека к верблюду (от 4291 г. до н.э. до 1416 г. до н.э.) совпадают с известными историческими фактами, когда человек начал использовать верблюда в качестве домашнего животного [16, 17]. Аналогичная история прослеживается и для кроликов. Согласно расчетам, кроличий штамм ВГЕ сформировался 580-1436 лет назад в Европе, что совпадает с историей одомашнивания кроликов во Франции [18].
Не менее интересные результаты, представлены в журнале «Nature» китайскими исследователями [19]. Методом широкомасштабного метатранскриптомного анализа у рыб, амфибий и рептилий было выявлено большое количество ранее неизвестных РНК-содержащих вирусов, относящихся к семействам, представители которых хорошо известны среди млекопитающих и птиц. Представители семейства Hepeviridae были выявлены у лучеперых, хрящевых (акулы и скаты), бесчелюстных рыб (миноги и миксины) и амфибий. Для всех новых представителей семейств РНК-содержащих вирусов, в том числе и для Hepeviridae, и их соответствующих хозяев была показана кодивергенция, т.е. вирусы более высокоразвитых животных являются потомками вирусов их предков. В то же время на фоне такой коэволюции отмечены многочисленные межвидовые переходы, в том числе и у Hepeviridae, т.е. сегодняшнее разнообразие является результатом двух этих явлений. Для Hepeviridae установлен процесс рекомбинации между вирусными семействами, приведший, возможно, к появлению этих вирусов [20]. Анализ неструктурных (ORF1) и структурных (ORF2) белков показал, что они сходны с разными семействами: ORF1 - с тогави-русами (вирус краснухи), ORF2 - с астровирусами. Выдвинуто предположение, что Hepeviridae возникли в результате рекомбинации предковых форм этих двух семейств по границе неструктурных и структурных белков.
Из всего вышеизложенного следует вывод о широком распространении ВГЕ в природе. Вероятно, в ближайшее время продолжится каскад открытий ВГЕ-подобных вирусов. Несомненно, общебиологическое значение этих открытий велико, однако нас в первую очередь интересует значение ВГЕ в патологии человека.
Уточнение уровня бремени гепатита Е для мирового здравоохранения
Установлено, что ВГЕ, как и другие гепатотропные вирусы, способны вызывать острый ГЕ, который у значительной части больных протекает бессимптомно. В отличие от гепатита А, острый ГЕ может заканчиваться развитием хронического ГЕ. В подавляющем большинстве случаев заболевание ГЕ завершается выздоровлением. Однако в регионах с жарким климатом, где циркулирует ВГЕ 1-го и 2-го генотипа, у части (более 20%) беременных ГЕ протекает тяжело и заканчивается смертью и гибелью плода. Высокая летальность при ГЕ среди беременных является «визитной карточкой» этого заболевания, что позволяет проводить ретроспективный (исторический) анализ вспышек инфекций с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя.
В странах, гиперэндемичных по ГЕ, в анализируемый период времени (2016-2018) сохранилось интенсивное распространение ВГЕ (1-й, 2-й генотип) среди населения (по данным, опубликованным на сайте http:www.promemail. org). Зарегистрированы крупные водные вспышки в следующих странах: 2016 г. - Судан (Северный Дар фур), 134 заболевших; август 2016 - июль 2017 гг., бассейн озера Чад (Республика Чад) - более 1600 заболевших, из которых больше половины женщины, 38 умерших; январь - июнь 2017 г. (Республика Нигер), 876 случаев ГЕ, 34 человека умерли; октябрь 2017 - январь 2018 гг. (Республика Намибия) - заболели 237 человек, 1 летальный исход.
Характерным проявлением вспышек ГЕ является высокая летальность среди беременных. До настоящего времени механизм тяжелого поражения печени у беременных неясен. Ведущей гипотезой, объясняющей это явление, остается следующее предположение: взаимосвязанные гормональные (увеличение в процессе беременности прогестерона, эстрогенов, хорионического гонадотропина) и иммунологические изменения (подавленный иммунитет, опосредованный Т-клетками) при беременности, в сочетании с высокой вирусной нагрузкой определяет летальный исход женщины и плода в III триместре беременности [6]. Учитывая отсутствие прогресса в понимании причин неблагоприятных исходов ГЕ у беременных (смерть, выкидыши, заражение новорожденных), несомненный интерес представляют экспериментальные работы, установившие возможность репликации ВГЕ в клетках плаценты [21] и ооцитах [22]. Не менее важны результаты сравнения патологического влияния ВГЕ на беременную различных генотипов. Если при заражении 1-м генотипом ВГЕ интерферон абсолютно не оказывает терапевтического действия, то при инфицировании 3-м генотипом он эффективен. Возможно, это свойство вируса (и макроорганизма) является ведущей причиной поражения беременных в регионах с жарким климатом.
До настоящего времени нет четкого представления о бремени ГЕ на здравоохранение, прежде всего вызванного 3-м и 4-м генотипами в регионах, эндемичных по этой инфекции. Отсутствует объяснение так называемого парадокса Балаяна - высокого уровня выявления анти-ВГЕ среди населения при отсутствии клинически выраженных случаев острого ГЕ. Решение данного парадокса лежит в двух областях: определении частоты циркуляции анти-ВГЕ как в отдельных группах, так и в целом среди населения; улучшении регистрации случаев острого ГЕ с определением путей и факторов передачи вируса.
Современная ситуация в изучении ГЕ точно отражена в заглавии работы Yvan J.-F. Hutin и Hande Harmanci «Гепатит Е: мы видим след на песке, давайте охотиться на зверя», опубликованной в журнале «Epidemiology and Infection», 2018 г. [23]. Необходимо согласиться с авторами работы в том, что, во-первых, оценивать уровень распространения анти-ВГЕ в различных регионах мира сложно, так как отсутствует диагностический стандарт для их выявления; во-вторых, отсутствует точная информация о продолжительности персистенции анти-ВГЕ IgG; в-третьих, анти-ВГЕ являются доказательством прошедшей или текущей инфекции. Все это подобно «следам на песке, которые, исчезая, оставляют нас в неведении истинной ситуации».
