CC BY
74
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.992.282.03
А. Х. Абушахманова, Н. Т. Дилдабекова, М. К. Кудеринова, М. Т. Асмагамбетова, А. Р. Романова
ГЕНЕТИКАЛЫК АУРУЛАРДЬЩ ФАРМАКОТЕРАПИЯДОЫ МЭСЕЛЕЛЕР1 МЕН БОЛАШАFЫ
KараFандыl мемлекеттк медицина университетi
XXI расыр фармакологиясы жорары! технологияларды пайдаланура мYмкiндiк бере™ биотехнология, генд1к инженерия, геномика, протеомика, робот технологиясы, акпараттык технологиялар мен нанотехнологиялар саласындары рылыми жэне технологиялык артыкшылыктарра катысты. Гендiк ауруларды, мультифакторлык жэне гендiк емес ауруларды казiргi танда жасушалардыщ кызметiн немесе гендк акауын езгерту максатында наукас жасушасына гендi енгiзу аркылы емдеу жYЙесiн гендiк терапия iске асырады.Гендiк терапиянын генетикалык ауруларра жYргiзiлетiн алрашкы клиникалык сынамасынын нэтижелi болраны баска тукымкуалайтын ауруларда колданылатын гендiк терапиянын жана тYрiн ойлап табура ынталандырды.
Клт сездер: фармакология, фармакотерапия, гендiк терапия, ген, генетикалык аурулар
Генетика - физиология, биология, биохимия жэне таFы баска Fылымдармен катарласа жYретiн к^рп танда медицинанын негiзгi iргетасы болып табылады. 6мiрдiн ерекше керiнiстерi негане т^кымкуалаушылык жатады. Тукымкуалаушылыктын езiне тэн ерекшелИ мен езгерiстерiсiз жер шарында тiршiлiк эволюциясы болмас едi. Онын ешкандай жетiстiктерi iс тэжiрибеде дэр^ерлераз iске асырылуы мYмкiн емес, ол Yшiн дэрiгер адамнын денсаулыFын жэне патологиясын аныктауда тукымкуалаушы-лыктын релн тYCiнуi тиiс. Сырткы эсерге реакция нормаларынын генетикалык детерминациясы туралы жэне одан ауытку механизмi туралы бту, наукастарFа кемек керсетуде одан эрi жалFастырудын басты талабы болып табылады. Бул ете манызды, себебi дэр^ер Yшiн тек кана наукас емес, сонымен катар онын отбасы да байкау обьектiсi болуы тиiс. Бул концепция казiргi тандаFы жэне болашакт^ы дэрiгерлердiн жумыс стилiне берiк енуi тиiс.
Адам патологиясында тукымкуалаушы-лыктын релiн, тукым куалайтын аурулардын урпактан - урпакка берiлу зандылыктарын, диагностикалауды жоспарлау эдiстерiн, онын емi мен алдын алуын iске асыратын Fылым -медициналык генетика. Осы саланын дамуы тукым куалайтын патологиясы бар наукастардын емiрiн ¥зартуFа, олардын репродуктивт кызметiн жаксартуFа, популяцияда санынын кебеюЫе септiгiн тигiзуде. Себебi сау адам мен наукас адамнын емiр сYPуге к¥KЫFы бiрдей.
Медициналык генетика жетюпктершщ аркасында XXI Fасырдын басында ауыр сыркаттар гендерiнiн картасын жасау мэселес
шешiлдi, адам геномынын молекулярлык уйымдастырудын мэнi ашылды. Клиникалык iс тэжiрибеде молекулярлык - генетикалык технологияда пайдалану ауыфлы^ы! жэне клиникалык созылуы бойынша эр тYрлi аурулар диагностикасын алдын алудын жэне оларды емдеудiн жана эдютерЫ жасауда езiнiн жоFары тшмдшПн керсеттi. Клиникалык жумыс, бiрiншiден, диагнозды накты коюды, екiншiден, аурудын этиологиясын тYCiнудi, Yшiншiден, патогенездiн жекелеген санаттары туралы анык бiлiп тануды болжайды. Наукас адамнын тиiмдi емдеу тактикасы осы негiзiнде Fана курылуы мYмкiн.
