CC BY
74
УДК 616.62-006.6-036-07:575.174.015.3
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПРОГНОЗА РЕЦИДИВА И ЛИМФОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
А.А. Измайлов
ГБОУ ВПО "Башкирский государственный медицинский университет" Минздравсоцразвития России, Уфа
E-mail: [email protected]
GENETIC PROGNOSTIC MARKERS OF RECURRENCE AND LYMPHATIC CANCER SPREAD OF URINARY BLADDER
A.A. Izmailov
Bashkortostan State Medical University, Ufa
Проанализированы результаты лечения пациентов с поверхностным (n=104) и инвазивным (n=104) раком мочевого пузыря (РМП) за период с 2005 по 2009 гг. Проведен молекулярно-генетический анализ полиморфных локу-сов генов цитохромов P450: CYP1A1 (A2455G), CYP1A2 (T-2464delT), глутатион S-трансферазы: GSTM1 (del), GSTP1 (A313G); репарации ДНК: XRCC1 (G28152A) у пациентов с рецидивами поверхностного РМП, возникшими в течение одного года, и у пациентов с поверхностным РМП без рецидива в течение одного года. Выявлены генотипы, ассоциированные с появлением рецидива поверхностного РМП в течение одного года. Кроме того проведен анализ полиморфных локусов этих генов у пациентов с инвазивным РМП с лимфогенными метастазами и без них. Выявлены генотипы, ассоциированные с риском лимфогенного метастазирования.
Ключевые слова: рак мочевого пузыря, прогноз, генетические маркеры.
Treatment results (2005-2009) for patients with surface (n=104) and invasive (n=104) urinary bladder carcinoma were analyzed. Molecular genetic analysis of cytochrome gene P450 polymorphous locus was carried out: CYP1A1 (A2455G), CYP1A2 (T-2464delT), Glutathione S-transferase: GSTM1 (del), GSTP1 (A313G); DNA reparation: XRCC1 (G28152A) for patients with surface urine bladder carcinoma recurrence, which took place within a year, and for patients with surface urine bladder carcinoma without recurrence within a year. Genotypes associated with surface urine bladder carcinoma one-year recurrence were identified. Furthermore, analysis of these genes polymorphous locus of patients with invasive urine bladder carcinoma with and without lymphogenic metastases were carried out. Genotypes associated with lymphogenic metastasis risk were identified.
Key words: urine bladder cancer, prognosis, genetic markers.
Введение
В последние десятилетия отмечается рост числа всех онкологических заболеваний, в том числе РМП. На момент постановки диагноза у 70-85% больных выявляется поверхностный РМП (ПРМП) [1]. После лечения до 85% ПРМП рецидивирует, причем 10-30% прогрессируют в инвазивные и диссеминированные формы [4]. По данным литературы, при первичном инвазивном раке 3-летняя выживаемость не превышает 67%, а при прогрессирующем из поверхностного - вполовину меньше (37%) [17].
Радикальная цистэктомия с тазовой лимфаденэктоми-ей является “золотым стандартом” лечения мышечно-инвазивного РМП. Выживаемость после радикальной цис-тэктомии предопределяется стадией (Т), состоянием хирургического края и наличием поражения лимфатических узлов. Общепризнано, что наличие лимфогенного ме-тастазирования значительно ухудшает прогноз заболевания, а существующие методы оценки риска лимфогенного метастазирования не имеют достаточной достоверности [9, 10, 12-14, 18]. Не прекращаются дискуссии об объеме проведения лимфаденэктомии [9, 18]. Исследователи всего мира ведут поиск дополнительных маркеров прогноза риска лимфогенного метастазирования при
РМП. Таким образом, одной из ключевых проблем, с которой сталкивается врач при лечении таких больных, является оценка риска развития рецидива заболевания РМП [5].
