CC BY
40
9. Donnelly R, Horton E (Eds.). Vascular Complications Of Diabetes: Current Issues in Pathogenesis and Treatment. 2nd ed. Hoboken, NJ, Wiley-Blackwell, 2005.
10. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Diabetes and its complications and their relationship with risk of fractures in type 1 and 2 diabetes. Calcif Tissue Int 2009;84:45-55
11. Morelli V, Eller-Vainicher C, Salcuni AS, et al. Risk of new vertebral fractures in patients with adrenal incidentaloma with and without subclinical hypercortisolism: a multicenter longitudinal study. J Bone Miner Res 2011;26:1816-1821
12. Klotzbuecher CM, Ross PD, Landsman PB, Abbott TA 3rd, Berger M. Patients with prior fractures have an increased risk of future fractures: a summary of the literature and statistical synthesis. J Bone Miner Res 2000;15:721-739
13. Rozadilla A, Nolla JM, Montaña E, et al. Bone mineral density in patients with type 1 diabetes mellitus. Joint Bone Spine 2000;67:215-218
14. Clausen P, Feldt-Rasmussen B, Jacobsen P, et al. Microalbuminuria as an early indicator of osteopenia in male insulindependent diabetic patients. Diabet Med 1997;14:1038-1043
15. Rix M, Andreassen H, Eskildsen P. Impact of peripheral neuropathy on bone density in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 1999;22:827-831
16. Miazgowski T, Pynka S, Noworyta-Zietara M, Krzyzanowska-Swiniarska B, Pikul R. Bone mineral density and hip structural analysis in type 1 diabetic men. Eur J Endocrinol 2007;156:123-127
17. Alexopoulou O, Jamart J, Devogelaer JP, Brichard S, de Nayer P, Buysschaert M. Bone density and markers of bone remodelin g in type 1 male diabetic patients. Diabetes Metab 2006;32:453-458
18. Hamilton EJ, Rakic V, Davis WA, et al. Prevalence and predictors of osteopenia and osteoporosis in adults with Type 1 diabetes. Diabet Med 2009;26:45-52
19. Saito M, Marumo K. Collagen cross-links as a determinant of bone quality: a possible explanation for bone fragility in aging, osteoporosis, and diabetes mellitus. Osteoporos Int 2010;21:195-214
20. Hamada Y, Kitazawa S, Kitazawa R, Fujii H, Kasuga M, Fukagawa M. Histo- morphometric analysis of diabetic osteopenia in strepto-zotocin-induced diabetic mice: a possible role of oxidative stress. Bone 2007;40:1408-1414
21. Lewiecki EM, Laster AJ. Clinical review: clinical applications of vertebral fracture assessment by dual-energy x-ray absorptiometry. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:4215-4222
УДК 616.62-006.6-036-07:575.174.015.3
© В.Н. Павлов, А.А. Измайлов, Т.В. Викторова, С.М. Измайлова, Л.М. Кутлияров, М.Ф. Урманцев, В.З. Галимзянов, И.И. Муратов, 2013
В.Н. Павлов, А.А. Измайлов, Т.В. Викторова, С.М. Измайлова, Л.М. Кутлияров, М.Ф. Урманцев, В.З. Галимзянов, И.И. Муратов ВЫБОР ОБЪЕМА ЛИМФОДИССЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ МЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа
Проанализированы результаты лечения 292 пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря за период с 2006 по 2012 гг. Проведен молекулярно-генетический анализ полиморфных локусов генов цитохромов P450: СУР1А1 (A2455G), СУР1А2 (T-2464delT), глутатион S-трансферазы: GSTM1 (del), GSTP1 (A313G); Проведен анализ полиморфных локусов этих генов у пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря с лимфогенными метастазами и без них. Выявлены генотипы, ассоциированные с риском лимфогенного метастазирования.
Ключевые слова: рак, мочевой пузырь, онкомаркеры, полиморфизм.
V.N. Pavlov, А.А. Izmaylov, T.V. Viktorova, S.M. Izmaylova, L.M. Kutliyarov, M.F. Urmantsev, V.Z. Galimzyanov, I.I. Muratov
CHOOSING THE SIZE OF LYMPH NODE DISSECTION IN PATIENTS OF MUSCLE-INVASIVE BLADDER CANCER
Treatment results (2006-2012) of patients with invasive (N=292) urinary bladder carcinoma were analyzed. Molecular genetic analysis of cytochrome gene P450 polymorphous locus was carried out: СУР1А1 (A2455G), СУР1А2 (T-2464delT), Glutathione S-transferase: GSTM1 (del), GSTP1 (A313G); Furthermore, analysis of these genes polymorphous locus in patients with invasive urine bladder carcinoma with and without lymphogenic metastases was carried out. Genotypes associated with lymphogenic metastasis risk were identified.
Key words: cancer, urinary bladder, oncomarkers, polymorphism.