Медициналык генетика медицинамен катарласа дамып келе жаткан Fылым ретiнде тэжiрибеде алып жаткан дэрiгерге пато-логиялык Yдерiс мэнiн тYCiну Yшiн непз берудiн, диагноздын казiргi замандаFы эдiстерi туралы онын бiлiмiн толыктырады, алдын алуды ойлауды калыптастырады, патоло-гиянын созылуындаFы генетикалык факторлардын релiн жэне олардын ортамен езара ю эрекетн ¥CынуFа алып келедi, сонымен коса наукастын генотиптiк ерекшелiгiн ескере отырып, ерекше тYPде емдеу кажеттiлiгiн айкындайды.
Гендiк ауруларды, мультифакторлык жэне гендк емес (инфекциялык) ауруларды казiргi танда жасушалардын кызметiн немесе гендiк акауын езгерту максатында наукас жасушасына гендi енпзу аркылы емдеу жYЙесiн гендк терапия юке асырады. Гендiк терапия эдiсi колданылFан алFашкы моногендi тукым куалайтын ауруFа аденозин-дезаминаза (ADA) геншщ мутациясынан туындаFан тукымкуалаушылык иммуно-тапшылык. 1990 жылы 14 кыф^йекте Бетесдте
(АКШ) осы сирек кездесетн (1:100000) сыркатпен 4 жасар кыз балаFа аFзадан тыс (ex vivo) ADA геымен алдын ала енделген eзiндiк лимфоциттерi кайта енгiзiлдi (ген ADA+ген нео + ретровирусты вектор). Бiрнеше айлар бойы емнщ эсерi бакылауда болды, осыдан кейiн 35 ай интервалымен процедура жалFас-тырылды. 3 жыл бойы журпзшген терапияда 23 ADAтрансформирленген Т - лимфо-циттердщ тамыр iшiлiк трансфузиясы жаFымсыз эсерлерсiз eттi. Емнщ онтайлы нэтижеанщ аркасында наукастын жаFдайынын жак;сарFаны соншалыкты, ол eтпелi инфекциялардан корыкпай, калыпты eмiр
салтын устанды. Осы сыркатпен ауырFан екiншi наукастын емi де он нэтиже кeрсеттi. Kазiрп танда осы аурудын гендiк терапиясынын клиникалык сынамасы Италияда, Францияда, ¥лыбританияда жэне Жапонияда eткiзiлдi.
Гендiк терапиянын осы генетикалык ауруларFа жYргiзiлетiн алFашк;ы клиникалык сынамасынын нэтижелi болFаны баска тукымкуалайтын ауруларда колданылатын гендiк терапиянын жана тYрiн ойлап табуFа ынталандырды. Тeменде гендiк терапиялык эдiс мYмкiн, болашакта накты сенiмдiлiкпен iске асатын генокоррекция, сонымен катар
1 кесте - Генокорекциясы клиникалык зерттеу сатысында, тэжiрибелi курастырылу жэне болашакта юке асатын генетикалык аурулар тiзiмi
Ауру Акау ген Жасуша тоскауылы Кезен
Иммунотапшылык Аденазиндезаминаза Лимфоциттер КИ
Иммунотапшылык Пуриннуклеозидфосфорилаза Лимфоциттер ПВ
Жанулы гиперхолестерин Емия ТыFыздыFы темен липопротеиндердiн рецепторы Гепатоциттер КИ
Гемофилия В IX фактор Фибробласттар КИ
Гемофилия А Гоше ауруы (сфинголипидоз) VIII фактор Р- Глюкоцереброзидаза Миобласттар, фибробласттар Макрофактар, баFаналы жасушалар ЭР КИ
Хантер ауруы Гурлер синдромы бкпе эмфиземасы Муковисцидоз Идуронатсульфатаза ^идуронидаза А-1-Антитрипсин СГ-трансмембарнды реттеушi Макрофактар, баFаналы жасушалар Макрофактар, баFаналы жасушалар Лимфоциттер Бронх эпители ПВ ПВ КИ