Наиболее перспективным направлением в этой области является, с нашей точки зрения, определение молекулярно-генетических изменений в наследственном аппарате клетки, возникающих в условиях болезни, и использование их в качестве клинических маркеров, определяющих характер и прогноз заболевания [2, 11]. В клетке имеется двойной контроль, предотвращающий развитие мутационного процесса. Это системы, обеспечивающие репарацию ДНК, либо системы, индуцирующие гибель измененной клетки в случае многочисленных повреждений ДНК (апоптоз, некроз). Нарушения в репарационных процессах приводят к накоплению повреждений в ДНК. В случае сбоев в системе, контролирующей и запускающей апоптоз, может происходить формирование жизнеспособного мутагенного генотипа. Ген ХИСС1 расположен на 19-й хромосоме в локусе 19я13.2. Продукт гена ХИСС1 является важным компонентом эксцизионной репарации оснований. Он исправляет поврежденные основания и одноцепочечные разрывы, вызванные ионизирующей радиацией и алкилирующими агентами [6, 15,
16, 19, 20].
Генетический полиморфизм в генах системы биотрансформации ксенобиотиков, ассоциированный с изменением соответствующих ферментов, может влиять на характер роста опухоли, частоту рецидива ПРМП, частоту лимфогенного метастазирования. Особого внимания заслуживают гены семейства цитохрома Р450 [3, 7, 8]. Ци-тохромы Р450 1А1 осуществляют биологическую активацию проканцерогенов, в частности бензапирена, и некоторых других полиароматических углеводородов. По литературным данным, полиморфизм A2455G гена CYP1A1 ассоциирован с повышенным риском развития РМП [8]. Наиболее функционально значимыми полиморфизмами гена CYP1A2 являются CYP1A2*1D (T-2467delT) и CYP1A2*1F (С-163А) [8, 9]. Установлено, что полиморфизм 1 интрона гена CYP1A2*1F приводит к изменению каталитической активности фермента и увеличению его индуцибельности.
Необходимость определения прогностического значения молекулярно-генетических маркеров РМП послужила основанием для проведения данной работы и стала ее целью.
Материал и методы
Мы проанализировали результаты лечения 104 пациентов (n=104) с диагнозом ПРМП и 104 пациентов с инвазивным РМП (ИРМП) - всего 208 человек, находившихся на стационарном лечении в клинике БГМУ, РКОД и РКБ Уфы (РБ) в период с 2005 по 2009 гг. Средний возраст больных составил 59,71+6,21 лет. Все обследованные принадлежали к русской этнической группе.
Срок наблюдения за пациентами с ПРМП составил от 1 до 4 лет после радикальной трансуретральной резекции (ТУР) первичной опухоли мочевого пузыря. В течение первого года наблюдения рецидивные опухоли возникли у 57 (54,81%) больных и они вошли в основную группу ПРМП (n=57). Пациенты без рецидива составили контрольную группу (n=47). Всем больным ИРМП была выполнена радикальная цистэктомия с одномоментной реконструктивной операцией. Разделение больных на группы производилось в зависимости от результатов гистологического исследования лимфатических узлов. Контрольную группу ИРМП составили больные, не имевшие лимфогенной инвазии (44 пациента), основную группу ИРМП - пациенты с гистологически подтвержденным поражением лимфоузлов (60 чел.).
Материалом для молекулярно-генетического анализа служили образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической венозной крови. Для выделения ДНК использовался стандартный метод фенольно-хлороформной экстракции с небольшими модификациями (микрометод). Анализ полиморфных локусов генов цитохро-мов P450: CYP1A1 (A2455G), СYP1A2 (T-2464delT), (номенклатура аллелей приведена согласно данным, приведенным на сайте www.imm.ki.se/CYPalleles/Human Cytochrome P-450 (CYP) genes: a web page for the nomenclature of alleles, созданным_9-Sep-2008)• глутати-он S-трансферазы GSTM1 (del) и GSTP1 (A313G); репарации ДНК: XRCC1 (G28152A) проводили методом полиме-
разной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР) на термоциклере в автоматическом режиме с использованием локус-специфических олигонуклеотидных праймеров. Ампли-фицированные фрагменты ДНК разделяли электрофоре-тически в полиакриламидном неденатурированном геле (ПААГ).