Многочисленные результаты определения серологических маркеров ГЕ в регионах мира среди населения в целом и различных группах позволяют утверждать: распространение ВГЕ значительно и неравномерно. Очевидно, что в регионах мира, высокоэндемичных по ГЕ, отмечается значительный уровень выявления анти-ВГЕ. В экономически развитых странах, эндемичных и неэндемичных по ГЕ, частота обнаружения этих антител колеблется в широких пределах: от 4,7% в Швейцарии до 29,5% в Германии. Исходя из этого было выдвинуто предположение, которое может быть сформулировано следующим образом: существует прямая зависимость между частотой выявления анти-ВГЕ и уровнем социально-экономического развития государства. Однако метаанализ распространенности ГЕ в странах Северной и Южной Америки, проведенный T. Horvatits и соавт. [24], установил отсутствие такой зависимости. В США уровень обнаружения анти-ВГЕ значительно выше, чем в странах, расположенных в Южной Америке. В России анти-ВГЕ среди «здорового» населения также выявляются неравномерно [25]. В строго контролируемом исследовании (более 6 тыс. человек в возрасте от 1 года до 80 лет), проведенном в 6 регионах страны [Московская, Ростовская, Свердловская области, Республика Саха (Якутия), Республика Тыва и Хабаровский край], средняя частота обнаружения анти-ВГЕ составила 4,1%, с колебанием по регионам от 2,1 до 5,3%. Общей закономерностью, отмеченной во всех странах, является увеличение частоты обнаружения анти-ВГЕ среди старших возрастных групп.
Современные данные по регистрации больных острым ГЕ также не позволяют объективно оценить значение этой инфекции для здравоохранения. Это прежде всего относится к странам, которые не относятся к гиперэндемичным территориям, где циркулирует ВГЕ 3-го и 4-го генотипов. Прежде всего ГЕ в подавляющем большинстве случаев протекает бессимптомно. Отсутствие четкой системы эпидемиологиче-
ского надзора за ГЕ и недостаточное применение в рутинной практике здравоохранения высокоспецифичных и чувствительных методов лабораторной диагностики не позволяют в полной мере оценить социально-экономическое значение этой инфекции.
Вместе с тем можно отметить следующие факты, характеризующие современную ситуацию. Практически во всех странах Европы, России и США отмечен рост официально регистрируемых случаев ГЕ [26]. По данным Европейского Союза, число заболевших ГЕ за 10 лет (с 2005 по 2015 г.) выросло более чем в 10 раз (соответственно 514 и 5617 случаев). Большинство случаев ГЕ зарегистрировано у мужчин старше 50 лет [27]. В Германии в 2001 г. показатель заболеваемости составил 0,1 на 100 тыс. населения (31 заболевший), в 2016 г. он достиг показателя 2,5 на 100 тыс. населения (1991 заболевший). При этом произошло резкое увеличение доли случаев ГЕ, определяемых как автохтонные, т.е. местные [28].
В Великобритании число заболевших ГЕ с 2010 по 2016 г. также возросло в 3,5 раза (368 и 1243 соответственно). Кроме того, в конце 2017 г. - начале 2018 г. в средствах массовой информации Великобритании появились сообщения, что истинное число случаев ГЕ в стране превосходит 200 тыс. Столь высокий уровень заболеваемости ассоциировали с употреблением мяса свиней, зараженных ВГЕ особым вариантом ВГЕ 3-го генотипа (gt3efg). Минздрав Англии заявил, что этот штамм ВГЕ циркулирует у животных, поставляемых из стран Евросоюза (Голландия, Дания, Германия). Исходя из этого предложено называть этот вариант ВГЕ «вирусом Брексит».
Анализ динамики заболеваемости ГЕ поставил вопрос, на который пока нет четкого ответа. Происходит истинный рост числа заболевших или он связан с улучшением лабораторной диагностики и возрастающим вниманием врачей к этой инфекции человека?
До недавнего времени считали, что ГЕ, вызванный 3-м и 4-м генотипом вируса, в подавляющем большинстве случаев протекает бессимптомно, заканчиваясь выздоровлением. Накопление фактических данных изменяет отношение к ГЕ. При анализе клинической картины и летальности при ГЕ в нескольких центрах стран Центральной Европы были выявлены следующие результаты. Из 150 пациентов с ГЕ 54% имели иммунодефицитное состояние. У 2 пациентов развилась острая печеночная недостаточность с желтухой, асцитом и летальным исходом. Динамическое наблюдение за пациентами с иммунодефицитом и ГЕ выявило, что 8 из них умерли в течение 5 лет после ВГЕ-инфекции, включая 3 случая, непосредственно связанных с ВГЕ [29].
По всей видимости, происходит недооценка значимости ГЕ в практике здравоохранения разных стран, в том числе и в России. Отсутствие настороженности врачей по поводу возможной роли ВГЕ в развитии тяжелых, в том числе фульминантных, форм заболевания определяет просчеты в этиологической расшифровке подобных случаев. Как правило, таким пациентам выставляют ошибочные диагнозы. Наличие летальных случаев, ассоциированных с ГЕ, подтверждено исследованиями, проведенными во Владимирской и Белгородской областях [30]. Из 147 больных острым
ГЕ у 4 зарегистрирован фульминантный гепатит, который закончился смертью пациента. Факторами риска развития фульминантных форм ГЕ являются пожилой возраст, злоупотребление алкоголем, суперинфекция другими гепато-тропными вирусами и наличие сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Изучение возможных источников ВГЕ-инфекции (гепатит Е как зооноз)
ГЕ традиционно относят к инфекции с фекально-оральной передачей возбудителя, который реализуется водным и пищевым путями. При этом другие пути, такие как парентеральный и вертикальный, встречаются редко. На начальных этапах изучения этой инфекции исходили из общности с гепатитом А, предполагая наличие общих путей и факторов передачи возбудителя. Однако в дальнейшем накопление фактических знаний об эпидемиологии ГЕ продемонстрировало различия во всех трех звеньях эпидемического процесса. Очевидно, что при ГЕ имеются 2 различных типа проявлений эпидемического процесса, что, возможно, связано с уровнем эндемич-ности и циркуляцией определенных генотипов ВГЕ.
I тип характерен для стран, расположенных преимущественно в зоне тропического и субтропического климата с ограниченными ресурсами; он связан с частыми случаями контаминации воды вирусом и отсутствием надлежащих санитарных условий. На данных территориях регистрируют крупные вспышки ГЕ, вызванные вирусами 1-го и 2-го генотипов, циркулирующих только среди людей [31].
К основным эпидемиологическим характеристикам можно отнести наличие крупных водных вспышек, связанных с муссонными дождями или гуманитарными катастрофами (войны, землетрясения, засуха, наводнение). Чаще всего пик заболеваемости ГЕ приходится на возрастную группу 15-40 лет [32]. Нет четкого объяснения факта редкого вовлечения детей в возрасте до 10 лет в вспышки ГЕ. В отличие от гепатита А, передача ВГЕ от человека к человеку происходит редко, хотя при изучении вспышки ГЕ, произошедшей в Уганде, зарегистрированы вторичные случаи (24,9%) инфекции в семье [33].