В последние годы в России возрастает количество больных раком мочевого пузыря (РМП). Так, в 2010 г. впервые выявлен 12721 случай заболевания РМП. Общий прирост заболеваемости РМП с 2000 по 2010 гг. составил 22,57% [1,5]. Радикальная цистэктомия с тазовой лимфаденэктомией является «золотым стандартом» лечения инвазивного рака мочевого пузыря (ИРМП) [8,10]. Общепризнано, что наличие лимфогенного метастази-
рования значительно ухудшает прогноз заболевания, а существующие методы оценки риска лимфогенного метастазирования не имеют достаточной достоверности [11]. Метастатическое поражение лимфоузлов увеличивает риск местного рецидива и прогрессии заболевания [4]. В настоящее время в связи с развитием молекулярной генетики проводится активное изучение дополнительных маркеров прогноза заболевания, объединенных терми-
ном «молекулярно-биологические» [2,3]. Объем лимфодиссекции при радикальной цистэктомии не стандартизирован [9]. Не прекращаются дискуссии об объеме лимфаденэк-томии. С одной стороны, «расширенная» лимфодисекция позволяет удалить наибольшее количество «возможно пораженных» лимфатических узлов, с другой - увеличиваются время и тяжесть оперативного вмешательства, что ухудшает результаты лечения. В связи с этим представляется интересным изучение дополнительных маркеров риска развития лимфогенных метастазов у больных мы-шечно-инвазивным РМП, которые могли бы быть полезны для выбора объема лимфодис-секции у конкретного пациента [3,6,7].
Материал и методы
Для выявления ассоциации полиморфных вариантов генов системы детоксикации (СУР1Л1, СУР1Л2, ОБТМ, ОБТР1) с риском развития инвазивного рака мочевого пузыря сформированы группа сравнения, состоящая из 367 практически здоровых индивидов, жителей Республики Башкортостан, отобранных по возрасту, полу и этнической принадлежности без хронических заболеваний, в том числе без патологии мочеполовой системы в анамнезе, и основная группа из 287 пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.
Далее мы проанализировали результаты лечения 292 пациентов с ИРМП, находившихся на стационарном лечении в Клинике БГМУ, Республиканском онкологическом клиническом диспансере (РКОД ) и РКБ г. Уфы в период с 2006 по 2012 гг. Средний возраст больных составил 59,71±6,21 года. Всем больным ИРМП была выполнена радикальная цистэктомия с одномоментной реконструктивной операцией. Разделение больных на группы было произведено в зависимости от результатов гистологического исследования лимфатических узлов. В группу сравнения вошли 204 пациента, не имевшие лимфоген-ной инвазии. В основную группу вошли 88 пациентов с гистологически подтвержденным поражением лимфоузлов.
Результаты
Анализируя данные результатов лечения 292 пациентов с ИРМП, мы определили зависимость частоты лимфогенного метаста-зирования от возраста, пола, продолжительности болезни, стадии (Т), размеров опухоли, степени дифференцировки выполненного объема лимфодиссекции и варианта генотипа. Наибольшее количество пациентов имели стадию рТ2а+рТ2ЬрШ (42,5%). Второй по
частоте встречаемости была стадия Т3а+рТ3ЬрШ (19,5%), третьей рТ3а+рТ3ЬрК+ (14%).
Достоверные корреляции получены для стадии заболевания и степени дифференци-ровки опухоли. Частота поражения регионарных лимфатических узлов метастазами при рТ2а-рТ2 стадии рака мочевого пузыря составила 22%, при рТЗа-рТЗЬ - 42%. Частота метастатического поражения регионарных лимфатических узлов при 01 составила 0 %, при 02 - 18,2%, при 03 - 35,6%. Таким образом, частота лимфогенного метастазирования рака мочевого пузыря зависит от стадии и степени дифференцировки раковых клеток.
Проведен анализ однонуклеотидной замены генов СУР1Л1, СУР1Л2, 08ТМ1 и 08ТР1 у больных с ИРМП и здоровых жителей РБ. При сравнении общей выборки больных ИРМП и здоровых индивидов по распределению частот генотипов данного полиморфного варианта между этими группами было установлено, что генотипы *1Л*2С(0Я=3.20), *2С*2С и аллель *2С(0Я=3.06)полиморфного локуса Л24550 гена СУР1А1; аллель *Щ0Я=1.49) полиморфного локуса С-163А гена СУР1Л2; генотип *1Б*1Б (0Я=3.14) и аллель *1Б(0Я=1.87) полиморфного локуса Т-2467delTгена СУР1Л2 ассоциируют с риском развития ИРМП.
Проведен сравнительный анализ в группах больных ИРМП с наличием лимфогенных метастазов и без них, который выявил статистически значимые различия в распределении частот генотипов и аллелей.