Статистическая обработка цифровых данных проводилась при помощи программы 5ТЛТ15Т1СЛ 6.0. Разницу в распределении частот генотипов между группами рассчитывали с использованием непараметрического критерия х2 с поправкой Иэйтса. Определяли показатели отношения рисков, соответствующих 95% доверительным интервалам (95% С1). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Проведен анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов CYP1Л1, CYP1A2, ОБТМ1, СБТР1, ХИСС1 у больных с ПРМП (табл. 1).
Сравнение основной и контрольной групп больных по распределению частот генотипов и аллелей (х2=5,54; р=0,02) полиморфного локуса A2455G гена CYPlA1 показало статистически значимые различия между группами (х2=7,44; р=0,02). Так, у больных ПРМП основной группы по сравнению с больными контрольной выявлено статистически значимое повышение частоты гетерозигот *1Л*2С (42,11 и 19,15% соответственно; р=0,02). Частота аллеля *2С полиморфного локуса A2455G гена CYP1А1 у больных ПРМП основной группы оказалась повышенной до 22,81 против 9,57% в контрольной группе (р=0,02). В обеих подгруппах преобладал генотип *1Л*1Л и аллель *1А Частота генотипа *1Л*1Л составила в группе контроля 80,85%, тогда как в основной группе - 56,14% (р=0,01).
Нами был проанализирован полиморфный локус Т-24б7бе1Т гена CYP1A2 с учетом рецидива ПРМП в течение года после операции (табл. 1). Анализ распределения частот генотипов (х2=6,54; р=0,04) и аллелей (х2=12,7б; р=0,01) данного полиморфного локуса выявил статистически достоверные различия между группами. Частота генотипа *1А*1Б у больных основной группы увеличена до 54,38%, в то время как в контрольной группе она составила 23,40% (р=0,01). Частота аллеля *1Б у больных ПРМП основной группы увеличивалась почти в 2 раза (39,47%) по сравнению с контрольной группой (15,96%; р=0,01). С другой стороны, частота генотипа *1Л*1Л оказалась выше у больных контрольной группы (72,34 против 33,33% в группе контроля; р=0,01). Сравнение распределения частот генотипов гена GSTMl у больных ПРМП с учетом рецидива заболевания не выявило статистически достоверных различий между группами (х2=1,09; р=0,30).
В группе ПРМП анализировалась частота встречаемости полиморфного локуса A313G гена GSTP1 с учетом рецидива заболевания (табл. 1). Выявлены статистически значимые различия в распределении частот генотипов (х2=6,45; р=0,04) и аллелей (х2=5,98; р=0,02) между группами. Аллель G маркера A313G гена GSTP1 у больных основной подгруппы встречался достоверно чаще (28,07%), тогда как в контрольной подгруппе частота его
Таблица 1
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов CYP1A1, CYP1A2, GSTM1, GSTP1, XRCC1 у больных с поверхностным РМП
Генотипы Основная группа
Абс. Частота
Полиморфный локус А2455в гена СУР1А1
*1А*1А 32 56,14
*1А*2С 24 42,11
*2С*2С 1 1,75
*1А 88 77,19
*2С 26 22,81
Полиморфный локус Т-2467с1е1Т гена CYP1A2
*1А*1А 19 33,33
*1А*Ю 31 54,38
*1D*1D 7 12,28
*1А 69 60,53
*1D 45 39,47
Делеционный полиморфизм гена в^ТМ1
+/+ 32 56,14