IIтип отмечен в индустриально развитых странах с умеренным и холодным климатом (в том числе в Российской Федерации), с качественным водоснабжением и системой сбора и очистки хозяйственно-бытовых сточных вод. Для этих стран характерна спорадическая заболеваемость ГЕ, вызванного ВГЕ 3-го и 4-го генотипов, циркулирующего как среди людей, так и животных. Ранее предполагали, что вспышки ГЕ нехарактерны для этих генотипов. Отсутствие водных вспышек ГЕ объясняли высокими санитарно-гигиеническими стандартами в экономически развитых странах и низким вспышечным потенциалом 3-го и 4-го генотипов ВГЕ. Первая, предположительно водная, вспышка ГЕ была зарегистрирована в г. Ковров Владимирской области летом 2009 г. [34]. В 2016 г. в КНР среди жителей дома престарелых описана водная вспышка, вызванная ВГЕ 4-го генотипа. В последние годы были зарегистрированы вспышки ГЕ в Европе, США и Австралии, которые были связаны с пищевым путем передачи ВГЕ.
Источником ВГЕ, помимо больного ГЕ, могут быть и животные. Доказательством зоонозной природы ГЕ служат данные по обнаружению ВГЕ непосредственно у животных; полному или высокому совпадению последовательностей РНК ВГЕ, выделенных от заболевшего человека и из печени или мяса животного, больного ГЕ, от которого произошло заражение; большему уровню обнаружения анти-ВГЕ среди людей, имевших тесный контакт с инфицированными животными (ветеринары, работники свиноферм и др.).
Больной человек как источник ВГЕ. В отличие от гепатита А, при котором единственным источником вируса может быть больной острым гепатитом А, при ГЕ, помимо больного острым ГЕ, может быть больной хроническим ГЕ. В процессе острого ГЕ в сыворотке крови и фекалиях РНК ВГЕ обнаруживали в инкубационном периоде на протяжении 4 и 6 нед соответственно [6].
Случаи хронического ГЕ, при котором ВГЕ выделяется более 6 мес, подтверждены многими исследователями. Практически все выявленные случаи хронического ГЕ регистрировали у людей с иммунодефицитным состоянием (пациенты после пересадки печени или почек, получающие лечение иммунодепрессантами; больные СПИДом и др.). Частота формирования хронического ГЕ после острой инфекции, у таких пациентов варьирует от 30 до 50 % [35, 36].
Зоонозные источники ВГЕ. Круг животных, которые определены как возможные источники ВГЕ, достаточно широк. К ним относят тех животных, у которых удалось выявить ВГЕ с доказательством инфицирования от них людей и/или воспроизведением экспериментальной инфекции на обезьянах (поросята, кабаны, олени, козы, верблюды). Возможными кандидаты могут быть животные, у которых выявлен ВГЕ и/или антитела к нему, но прямая передача которых человеку отсутствует: коровы, кошки, собаки, грызуны и др.
Считается, что домашние свиньи служат основным зоо-нозным резервуаром ВГЕ для человека. Это определяется следующими основными факторами:
■ ВГЕ среди животных, содержащихся на свиноводческих фермах, широко и интенсивно распространен;
■ мясо свиньи является одним из составляющих пищевого рациона значительной части населения земного шара;
■ значительная группа людей имеет тесный контакт с животными в повседневной жизни, в том числе по роду своей профессиональной деятельности (работники свиноферм, частные владельцы свиней, ветеринары, работники мясокомбинатов);
■ продукты жизнедеятельности зараженных ВГЕ свиней, попадая в окружающую среду (водоемы, поля орошения), могут контаминировать воду и растения.
Данные о широте распространения ВГЕ среди домашних свиней привлекают значительное внимание исследователей всего мира. Число свиноводческих ферм (в том числе индивидуальных хозяйств) и животных, зараженных ВГЕ, колеблется в широких пределах. M. Salines и соавт. обобщили данные более 80 научных исследований, посвященных этому вопросу [37]. Число ферм, в которых удавалось обнаружить анти-ВГЕ и РНК ВГЕ, составляло 30-98 и 10-100% соответственно. Среди поголовья животных частоту обнаружения
этих маркеров ГЕ регистрируют от 30 до 98 и от 1 до 98% соответственно. На основании этих данных можно сделать вывод о широком распространении ВГЕ среди домашних свиней. Значительный разброс результатов исследований объясняется отсутствием строго контролируемых наблюдений (по возрасту, материалу для определения РНК ВГЕ, характеристикам ферм и хозяйств, не стандартизованным диагностическим тест-системам и другим показателям). Многолетнее наблюдение за фермами в целом установило постоянную циркуляцию ВГЕ среди животных. Вместе с тем было обнаружено значительное колебание частоты обнаружения РНК ВГЕ на отдельных фермах в Италии, Аргентине, Франции, что отражает разнообразие проявлений эпидемического процесса ГЕ, связанного с факторами риска, характерными для конкретных форм.
Инфицирование ВГЕ поросят происходит в среднем в возрасте 59-67,3 дня. Максимальный пик определения ВГЕ приходится на возрастной промежуток от 3 до 4 мес жизни поросенка. На уровень концентрации ВГЕ и продолжительность экскреции влияет множество факторов, например предыдущее инфицирование вирусом репродук-тивно-респираторного синдрома свиней (PRRSV); возраст к началу инфекции; уровень материнских антител и др. [38]. ВГЕ, выделяемый с фекалиями и мочой инфицированных животных, приводит к накоплению вируса в подстилке, стоках, выгребных ямах, вплоть до загрязнения автотранспорта, на котором перевозят свиней на забой [39]. Передача ВГЕ среди домашних свиней прежде всего происходит за счет реализации фекально-орального механизма.
Дикие свиньи (кабаны). У этих животных, как и у домашних свиней, обнаружен ВГЕ. Причем японским исследователям наряду с ВГЕ 3-го и 4-го генотипов удалось обнаружить 2 ранее не известных генотипа - 5-й и 6-й [40].
Изучение частоты обнаружения ВГЕ у кабанов продемонстрировало его широкое, но неравномерное распространение в популяциях животных, обитающих в различных странах. В европейских странах показатель обнаружения РНК ВГЕ колебался от 2 до 68%. Позитивные результаты на РНК ВГЕ отмечены у кабанов, обитающих в Эстонии, Литве, Белоруссии и России. Установлено, что частота обнаружения РНК ВГЕ среди кабанов зависела от сезона года. В исследовании, проведенном в Испании, установлено, что максимальная частота выявления РНК ВГЕ зарегистрирована в октябре-ноябре с дальнейшем снижением к концу февраля [41].