Фенилкетонурия Гипераммонемия Цитрулинемия Фенилаланингидроксидаза Орнити нтранска рба милаза Аргиносукцинатсинтетаза Гепатоциттер Гепатоциттер Гепатоциттер ЭР ПВ ПВ
Дюшеннщ булшык ет дистрофиясы Дистрофия Миобласттар, миофибрилолар ЭР
Талассемия Орак тYPдi жасушалы анемия в - Глобин в - Глобин Эритробласттар Эритробласттар ЭР ЭР
Респираторлы дистресс -синдром Созылмалы грануломатоз Сурфактант В -акуызы ЫДйРН- оксидаза Бронх эпители Гранулоциттер ЭР ЭР
Альцгеймер ауруы Паркинсон ауруы Миохроматикалык лекодистрофия В - амилоид акуызы(ААР) Тирозингидроксилаза Арилсульфатаза А Нерв жасушалары. Миобластар, фибробластар, нерв жасушалары Каннын баFаналы жасушалары, нерв жасушалары ЭР ЭР ПВ
Леш - Нихан синдромы Гипокса нти нфосфорибозил-трансфераза нерв жасушалары ПВ
клиникалык зерттеудщ эр тYрлi дэрежеанде жYрген жэне ресми тYPде нaктылaнFaн хаттамасы бар аурулар tî3îmî берiлген.
Казакстанда басым жаFдайларда тукым куалайтын аурулар диагностикасы Yлкен киыншылыктармен жанасады жэне жиi кешiктiре отырып жYзеге асады. Бул бiр жаFынан, диагнозды дурыс кою Yшiн арнайы б^мнщ жэне тукым куалайтын аурулар диагностикасынык ерекше эдiстерiн талап етiлуiмен байланысты. ДYние жYЗiнде: медицина саласынык жетiстiктерiне карамастан, жYктiлiкке дейiнгi емдеудщ жака эдютерЫщ енгiзiлуi туFаннан дамитын ауыткулар жишПнщ тeмендеуiне алып келген жок, керiсiнше кейбiр елдерде бул жиiлiк жоFарылауда. Казакстанда жыл сайын 3 - 3,5 мык балаларда генетикалык ауыткулар аныкталады. Солардык Ынде 220-270 балада (2011 жылы - 335) Дауын синдромы, 175 - 200 -i орталык жуйке жуйесшщ жэне тaFы да баска тукым куалайтын патологиялар аныкталуда. Бул керсетюштер екi есе жоFары болар ед^ егер бiздiк елiмiзде 2007 жылдык 1 шiлдесiнен бастап, жYктi эйелдермен жака туылFан сэбилерге арналFан жалпы халыкаралык, мемлекеттiк тегiн баFдарлама - генетикалык скрининг енпзшмегенде. Бiздiк мемлеке^з болашакта денi сау урпактык туылуына барлык жаFдайды жасау Yстiнде. Скрининг тест енпзшгеннен берi, бYгiнгi такда, баяу болса да, соFан карамастан, сэбилерде Дауын синдромы, тумастан пайда болFан орталык жYЙке жYЙесiнiк, жYрек акаулары жиiлiгiнiк азаЙFанын, сонымен катар мYгедектiлiк пен eмiр кeрсеткiштерiнiк темендегенн де айтуFа болады. Мысалы, 2011 жылы 167 жYктiлiк токтатылды, себебi урыктарда Дауын синдромы аныкталды. бюышке орай бiз бул скринингтi 100 % камти алмаймыз. бткен жылы жYктi эйелдердiк 49 % Fана бул тесттен eттi. Кандай да болмасын генетикалык ауруды алсак та, оны оперативтi жолмен емдеу ауыр жэне комакты каржыны талап етед^ ота жасалFан жаFдайда да толы^ымен сауыFып шыFуына кепiлдiк жок. Сондыктан да бул ауыткуларды алдын ала ескерген жен. Мысалы Казакстанда дэр^ерлер фенилкетонурия жэне тумастан пайда болFан гипотиреозды емдеуде ок нэтиже беруде. Зат алмасудык тукымкуалаушылык бузылысынык алFашка диагнозы бiр ферменттiк жеткiлiксiздiгiне алып келедк СокFы 5 жыл Ынде, скрининг тесттi колдану аясында, 45 баладанм осы ауруды аныктап, емдеп шы^арды. Жака технология аркасында жYктiлiктiк алFашкы айларында аныктауFа мYмкiндiк бередк