Се1 25 43,86
Полиморфный локус А313в гена в^ТР1
АА 30 52,63
AG 22 38,60
GG 5 8,77
А 82 71,93
0 32 28,07
Полиморфный локус в28152А гена ХКСС1
00 16 28,07
0А 30 52,63
АА 11 19,30
0 62 54,39
А 52 45,61
Контрольная группа X2 Р ОК (95% СІ)
Абс. Частота (%)
38 80,85 6,06 0,01 0,30 (0,11-0,80)
9 19,15 5,25 0,02 3,07 (1,15-8,33)
0 0 0,01 1,00 -
85 90,43 5,54 0,02 0,36 (0,15-0,86)
9 9,57 2,79 (1,16-6,85)
34 72,34 14,16 0,01 0,19 (0,08-0,48)
11 23,40 9,02 0,01 3,90 (1,54-10,06)
2 4,26 1,21 0,27 -
79 84,04 12,76 0,01 0,29 (0,14-0,59)
15 15,96 3,44 (1,68-7,09)
32 8 ,0 8, 6 1,09 0,30 -
15 31,92
35 76,09 5,05 0,03 0,35 (0,14-0,89)
10 21,74 2,63 0,10 -
1 2,17 0,99 0,32 -
80 86,96 5,98 0,02 0,38 (0,17-0,84)
12 13,04 2.60 (1,18-5,78)
20 42,55 1,79 0,18 -
21 44,68 0,37 4 ,5 0, -
6 12,77 0,39 0,53 -
61 64,89 1,94 0,16 -
33 35,11 -
составила 13,04% (р=0,02). В то же время частота гомозиготного генотипа АА оказалась выше в контрольной группе 76,09% по сравнению с таковой в основной группе - 52,63% (р=0,03). Сравнение распределения частот генотипов и аллелей полиморфного варианта С28152Л гена ХИСС1 у больных ПРМП с учетом рецидива заболевания не выявило статистически достоверных различий между группами (х2=2,57; р=0,28).
Аналогичный анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов СУР1Л1, CYP1A2, С8ТМ1, 05ТР1, ХИСС1 выполнялся у больных ИРМП (табл. 2).
Сравнительный анализ в группах больных ИРМП с наличием лимфогенных метастазов и без них выявил статистически значимые различия в распределении частот генотипов(х2=9,3б; р=0,01) и аллелей (х2=8,26; р=0,01) маркера Л24540 гена CYP1Л1 между этими группами больных (табл. 2). Частота аллеля *2С у больных с лимфогенным метастазированием РМП увеличивалась (33,3%) по сравнению с выборкой больных без лимфогенного метастазирования РМП (14,8%), а аллель *1Л чаще выявлялась у больных без лимфогенного метастазирова-ния (85,2 против 66,7% у больных с лимфогенным мета-стазированием РМП). Нами отмечена тенденция к увеличению частоты генотипа *1Л*2С у больных с лимфогенным метастазированием РМП (46,7%) по сравнению с больными без такового - 25,0% (х2=4,20; р=0,04). У больных без лимфогенного метастазирования чаще выявлялся генотип *1Л*1Л (72,7%), чем у больных с лимфогенным
метастазированием - 43,3% (х2=7,74; р=0,01).
Сравнительный анализ полиморфного локуса Т-24б7бе1Т гена CYP1A2 установил статистически достоверные различия между группами больных ИРМП по распределению частот генотипов (х2=10,31, р=0,01) и аллелей (х2=11,89; р=0,01), таблица 2. Частота генотипа *Ш*Ш у больных с лимфогенным метастазированием (33,3%) оказалась выше по сравнению с больными без лимфогенного метастазирования - 13,6% (х2=4,2б; р=0,04). В свою очередь частота генотипа *1А*1А (56,8%) была больше у больных без лимфогенного метастазирования по сравнению с больными с лимфогенным метастазирова-нием ИРМП - 26,7% (х2=8,44; р=0,01). Оказалось, что аллель *Ш повышает риск развития лимфогенного метастазирования у больных ИРМП (ОК=2,88; 95% С1 1,545,41).