Дикие свиньи (кабаны) рассматриваются как наиболее значимый резервуар сохранения ВГЕ в природе. Вероятно, наличие ВГЕ среди кабанов определяет возможность передачи его домашним свиньям, о чем свидетельствует близость выделенных последовательностей РНК ВГЕ. Важным доказательством передачи ВГЕ от кабанов человеку являются данные молекулярно-эпидемиологического расследования вспышки ГЕ, зарегистрированной в испанской семье, в которую были вовлечены 8 человек [42]. Сравнение РНК ВГЕ (по фрагменту 2 ORF), выделенных от заболевших и из мяса кабана, которое они ели, показало 100% сходство между ними.
Кролики и зайцы. Человек часто использует в пищу мясо кролика. Поиск РНК ВГЕ среди этих животных при-
нес успех, что позволило считать кролика дополнительным резервуаром ВГЕ в природе. РНК ВГЕ был обнаружен в популяции кроликов различных стран: Китая, Франции, США, Кореи, Белоруссии, России. Частота обнаружения РНК ВГЕ в популяциях этих животных изменяется в значительном интервале, от полного отсутствия до 45% [43-45]. В популяции зайцев также удалось обнаружить анти-ВГЕ и ни разу РНК ВГЕ [46]. Анализ последовательностей РНК ВГЕ, выявленных у этих животных, установил их принадлежность к 3-му генотипу ВГЕ с выделением отдельного клада. Отличительным показателем кроличьего варианта ВГЕ является наличие дополнительной вставки 93 нуклео-тидных последовательностей в Х-область 1 открытой рамки считывания.
Доказательством роли кроликов как источника ВГЕ служат данные, полученные во Франции в 2012 г. Штамм ВГЕ, выделенный от человека, больного ГЕ, был с характерной структурой РНК ВГЕ кролика [47]. Анализ 919 изолятов ВГЕ от больных в Париже установил, что у 5 пациентов (4 из них были с иммунодефицитным состоянием) выделенный штамм мог быть расценен как кроличий. Исходя из полученных данных авторы пришли к выводу, что редкие случаи инфекции, связанные с кроличьим ВГЕ, были результатом того, что меньшее число людей ест мясо кролика, чем продукты из свинины, а сам вирус может быть менее инфекционен, чем другие варианты 3-го генотипа ВГЕ человека [48].
Олени. Один из первых случаев заражения человека ГЕ при употреблении оленьего мяса был зарегистрирован в Японии в 2003 г. [49]. Анализ РНК ВГЕ, взятых у заболевших оленей из полученных кусков мяса, которое было съедено сырым, выявил абсолютную идентичность между ними. Результаты изучения частоты обнаружения ВГЕ среди диких оленей в различных странах продемонстрировали его низкую превалентность (менее 10%). Несомненный интерес представляют данные о межвидовой передаче ВГЕ оленей и кабанов. Вероятная передача вируса (например, в огороженных охотничьих угодьях) может происходить на кормовых или поливочных станциях. Подтверждением распространения ВГЕ 3-го генотипа у оленей и кабанов служат результаты секвенирования РНК ВГЕ с 99,7% совпадения [50]. Вероятно, отсутствие регистрации случаев передачи ВГЕ от оленей людям позволяет утверждать, что этот вид животных как источник инфекции не столь значим в распространении ВГЕ среди людей.
Козы. Изучение ГЕ у коз прошло следующие этапы. Первоначально было установлено наличие анти-ВГЕ в популяции коз. В Китае частота обнаружения анти-ВГЕ составила 25% [51]. Попытки экспериментально заразить коз ВГЕ 1-го, 3-го и 4-го генотипа оказались неудачными. Дальнейшие поиски РНК ВГЕ у коз завершились позитивными находками. В Италии исследование фекалий коз, собранных на шести небольших козьих фермах, обнаружило РНК ВГЕ в 9,2%. Сек-венирование РНК ВГЕ продемонстрировало их принадлежность к 3-му генотипу вируса. Выделенный вирус был близок к изолятам ВГЕ человека и кабана [52]. В отличие от Италии, в Китае ВГЕ от коз выявляют чаще, и он представлен 4-м генотипом, РНК которого на 99,9% подобна РНК ВГЕ, выделенной от людей [53]. Сравнительный анализ РНК ВГЕ, выде-
ленных от коз на Тайване, продемонстрировал их близость к изолятам 4-го генотипа, обнаруженным у коров (идентичность 91,2-93%) [54].
Крупный рогатый скот. Одно из главных мест в обеспечении жизнедеятельности человека занимает крупный рогатый скот. Корова является источником мяса и молока. Обнаружение анти-ВГЕ у коров, включая молочные породы и яков, поставило задачу по обнаружению непосредственно ВГЕ с определением его значимости в распространении ГЕ у человека. Серопревалентность анти-ВГЕ среди популяции крупного рогатого скота в США составила 15% [55], у молочных коров в Юго-Западном Китае - 14,9-37%. Поиск РНК ВГЕ в фекалиях, органах и сыворотке крови, собранных от коров в США, Венгрии, Нидерландах и Хорватии, дал негативный результат. Только в Китае были обнаружены образцы, позитивные на РНК ВГЕ [56]. Молекулярно-генетический анализ РНК ВГЕ, обнаруженных у коров, установил ее принадлежность к 4-му генотипу вируса. Наличие РНК в коровьем молоке позволило высказать предположение о возможной роли этого продукта в распространении ГЕ. Факты о выявлении ВГЕ в грудном молоке человека, больного ГЕ, и употребление молока верблюда, заболевшего ГЕ, косвенно подтверждают правильность постановки такого вопроса. Весомым подтверждением такой возможности являются эксперименты по заражению макак-резус молоком с наличием РНК ВГЕ [56].
Собаки и кошки. Эти домашние животные имеют наиболее тесный контакт с человеком. Исходя из этого были предприняты многочисленные попытки поиска маркеров инфицирования ВГЕ у данных животных. Анти-ВГЕ удалось выявить у домашних и диких кошек в 8-18% и собак -в 2-22% [57]. При сравнении частоты обнаружения анти-ВГЕ среди домашних и одичалых собак было установлено, что у животных, которые ели пищу человека, анти-ВГЕ выявляли в 2,8 раза чаще по сравнению с животными, у которых пищевой рацион состоял только из коммерческого корма [58]. Все попытки обнаружить РНК ВГЕ у собак и кошек заканчиваются пока неудачей.
Таким образом, в аналитическом обзоре проанализированы публикации, посвященные трем важным направлениям изучения ГЕ.