XXI Fасыр фармакологиясынын жиырма жыл буры^ы фармакологиядан елеулi айырмашылыFы бар, ейткен ол езiнiн жана фармакологиялык компоненттердi iздеу iсiнде баска да Fылыми пэндердi пайдаланды. 6сiресе, бул ендiрiстiн даму саласына жэне дэрi-дэрмектердi жеткiзуге, сондай - ак химияны жэне фармацевтикалык зерттеулерде елiмге экеп сокпай эсер ету жэне одан корFану технологияларын дамытуда козFаушы ^шке айналып келе жаткан жоFары технологияларды пайдалануFа мYмкiндiк беретiн биотехнология, гендк инженерия, геномика, протеомика, робот технологиясы, акпараттык технологиялар мен
нанотехнологиялар саласындаFы Fылыми жэне технологиялык артыкшылыктарFа катысты.
Kазiргi танда жалпы жана технологиялардын дамуын ескере отырып, оны медицина саласында да кенiнен пайдалану керек. ЖоспарланFан медициналык максатка сай жасалFан тиiстi технология куралдарын колдансак, ауруFа шалдыккан наукастардын аFзасына кYнделiктi тэжiрибеде гендiк денгейде талдау жасауэбден мYмкiн болады. Бул ретте ауыртпалыFы эр тYрлi болып келетiн ауруларды емдеуде жана эдю - тэсiлдердi KOлдануFа фармакологиянын да жумысы жанданып, жана денгейге кетерiлер едi.
ЭДЕБИЕТТЕР
1 Баранов В. С. Генная терапия XXI века //Соросовский образовательный журнал.
- 1999. - №3. - С. 63 - 68.
2 Бочков Н. П. Генетические подходы к оценке безопасности и эффективности лекарственных средств //Клинические исследования лекарственных средств в России. - 2002. -№2. - С. 4-6.
3 Кукес В. Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. - М.: Реафарм, 2004. - С. 113-120.
4 Кукес В. Г. Значение генотипирования полиморфных «медленных» аллелей цитохро-ма Р-450 2й6 для индивидуализированной оценки фармакокинетики амитриптилина в московской популяции /В. Г. Кукес, Г. В. Ра-менская, Р. С. Кучумов //Клинические исследования лекарственных средств в России. -2002. - №3-4 - С. 40-46.
5 Ляхович В. В. Фармакогенетика и современная медицина /В. В. Ляхович, В. А. Ва-вилин, А. Ю. Гришанова //Вестник РАМН. -2004. - №10. - С. 40-45.
6 Полякова Д. Фармакогенетика: действительность и перспективы //Аптека. - 2006.
- №5. - С. 526.
7 Сычев Д. А. Клиническая фармакогене-
тика //Клиническая фармакология /Под ред. В. Г. Кукеса. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - С. 154167.
8 Сычев Д. А. Полиморфизм гена CYP2C9: клинико-фармакологические аспекты /Д. А. Сычев, И. В. Игнатьев, Е. В. Стасяк //Медицинская генетика. - 2005. -№3. - C. 98-102.