Сравнительный анализ не выявил статистически значимых различий в распределении частот генотипов и аллелей делеционного полиморфизма гена С8ТМ1 между подгруппами больных с ИРМП (х2=1,34; р=0,25). В то же время между подгруппами больных ИРМП установлены статистически значимые различия по распределению частот генотипов (х2=8,08, р=0,02) и аллелей (х2=5,54; р=0,02) полиморфного локуса А313О гена СБТР1 (табл. 2). Частота аллеля О у больных с лимфогенным метаста-зированием оказалась выше (46,7%) по сравнению с больными без такового (29,6%). В свою очередь частота аллеля А (70,5%) увеличивалась у больных без лимфогенного метастазирования по сравнению с пациентами с лимфо-
Таблица 2
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов CYP1A1, CYP1A2, GSTM1, GSTP1, XRCC1 у больных инвазивным РМП
Генотипы и аллели Основная группа Контрольная группа X2 р ОК (95% СІ)
Абс. Частота (%) Абс. Частота (%)
Полиморфный локус А2455в гена CYP1A1
*1Д*1Д 26 43,3 32 72,7 7,74 0,01 0,29 (0,11-0,72)
*1А*2С 28 46,7 11 25,0 4,20 0,04 2,63 (1,04-6,73)
*2С*2С 6 10,0 1 2,3 1,34 0,25 -
*1А 80 66,7 75 85,2 8,26 0,01 0,35 (0,16-0,73)
*2С 40 33,3 13 14,8 2,89 (1,36-6,19)
Полиморфный локус Т-2467delT гена СУР1А2
*1А*1А 16 26,7 25 56,8 8,44 0,01 0,28 (0,11-0,68)
*1А*Ю 24 40,0 13 29,5 0,80 0,37 -
20 33,3 6 13,6 4,26 0,04 3,17 (1,05-9,95)
*1А 56 46,7 63 71,6 11,89 0,01 0,35 (0,19-0,65)
*Ю 64 53,3 25 28,4 2,88 (1,54-5,41)
Делеционный полиморфизм гена в5ТМ1
+/+ 33 55,0 30 68,2 1,34 0,25 -
del 27 45,0 14 31,8 -
Полиморфный локус А313в гена вЗТР1
АА 17 28,33 19 43,2 6,84 0,01 0,30 (0,12-0,76)
AG 33 55,0 21 47,7 2,98 0,08 -
GG 10 16,7 4 9,1 0,69 0,41 -
А 64 53,3 62 70,5 5,54 0,02 0,48 (0,26-0,89)
0 56 46,7 26 29,6 2,09 (1,12-3,90)
Полиморфный локус в28152А. гена ХКСС1
00 8 13,3 17 38,6 7,57 0,01 0,24 (0,08-0,70)
0А 33 55,0 15 34,1 3,66 0,06 -
АА 19 31,7 12 27,3 0,07 0,79 -
0 49 40,8 49 55,7 3,92 0,047 0,55 (0,30-0,99)
А 71 59,2 39 44,3 1,82 (1,01-3,30)
генным метастазированием ИРМП (53,3%). Частота генотипа АА была выше у больных без лимфогенного мета-стазирования ИРМП по сравнению с больными с таковым (43,2 и 28,3% соответственно; х2=6,84; р=0,01).
В группе больных ИРМП проведен также анализ полиморфного локуса С28152Л гена ХИСС1 с учетом лимфогенного метастазирования (табл. 2). Установлены статистически значимые различия между группами в распределении частот генотипов (х2=9,33; р=0,01) и аллелей (х2=3,92; р=0,047). Аллель А маркера С28152Л данного гена в группе больных ИРМП с лимфогенным мета-стазированием встречался достоверно чаще (59,2%), тогда как у больных без такового его частота составила 44,3% (р=0,047). В то же время встречаемость гомозиготного генотипа АА оказалась выше у больных без лимфогенного метастазирования (38,6%) по сравнению с таковой в подгруппе с лимфогенным метастазированием - 13,3% (р=0,01).