■ Открытие ВГЕ у человека, изучение его генетического разнообразия и молекулярной эпидемиологии расширило представление об этой инфекции. Обнаружение вирусов, подобных ВГЕ человека у различных животных, позволило классифицировать эти вирусы в единое семейство Hepeviridae.
■ По данным ВОЗ, сегодня по уровню регистрируемой заболеваемости ГЕ вышел на первое место в мире. Значимость этой инфекции придает выявление его роли в патологии человека не только в странах с жарким (развивающиеся страны), но и в странах с умеренным климатом (с развитой экономикой). Такие особенности ГЕ, как высокая летальность среди беременных, возможность развития хронического ГЕ, непеченочные проявления (заболевания нервной системы), частое поражение людей старшего возраста, определяют интерес к этой инфекции. Причины роста заболеваемости ГЕ в странах с умеренным
климатом окончательно не определены. По всей видимости, имеет место как улучшение диагностики ГЕ, так и истинное увеличение числа случаев. Вероятно, до сих пор не в полной мере оценивают значимость этой инфекции в Российской Федерации. И, наконец, чрезвычайно важно доказанное положение о том, что ГЕ - зооноз.
■ Рассмотрению возможных источников вируса ГЕ посвящена значительная часть обзора. Основным резервуаром ВГЕ служат свиньи. Доказана непосред-
ственная передача человеку ВГЕ от животного, что происходит при употреблении мяса и печени животного происхождения, которые в недостаточной мере были подвергнуты термической обработке. Роль многочисленных животных в распространении инфекции, у которых удается выявить ГЕ, окончательно не определена. Пути и факторы передачи ВГЕ нуждаются в уточнении.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Михайлов Михаил Иванович (Mikhaylov Mikhail I.) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, руководитель Научно-исследовательского центра ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного образования» Минздрава России, заведующий лабораторией вирусных гепатитов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» РАН, Москва, Россия E-mail: michmich2@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-6636-6801
Малинникова Елена Юрьевна (Malinnikova Elena Yu.) - доктор медицинских наук, профессор, главный внештатный специалист по инфекционным болезням Минздрава России, заведующая кафедрой вирусологии центра ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного образования» Минздрава России, ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» РАН, Москва, Россия E-mail: malinacgb@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-5501-5707
Кюрегян Карен Каренович (Kyuregyan Karen K.) - доктор биологических наук, профессор РАН, главный научный сотрудник
Научно-исследовательского центра ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного образования» Минздрава
России, Москва, Россия
E-mail: karen-kyuregyn@yandex.ru
http://orcid.org/0000-0002-3599-117X
Поляков Андрей Дмитриевич (Polyakov Andrey D.) - начальник Сколковского территориального отдела Управления Роспо-требнадзора по г. Москве, главный государственный санитарный врач по инновационному центру «Сколково», Москва, Россия E-mail: posjscol@mail.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs280/ru/ (дата обращения: 01.06.2018)
2. Rein D.B. et al. The global burden of hepatitis E virus genotypes 1 and 2 in 2005 // Hepatology. 2012. Vol. 55, N 4. P. 988-997.
3. Capai L., Charrel R., Falchi A. Hepatitis E in high-income countries: what do we know? And what are the knowledge gaps? // Viruses. 2018. Vol. 10, N 6. P. 285.
4. Syed S.F. et al. Past, present and future of hepatitis E virus infection: zoonotic perspectives // Microb. Pathog. 2018. Vol. 119. P. 103-108.
5. Dalton H.R., Izopet J. Transmission and epidemiology of hepatitis E virus genotype 3 and 4 infections // Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2018. Vol. 8, N 11. Article ID a032144.
6. European Association for the Study of the Liver et al. EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection // J. Hepatol. 2018. Vol. 68, N 6. P. 1256-1271.
7. Wani Z.A. Bibliometric analysis of hepatitis E literature // Int. J. Information Dissemination Technol. 2017. Vol. 7, N 4. P. 242.
8. Feng Z. et al. A pathogenic picornavirus acquires an envelope by hijacking cellular membranes // Nature. 2013. Vol. 496, N 7445. P. 367.
9. Balayan M.S. et al. Evidence for a virus in non-A, non-B hepatitis transmitted via the fecal-oral route // Intervirology. 1983. Vol. 20, N 1. P. 23-31.
10. Woo P.C.Y. et al. New hepatitis E virus genotype in camels, the Middle East // Emerg. Infect. Dis. 2014. Vol. 20, N 6. P. 1044.
11. Lee G.H. et al. Chronic infection with camelid hepatitis E virus in a liver transplant recipient who regularly consumes camel meat and milk // Gastroenterology. 2016. Vol. 150, N 2. P. 355-357.e3.
12. Woo P.C.Y. et al. New hepatitis E virus genotype in bactrian camels, Xinjiang, China, 2013 // Emerg. Infect. Dis. 2016. Vol. 22, N 12. P. 2219.
13. Forni D. et al. Origin and dispersal of hepatitis E virus // Emerg. Microbes Infect. 2018. Vol. 7, N 1. P. 11.
14. Purdy M. A., Khudyakov Y. E. Evolutionary history and population dynamics of hepatitis E virus // PloS One. 2010. Vol. 5, N 12. Article ID e14376.
15. Zehender G. et al. Phylogeography and phylodynamics of European genotype 3 hepatitis E virus // Infect. Genet. Evol. 2014. Vol. 25. P. 138-143.
16. Kuzmina E.E. The Prehistory of the Silk Road. University of Pennsylvania Press, 2008.
17. Nakano T. et al. Investigating the origin and global dispersal history of hepatitis E virus genotype 4 using phylogeographical analysis // Liver Int. 2016. Vol. 36, N 1. P. 31-41.
18. Clutton-Brock J. A Natural History of Domesticated Mammals. Cambridge, UK : Cambridge University Press, 1999.
19. Shi M. et al. The evolutionary history of vertebrate RNA viruses // Nature. 2018. Vol. 556, N 7700. P. 197.
20. Kelly A.G., Netzler N. E., White P.A. Ancient recombination events and the origins of hepatitis E virus // BMC Evol. Biol. 2016. Vol. 16, N 1. P. 210.
21. Bose P.D. et al. Evidence of extrahepatic replication of hepatitis E virus in human placenta // J. Gen. Virol. 2014. Vol. 95, N 6. P. 1266-1271.
22. An J. et al. Replication of hepatitis E virus in the ovary and promotion of oocyte apoptosis in rabbits infected with HEV-4 // Oncotarget. 2018. Vol. 9, N 4. P. 4475.
23. Hutin Y.J.F., Harmanci H. Hepatitis E: we have seen the footprint in the sand, let us hunt the beast // Epidemiol. Infect. 2018. Vol. 146, N 5. P. 531-532.