9 Факмакотерапия наследственных заболеваний: Нац. рук. - М., 2013. - 45 с.
10 Arnett D. K. Pharmacogenetic association of the angiotensin- converting enzyme insertion /deletion polymorphism on blood pressure and cardiovascular risk in relation to antihypertensive treatment /D. K. Arnett, B. R. Davis, C. E. Ford //The Genetics of Hypertension - Associated Treatment (GenHAT) study. Circulation. - 2005. - V. 111(25). - P. 3374-3383.
11 Evans W. E. Pharmacogenomics - drug disposition, drug targets, and side effects /W. E. Evans, H. L. McLeod //N. Engl. J. Med. - 2003. -V. 348(6). - P. 538-549.
12 Huang S. M. Effect of pharmacogenetics and drug-drug interactions on exposureresponse: what needs to be done http://www.fda.gov/ cder/genjmics/presentations.htm
13 Kirchheiner J. Pharmacogenetics -based therapeuticrecommendations - ready for clinical practice? /J. Kirchheiner, U. Fuhr, J. Brockmoller //Nat. Rev. Drug Discov. - 2005. -V. 4(8). - P. 639-647.
14 Lindpaintner K. Pharmacogenetics and pharmacogenomics //Methods Mol. Med. - 2004.
- V. 108. - P. 235-260.
15 Tang C. In vitro metabolism of celecox-ib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, by allelic variant forms of human liver microsomal cytochrome P4502C9: correlation with CYP2C9 genotype and vivo pharmacokinetics /C. Tang, M. Shou, T. H. Rushmore //Pharmacogenetics. - 2001. - V. 11.
- P. 223-235.
16 Van der Bol J. M. CYP3A4 phenotype-based dosing algoritm for individualized treatment of irinotecan /J. M. Van der Bol, R. H. Mathijssen, G. J. Creemers //Clin. Cancer. Res. -2010. - V. 16 (2). - P. 736-742.
17 Samari N. J. The personal genome - the future of personalized medicine? /N. J. Samari, M. Tomaszewski, H. Schunkert //Lancet. - 2010. -V. 375 (9725). - P. 1497-1498.
nooynw^a 02.02.2014 r.
A. Kh. Abushakhmanova, N. T Diidabekova, M. K. Kuderinova, M. T Asmagambetova, A. R. Romanova PROBLEMS AND PROSPECTS OF PHARMACOTHERAPY OF GENETIC DISEASES
Pharmacology of the XXI century uses scientific and technical achievements, giving the opportunity to apply high technologies: biotechnology, genetic engineering, genomics, proteomics, robot technology, information technology and nanotechnology. Gene therapy and genetic multifactorial diseases are currently based on introducing into a cell of a healthy copy of a gene encoding the information for changing the normal functions of the cell. The success of the first clinical trial of gene therapy of some genetic diseases stimulated the search for and development of new gene therapy of other hereditary diseases.
Keywords: pharmacology, pharmacotherapy, gene therapy, gene, genetic diseases
А. Х. Абушахманова, Н. Т Дилдабекова, М. К. Кудеринова,М. Т Асмагамбетова, А. Р. Романова ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ ГЕНЕТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ
Фармакология XXI века использует научные и технические достижения, дающие возможность применять высокие технологии: биотехнологию, генную инженерию, геномику, протеомику, робот-технологию, информационные технологии и нанотехнологию. Генная терапия генетических и мультифакторных заболеваний в настоящее время основана на введении в клетку копии здорового гена, кодирующего нормальную информацию для изменения функции клетки. Успешность первых клинических испытаний генной терапии некоторых генетических болезней стимулировала поиск и разработку новых видов генной терапии других наследственных болезней.
Ключевые слова: фармакология, фармакотерапия, генная терапия, ген, генетические заболевания