В доступной литературе мы не встретили работ, посвященных изучению ассоциации данных генотипов с рецидивом ПРМП. В результате проведенного нами исследования установлено, что маркерами предрасположенности к развитию рецидивов в группе первичного ПРМП является целый ряд генетических маркеров, отражающих высокий риск такового: генотип *1Л*2С (0К=3,07; 95% СІ 1,15-8,33) и аллель *2С (0К=2,79; 95% СІ 1,16-6,85) полиморфного локуса Л24550 гена СУР1Л1; генотип *1Л*1Б (0И=3,90, 95% СІ 1,54-10,06) и аллель *1Б (0К=3,44; 95% Сі 1,68-7,09) полиморфного локуса Т-2467беГГ гена
CYP1A2•, аллель О (0И=2,60; 95% С1 1,18-5,78) полиморфного локуса А313О гена СБТР1. Пациентам, имеющим данные предрасполагающие факторы, мы назначали ин-траоперационную химиопрофилактику, а в послеоперационном периоде обязательное проведение химио- или иммунопрофилактики. Контроль состояния оперированных больных выполнялся ежемесячным ультразвуковым сканированием мочевого пузыря и цистоскопией не менее 1 раза в 3 мес. До получения представленных результатов генетического исследования удаленной опухоли мы не были уверены, насколько агрессивен ее рост, нужно ли проводить интраоперационную химиопрофилактику, какова вероятность рецидива заболевания и по какой схеме наблюдать пациента (т.е. с какой частотой проводить ультразвуковые исследования мочевого пузыря, цистоскопии и т.д.).
Как известно, золотым стандартом лечения ИРМП считается радикальная цистэктомия. При ее выполнении хирург стоит перед дилеммой, какой объем лимфодисек-ции произвести: стандартный или расширенный. С одной стороны, расширенная лимфодисекция позволяет удалить пораженные раком лимфоузлы, с другой, - значительно увеличивает время операции и тяжесть самого вмешательства. При этом существующие методы доопе-рационного обследования (компьютерная и магнитнорезонансная томография) не всегда дают ответ на вопрос о наличии или отсутствии лимфогенной инвазии. В современной доступной нам литературе работ, посвященных изучению ассоциации генетических маркеров с лим-
фогенной инвазией ИРМП, мы также не встретили. В то же время выполненные нами исследования показали, что именно такие маркеры, как аллель *2С (OR=2,89; 95% CI 1,36-6,19) и генотип *1А*2С (OR=2,63; 95% CI 1,04-6,73) полиморфного локуса A2455G гена CYP1A1; аллель *1D (OR=2,88; 95% CI 1,54-5,41) и генотип *1D*1D (OR=3,17; 95% CI 1,05-9,95) полиморфного локуса T-2467delT гена CYP1A2; аллель G (OR=2,09; 95% CI 1,12-3,90) полиморфного локуса A313G гена GSTP1; аллель A (oR=1,82; 95% Ci 1,01-3,30) полиморфного локуса G28152A гена XRCC, предрасполагают к развитию лимфогенного метастазирования у больных ИРМП.
Заключение
Таким образом, ценность полученной информации, как нам представляется, состоит в том, что диагностика данных генетических маркеров у пациентов с РМП позволяет строить индивидуальный план хирургического и терапевтического вмешательств: планировать объем лимфодисекции при радикальной цистэктомии, решать, проводить или нет интраоперационную химиопрофилактику, а в послеоперационном периоде - обязательную химио- или иммунопрофилактику, определять, по какой схеме наблюдать пациента в дальнейшем.
Литература
1. Аль-Шукри С.А., Ткачук В.Н., Волков Н.М. и др. Прогностические молекулярно-генетические маркеры рака мочевого пузыря (обзор литературы) // Онкология. - 2009. - № 2. -С. 78-84.
2. Глыбочко П.В., Понукалин А.Н., Шахпазян Н.К. и др. Значение маркеров опухолевого роста и ангиогенеза в диагностике рака мочевого // Онкология. - 2009. - № 2. - С. 56-60.
3. Androutsopoulos V.P., Tsatsakis A.M., Spandidos D.A. Cytochrome P450 CYP1A1: wider roles in cancer progression and prevention // BMC Cancer. - 2009. - Vol. 9. - P. 187-189.
4. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R. et al. Guidelines on TaT1 (non-muscle invasive) bladder cancer. European Association of Urology (EAU) // Eur. Urol. - 2008, Aug. - Vol. 54 (2). - P. 303314.
5. Brauers A., Buettner R., Jakse G. Second resection and prognosis of primary high risk superficial bladder cancer: is cystectomy often too early? // J. Urology. - 2001, Mar. - Vol. 165 (3) -P. 808-810.