24. Horvatits T. et al. Hepatitis E seroprevalence in the Americas: a systematic review and meta-analysis // Liver Int. 2018 April 16. doi: http://dx.doi.org/10.1111/liv.13859.
25. Кюрегян К.К., Михайлов М.И. Молекулярно-биологические основы контроля вирусных гепатитов. М. : Икар, 2013.
26. Adlhoch C. et al. Hepatitis E virus: assessment of the epidemiological situation in humans in Europe, 2014/15 // J. Clin. Virol. 2016. Vol. 82. P. 9-16.
27. The L. Growing concerns of hepatitis E in Europe // Lancet. 2017. Vol. 390, N 10092. P. 334.
28. Wehmeyer M.H. et al. Time trend of reported cases and publications: hepatitis E in comparison to hepatitis A-D in Germany from 2001 to 2016 // Z. Gastroenterol. 2018. Vol. 56, N 1. P. 29-35.
29. Hartl J. et al. Clinical impact, morbidity and mortality of hepatitis E at tertiary referral centres in central Europe // J. Hepatol. 2018. Vol. 68. P. S755.
30. Малинникова Е.Ю. Клинико-эпидемиологическая характеристика гепатита Е в Российской Федерации : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2014. 48 с.
31. Nelson K.E., Labrique A.B., Kmush B.L. Epidemiology of genotype 1 and 2 hepatitis E virus infections // Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2018 May 7. Article ID a031732.
32. Rein D.B. et al. The global burden of hepatitis E virus genotypes 1 and 2 in 2005 // Hepatology. 2012. Vol. 55, N 4. P. 988-997.
33. Teshale E.H. et al. Hepatitis E epidemic, Uganda // Emerg. Infect. Dis. 2010. Vol. 16, N 1. P. 126-129.
34. Михайлов М.И. и др. Групповая заболеваемость гепатитом Е в г. Коврове Владимирской области (Предварительное сообщение) // Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. МП Чумакова РАМН. 2009. Т. 26. С. 239-245.
35. Kamar N. et al. Factors associated with chronic hepatitis in patients with hepatitis E virus infection who have received solid organ transplants // Gastroenterology. 2011. Vol. 140, N 5. P. 1481-1489.
36. Pischke S. et al. Chronic hepatitis E in heart transplant recipients // Am. J. Transplant. 2012. Vol. 12, N 11. P. 3128-3133.
37. Salines M., Andraud M., Rose N. From the epidemiology of hepatitis E virus (HEV) within the swine reservoir to public health risk mitigation strategies: a comprehensive review // Vet. Res. 2017. Vol. 48, N 1. P. 31.
38. Salines M. et al. Hepatitis E virus chronic infection of swine co-infected with porcine reproductive and respiratory syndrome virus // Vet. Res. 2015. Vol. 46, N 1. P. 55.
39. Nantel-Fortier N. et al. Detection and phylogenetic analysis of the hepatitis E virus in a Canadian swine production network // Food Environ. Virol. 2016. Vol. 8, N 4. P. 296-304.
40. Takahashi M. et al. Molecular characterization of a novel hepatitis E virus (HEV) strain obtained from a wild boar in Japan that is highly
REFERENCES
1. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs280/ru/ (date of access June 1, 2018)
2. Rein D.B., Stevens G.A., Theaker J., et al. The global burden of hepatitis E virus genotypes 1 and 2 in 2005. Hepatology. 2012; 55 (4): 988-97. doi: 10.1002/hep.25505.
3. Capai L., Charrel R., Falchi A. Hepatitis E in high-income countries: what do we know? And what are the knowledge gaps? Viruses. 2018; 10 (6). pii: E285. doi: 10.3390/v10060285.
4. Syed S.F., Zhao Q., Umer M., Alagawany M., et al. Past, present and future of hepatitis E virus infection: Zoonotic perspectives. Microb Pathog. 2018; 119: 103-8. doi: 10.1016/j.micpath.2018.03.051.
5. Dalton H.R., Izopet J. Transmission and epidemiology of hepatitis E virus genotype 3 and 4 Infectios. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018. Vol. 8, N 11. pii: a032144. doi: 10.1101/cshperspect.a032144.
6. EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. J Hepatol. 2018; 68 (6): 1256-71. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.005.
7. Wani Z.A., Kharadi A.H., Ganaie M. Bibliometric analysis of hepatitis E literature. Int J Information Dissemination Technol. 2017; 4: 242-6.
divergent from the previously recognized HEV strains // Virus Res. 2014. Vol. 180. P. 59-69.
41. Rivero-Juarez A. et al. Prevalence of hepatitis E virus infection in wild boars from Spain: a possible seasonal pattern? // BMC Vet. Res. 2018. Vol. 14, N 1. P. 54.
42. Rivero-Juarez A. et al. Familial hepatitis E outbreak linked to wild boar meat consumption // Zoonoses Public Health. 2017. Vol. 64, N 7. P. 561-565.
43. Ahn H.S. et al. Prevalence and genetic features of rabbit hepatitis E virus in Korea // J. Med. Virol. 2017. Vol. 89, N 11. P. 1995-2002.
44. Xie X.T. et al. Prevalence of lapine rotavirus, astrovirus, and hepatitis E virus in Canadian domestic rabbit populations // Vet. Microbiol. 2017. Vol. 208. P. 146-149.
45. Cossaboom C.M. et al. Hepatitis E virus in rabbits, Virginia, USA // Emerg. Infect. Dis. 2011. Vol. 17, N 11. P. 2047.
46. Hammerschmidt F. et al. Hepatitis E virus in wild rabbits and European brown hares in Germany // Zoonoses Public Health. 2017. Vol. 64, N 8. P. 612-622.
47. Izopet J. et al. Hepatitis E virus strains in rabbits and evidence of a closely related strain in humans, France // Emerg. Infect. Dis. 2012. I 18, N 8. P. 1274.
48. Abravanel F. et al. Rabbit hepatitis E virus infections in humans, France // Emerg. Infect. Dis. 2017. Vol. 23, N 7. P. 1191.
49. Tei S. et al. Zoonotic transmission of hepatitis E virus from deer to human beings // Lancet. 2003. Vol. 362, N 9381. P. 371-373.
50. Takahashi K. et al. Complete or near-complete nucleotide sequences of hepatitis E virus genome recovered from a wild boar, a deer, and four patients who ate the deer // Virology. 2004. Vol. 330, N 2. P. 501-505.
51. Zhang W. et al. Hepatitis E virus infection among domestic animals in eastern China // Zoonoses Public Health. 2008. Vol. 55, N 6. P. 291-298.
52. Di Martino B. et al. Detection of hepatitis E virus (HEV) in goats // Virus Res. 2016. Vol. 225. P. 69-72.
53. Long F. et al. High prevalence of hepatitis E virus infection in goats // J. Med. Virol. 2017. Vol. 89, N 11. P. 1981-1987.
54. Li S. et al. Detection and characterization of hepatitis E virus in goats at slaughterhouse in Tai'an Region, China // Biomed. Res. Int. 2017. Vol. 2017. Article ID 3723650.
55. Dong C. et al. Restricted enzooticity of hepatitis E virus genotypes 1 to 4 in the United States // J. Clin. Microbiol. 2011. Vol. 49, N 12. P. 4164-4172.
56. Huang F. et al. Excretion of infectious hepatitis E virus into milk in cows imposes high risks of zoonosis // Hepatology. 2016. Vol. 64, N 2. P. 350-359.
57. Liang H. et al. Hepatitis E virus serosurvey among pet dogs and cats in several developed cities in China // PloS One. 2014. Vol. 9, N 6. Article ID e98068.
58. Dong C. et al. Restricted enzooticity of hepatitis E virus genotypes 1 to 4 in the United States // J. Clin. Microbiol. 2011. Vol. 49, N 12. P. 4164-4172.
8. Feng Z., Hensley L., McKnight K., et al. A pathogenic picornavirus acquires an envelope by hijacking cellular membranes. Nature. 2013; 496 (7445): 367-71. doi: 10.1038/nature12029.
9. Balayan M.S., Andjaparidze A.G., Savinskaya S.S., et al. Evidence for a virus in non-A, non-B hepatitis transmitted via the fecal-oral route. Intervirology 1983; 20 (1): 23-31.
10. Woo P.C., Lau S.K., Teng J.L., et al. New hepatitis E virus genotype in camels, the Middle East. Emerg Infect Dis. 2014; 20 (6): 1044-8. doi: 10.3201/eid2006.140140.
11. Lee G.H., Tan B.H., Teo E.C., et al. Chronic infection with cam-elid hepatitis E virus in a liver transplant recipient who regularly consumes camel meat and milk. Gastroenterology. 2016; 150 (2): 355-7.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2015.10.048.
12. Woo P.C., Lau S.K., Teng J.L. New hepatitis E virus genotype in Bactrian Camels, Xinjiang, China, 2013. Emerg Infect Dis. 2016; 22 (12): 2219-21. doi: 10.3201/eid2212.160979.
13. Forni D., Cagliani R., Clerici M., et al. Origin and dispersal of hepatitis E virus. Emerg Microbes Infect. 2018; 7 (1): 11. doi: 10.1038/s41426-017-0009-6.
14. Purdy M.A., Khudyakov Y.E. Evolutionary history and population dynamics of hepatitis E virus. PLoS One. 2010. Vol. 5, N 12: e14376. doi: 10.1371/journal.pone.0014376.
15. Zehender G., Ebranati E., Lai A., et al. Phylogeography and phylody-namics of European genotype 3 hepatitis E virus. Infect. Genet Evol. 2014; 25: 138-43. doi: 10.1016/j.meegid.2014.04.016.
16. Kuzmina E.E. The prehistory of the Silk Road. Philadelphia: University of Pennsylvania Press, 2008.
17. Nakano T., Takahashi K., Takahashi M., et al. Investigating the origin and global dispersal history of hepatitis E virus genotype 4 using phylogeo-graphical analysis. Liver Int. 2016; 36 (1): 31-41. doi: 10.1111/liv.12880.
18. Clutton-Brock J. A natural history of domesticated mammals. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 1999.
19. Shi M., Lin X.D., Chen X., et al. The evolutionary history of vertebrate RNA viruses. Nature. 2018; 556 (7700): 197-202. doi: 10.1038/ s41586-018-0012-7.
20. Kelly A.G., Netzler N.E., White P.A. Ancient recombination events and the origins of hepatitis E virus. BMC Evol. Biol. 2016; 16 (1): 210. doi: 10.1186/s12862-016-0785-y.
21. Bose P.D., Das B.C., Hazam R.K., et al. Evidence of extrahepatic replication of hepatitis E virus in human placenta. J Gen Virol. 2014; 95 (pt 6): 1266-71. doi: 10.1099/vir.0.063602-0.
22. An J., Liu T., She R., et al. Replication of hepatitis E virus inthe ovary and promotion of oocyte apoptosis in rabbits infected with HEV-4. Oncotarget. 2017; 9 (4): 4475-84. doi: 10.18632/oncotarget.23381.
23. Hutin Y.J., Harmanci H. Hepatitis E: we have seen the footprint in the sand, let us hunt the beast. Epidemiol Infect. 2018; 146 (5): 531-2. doi: 10.1017/S0950268818000146.
24. Horvatits T., Ozga A.K., Westhoelter D., et al. Hepatitis E serop-revalence in the Americas: a systematic review and meta-analysis. Liver Int. 2018 April 16. doi: 10.1111/liv.13859.
25. Kyuregyan K.K., Mikhaylov M.I. Molecular-biological basis of control of viral hepatitis (monograph). Moscow: Ikar, 2013: 336 p. (in Russian)
26. Adlhoch C., Avellon A., Baylis S.A., et al. Hepatitis E virus: assessment of the epidemiological situation in humans in Europe, 2014/15. J Clin Virol. 2016; 82: 9-16. doi: 10.1016/j.jcv.2016.06.010.
27. Growing concerns of hepatitis E in Europe. Lancet. 2017; 390 (10092): 334. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31922-0.
28. Wehmeyer M.H., Hartl J., von Wulffen M., et al. Time trend of reported cases and publications: hepatitis E in comparison to hepatitis A-D in Germany from 2001 to 2016. Z Gastroenterol. 2018; 56 (1): 29-35. doi: 10.1055/s-0043-123830.
29. Hartl J., Behrendt P., Cornberg M., et al. Clinical impact, morbidity and mortality of Hepatitis E at tertiary referral centres in central Europe. J Hepatol. 2018; 687: S329.
30. Malinnikova E.Yu. Clinical and epidemiological characteristics of hepatitis E in the Russian Federation : Autoabstract of Diss. Moscow, 2014. 48 p. (in Russian)
31. Nelson K.E., Labrique A.B., Kmush B.L. Epidemiology of genotype 1 and 2 hepatitis E virus infections. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018 May 7. pii: a031732. doi: 10.1101/cshperspect.a031732.