6. Gao W., Romkes M., Zhong S. et al. Genetic polymorphisms in the DNA repair genes XPD and XRCC1, p53 gene mutations and bladder cancer risk // Oncol. Rep. - 2010, Jul. - Vol. 24 (1).
- P. 257-262.
7. Golka K., Hermes M., Selinski S. et al. Susceptibility to urinary bladder cancer: relevance of rs9642880[T], GSTM1 0/0 and
occupational exposure // Pharmacogenet. Genomics. - 2009, Nov. - Vol. 19 (11). - P. 903-906.
8. Grando J.P., Kuasne H., Losi-Guembarovski R. et al. Association between polymorphisms in the biometabolism genes CYP1A1, GSTM1, GSTT1 and GSTP1 in bladder cancer // Clin. Exp. Med.
- 2009, Mar. - Vol. 9 (1). - P. 21-28.
9. Herr H., Lee C., Chang S. et al. Bladder Cancer Collaborative Group. Standardization of radical cystectomy and pelvic lymph node dissection for bladder cancer: a collaborative group report // J. Urology. - 2004. - Vol. 171. - P. 1823-1828.
10. Herr H.W., Faulkner J.R., Grossman H.B. et al. Surgical factors influence bladder cancer outcomes: a cooperative group report // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22. -P. 2781-2789.
11. Kim Y.K., Kim W.J. Epigenetic markers as promising prognosticators for bladder cancer // J. Int. Urology. - 2009, Jan. - Vol. 16 (1). - P. 17-22.
12. Grando J.P., Kuasne H., Losi-Guembarovski R. et al. Association between polymorphisms in the biometabolism genes CYP1A1, GSTM1, GSTT1 and GSTP1 in bladder cancer // Clin. Exp. Med.
- 2009, Mar. - Vol. 9 (1). - P. 21-28.
13. Leissner J., Allhoff E.P., Hohenfellner R. et al. Ranking of pelvic lymphadenectomy in therapy and prognosis of carcinoma of the bladder // Akt. Urol. - 2003. - Vol. 34. - P. 392-397.
14. Leissner J., Ghoneim M.A., Abol-Eneim H. et al. Extended radical lymphadenectomy in patients with urothelial bladder cancer: results of a prospective multicenter study // J. Urology. - 2004.
- Vol. 171. - P. 139-144.
15. Leissner J., Hohenfellner R., Thuroff J.W. et al. Lymphadenectomy in patients with transitional cell carcinoma of the urinary bladder: significance for staging and prognosis // BJU Int. -2000. - Vol. 85. - P. 817-821.
16. Mittal R.D., Singh R., Manchanda P.K. et al. XRCC1 codon 399 mutant allele: a risk factor for recurrence of urothelial bladder carcinoma in patients on BCG immunotherapy // Cancer Biol. Ther. - 2008, May. - Vol. 7 (5). - P. 645-650.
17. Somali Sanyal, De Verdier P.J., Steineck G. et al. Polimorphisms in XPD, XPC and the risk of death in patients with urinary bladder neoplasms // Acta Oncologica. - 2007. - Vol. 46. -P. 31-41.
18. Stenzl A., Cowan N.C., De Santis M. et al. Update of the Clinical Guidelines of the European Association of Urology on muscle-invasive and metastatic bladder carcinoma // Actas. Urol. Esp.
- 2010, Jan. - Vol. 34 (1). - P. 51-62.
19. Steven K., Poulsen A.L. Radical cystectomy and extended pelvic lymphadenectomy: survival of patients with lymph node metastasis above the bifurcation of the common iliac vessels treated with surgery only // J. Urology. - 2007. - Vol. 178. -P. 1218-1223.
20. Wang C., Sun Y., Han R. XRCC1 genetic polymorphisms and bladder cancer susceptibility: a meta-analysis // J. Urology. -2008 Oct. - Vol. 72. - P. 869-872.
21. Wang M., Qin C., Zhu J. et al. Genetic variants of XRCC1, APE1, and ADPRT genes and risk of bladder cancer // DNA Cell Biol.
- 2010, Jun. - Vol. 29 (6). - P. 303-311.
Поступила 06.07.2011