32. Rein D.B., Stevens G., Theaker J., et al. The global burden of hepatitis E virus. Hepatology. 2012; 55 (4): 988-97. doi: 10.1002/hep.25505.
33. Teshale E.H., Howard C.M., Grytdal S.P., et al. Hepatitis E epidemic, Uganda. Emerg Infect Dis. 2016; 16 (1): 126-9. doi: 10.3201/ eid1601.090764.
34. Mikhaylov M.I., Malinnikova E.Yu., Kyuregyan K.K. Group incidence of hepatitis E in the city of Kovrov in the Vladimir region (Preliminary report). In: Proceedings of the Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitis. M.P. Chumakov RAMS. «Medical Virology». 2009; 27: 239-45. (in Russian)
35. Kamar N., Garrouste C., Haagsma E.B., et al. Factors associated with chronic hepatitis in patients with hepatitis E virus infection who have received solid organ transplants. Gastroenterology. 2011; 140 (5): 1481-9. doi: 10.1053/j.gastro.2011.02.050.
36. Pischke S., Stiefel P., Franz B., et al. Chronic hepatitis e in heart transplant recipients. Am J Transplant. 2012; 12 (11): 3128-33. doi: 10.1111/j.1600-6143.2012.04200.x.
37. Salines M., Andraud M., Rose N. From the epidemiology of hepatitis E virus (HEV) within the swine reservoir to public health risk
mitigation strategies: a comprehensive review. Vet Res. 2017; 48 (1): 31. doi: 10.1186/s13567-017-0436-3.
38. Salines M., Barnaud E., Andraud M., et al. Hepatitis E virus chronic infection of swine co-infected with porcine reproductive and respiratory syndrome virus. Vet Res. 2015; 46: 55. doi: 10.1186/s13567-015-0207-y.
39. Nantel-Fortier N., Letellier A., Lachapelle V., et al. Detection and phylogenetic analysis of the hepatitis E virus in a Canadian swine production network. Food Environ Virol. 2016; 8 (4): 296-304.
40. Takahashi M., Nishizawa T., Nagashima S., et al. Molecular characterization of a novel hepatitis E virus (HEV) strain obtained from a wild boar in Japan that is highly divergent from the previously recognized HEV strains. Virus Res. 2014; 180: 59-69. doi: 10.1016/j.virusres.2013.12.014.
41. Rivero-Juarez A., Risalde M.A., Frias M., et al. Prevalence of hepatitis E virus infection in wild boars from Spain: a possible seasonal pattern? BMC Vet Res. 2018; 14 (1): 54. doi: 10.1186/s12917-018-1377-4.
42. Rivero-Juarez A., Frias M., Martinez-Peinado A., et al. Familial hepatitis E outbreak linked to wild boar meat consumption. Zoonoses Public Health. 2017; 64 (7): 561-5. doi: 10.1111/zph.12343.
43. Ahn H.S., Park B.J., Han S.H., et al. Prevalence and genetic features of rabbit hepatitis E virus in Korea. J Med Virol. 2017; 89 (11): 19952002. doi: 10.1002/jmv.24875.
44. Xie X., Bil J., Shantz E., et al. Prevalence of lapine rotavirus, as-trovirus, and hepatitis E virus in Canadian domestic rabbitpopulations. Vet Microbiol. 2017; 208: 146-9. doi: 10.1016/j.vetmic.2017.07.015.
45. Cossaboom C.M., Cördoba L., Dryman B.A., et al. Hepatitis E virus in rabbits, Virginia, USA. Emerg Infect Dis. 2011; 17 (11): 2047-9. doi: 10.3201/eid1711.110428.
46. Hammerschmidt F., Schwaiger K., Dähnert L., et al. Hepatitis E virus in wild rabbits and European brown hares in Germany. Zoonoses Public Health. 2017; 64 (8): 612-22. doi: 10.1111/zph.12355.
47. Izopet J., Dubois M., Bertagnoli S., et al. Hepatitis E virus strains in rabbits and evidence of a closely related strain in humans, France. Emerg Infect Dis. 2012; 18 (8): 1274-81. doi: 10.3201/eid1808.120057.
48. Abravanel F., Lhomme S., El Costa H., et al. Rabbit hepatitis E virus infections in humans, France. Emerg Infect Dis. 2017; 23 (7): 1191-3. doi: 10.3201/eid2307.170318.
49. Tei S., Kitajima N., Takahashi K., et al. Zoonotic transmission of hepatitis E virus from deer to human beings. Lancet. 2003; 362 (9381): 371-3. doi: 10.1016/S0140-6736(03)14025-1.
50. Takahashi K., Kitajima N., Abe N., et al. Complete or near-complete nucleotide sequences of hepatitis E virusgenome recovered from a wild boar, a deer, and four patients who ate the deer. Virology. 2004; 330 (2): 501-5. doi: 10.1016/j.virol.2004.10.006.
51. Zhang W., Shen Q., Mou J., et al. Hepatitis E virus infection among domestic animals in eastern China. Zoonoses Public Health. 2008; 55 (6): 291-8. doi: 10.1111/j.1863-2378.2008.01136.x.
52. Di Martino B., Di Profio F., Melegari I., et al. Detection of hepatitis E virus (HEV) in goats. Virus Res. 2016; 225: 69-72. doi: 10.1016/ j.virusres.2016.09.008.
53. Long F., Yu W., Yang C., et al. High prevalence of hepatitis E virus infection in goats. J Med Virol. 2017; 89 (11): 1981-7. doi: 10.1002/ jmv.24843.
54. Li S., Liu M., Cong J., et al. Detection and Characterization of Hepatitis E Virus in Goats at Slaughterhouse in Tai'an Region, China. Biomed Res Int. 2017; 2017: 3723650. doi: 10.1155/2017/3723650.
55. Dong C., Meng J., Dai X., et al. Restricted enzooticity of hepatitis E virus genotypes 1 to 4 in the United States. J Clin Microbiol. 2011; 49 (12): 4164-72. doi: 10.1128/JCM.05481-11.
56. Huang F., Li Y., Yu W., et al. Excretion of infectious hepatitis E virus into milk in cows imposes high risks of zoonosis. Hepatology. 2016; 64 (2): 350-9. doi: 10.1002/hep.28668.
57. Liang H., Chen J., Xie J., et al. Hepatitis E virus serosurvey among pet dogs and cats in several developed cities in China. PLoS One. 2014; 9 (6): e98068. doi: 10.1371/journal.pone.0098068.
58. Dong C., Meng J., Dai X., et al. Restricted enzooticity of hepatitis E virus genotypes 1 to 4 in the United States. J Clin Microbiol. 2011; 49 (12): 4164-72. doi: 10.1128/JCM.05481-11.