Таким образом, сравнительный анализ подгрупп больных с ИРМП с лимфогенным метастазированием показал, что аллель *2С (0Я=2.11, 95% С1 1.37-3.25) и генотипы *1А*2С (0Я=1.83, 95% С1 1.05-3.17) и *2С*2С (0Я=5.43, 95% С1 1.22-27.25) полиморфного локуса Л2455Огена СУР1Л1; аллель *Щ0Я=1.72, 95% С1 1.14-2.59) полиморфного локуса С-163А генаСУР1Л2; аллель *Щ0Я=1.84, 95% С1 1.21-2.79) и генотип *Ю*Ю (0Я=3.69, 95% С1 1.47-9.38) полиморфного локуса Т-2467ёв1Тгена СУР1Л2; аллель 0(0Я=1.53, 95% С1 1.02-2.29) и генотип ОО (0Я=4.07, 95% С1 1.20-14.50) полиморфного локуса Л313Огена ОБТР1 предрасполагают к развитию лимфогенного метастазиро-вания у больных с ИРМП. Результаты предполагают возможность использования определения данных полиморфных локусов в качестве дополнительного критерия при выборе объема лимфодиссекции.
Полученные данные демонстрируют зависимость пятилетней раковоспецифической выживаемости от патоморфологической стадии заболевания рТ2 (79,7%), рТ3 (56,2%), рТ4 (45%) и от рК+. При наличии лимфоген-ного метастазирования пятилетняя рако-воспецифическая выживаемость не превышает 20 %. Можно отметить, что стадия и размеры опухоли, а также степень дифференциров-ки раковых клеток влияют на частоту лимфо-генного метастазирования. Тем не менее в большинстве наблюдений радикальная операция при ТЗ-стадии, больших размерах новообразования, а также умеренной и низкой степеней дифференцировки раковых клеток предпринималась по абсолютным показаниям и являлась единственным способом, позволяющим надеяться на продление жизни этих пациентов.
Обсуждение
Основываясь на полученных данных, мы разработали алгоритм (см. рисунок), позволяющий выбрать объем лимфодиссекции с учетом дополнительного критерия - исследования полиморфных вариантов генов системы детоксикации (СУР1А1, СУР!А 2, ОБТР1).
f
Стадия N NO N+
дифференцировки | Высокая (G1) Умеренная (G2) Низкая (G3) j
> ' л 3 \ f
генотип -1А-2С, -2С-2С аллель "2С пали морфного /iOKVcaA2455G гена CYP1A1; аллель "IF пол и морфного локуса С~ 163Агена CYP1A2; генотип *1СГ1Д аллель*ID new и морфного локуса Т 2467Й©ЕГ ген a CYP1A2
Стандартная л и мф адензктоми я 1 Расширенная л и мф адензктоми я
Рис. Алгоритм выбора объема лимфодиссекции у пациентов с ИРМП
При дооперационном обследовании и выявлении 01, Т2а-Т2Ь-стадий рака мочевого пузыря мы рекомендуем стандартную лимф-
аденэктомию. При ТЗа-ТЗЬ, 02-стадиях при выявлении изменений в лимфатических узлах по УЗИ, КТ, МРТ рекомендуется выполнить генотипирование изученных локусов в качестве диагностических маркеров и при положительном результате выполнить расширенную лимфаденэктомию.
Выводы
На частоту лимфогенного метастазирования у пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря влияет стадия заболевания: при Т2-стадии - 20%; Т3а - 41,8%; Т4 - 38,7%. Степень дифференцировки раковых клеток составляет при G2 - 18%, при G3 - 36%. Генотипы *1A *2C(OR=3.20), *2C*2C и аллель *2С(ОЯ=3.06)полиморфного локуса A2455G гена CYP1A1; аллель *1^(OR=1.49) полиморфного локуса С-163А гена CYP1A2; генотип *1D*1D (OR=3.14) и аллель *1D(OR=1.87) полиморфного локуса Т-2467ёв1Тгена CYP1A2 ассоциируют с риском развития ИРМП. Аллель *2С (OR=2.11) и генотипы *1А*2С (OR=1.83) и *2С*2С (OR=5.43) полиморфного локусаA2455Gгена CYP1A1; аллель *1F (OR=172) полиморфного локуса С-163Агена CYP1A2; аллель *1D(OR=1.84) и генотип *1D*1D (OR=3.69) полиморфного локуса Т-2467ёв1Тгена CYP1A2; аллель G(OR=1.53) и генотип GG(OR=4.07) полиморфного локуса A313Gгена GSTP1 предрасполагают к риску развития лимфогенного метастазирования у больных с ИРМП. При Т2а+Т2Ь, ТЗа+ТЗЬ, G2 при выявлении изменений в лимфатических узлах по УЗИ, КТ, МРТ рекомендуется выполнить генотипирование изученных локусов в качестве диагностических маркеров и при положительном результате целесообразно выполнять расширенную лимфаденэктомию.
Разработанный алгоритм может быть рекомендован для выбора объема лимфодиссекции в зависимости от выявленных факторов и полиморфных вариантов генов системы детоксикации, ассоциированных с риском лимфогенного метастазирования у пациентов с ИРМП.
Сведения об авторах статьи: Павлов Валентин Николаевич - д.м.н., профессор, зав. кафедрой урологии с курсом ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, Ленина, 3. E-mail: vpavlov3@yandex.ru.
Измайлов Адель Альбертович - доцент кафедры урологии, зав. отделением урологии киники ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, Ленина, 3. E-mail: Izmailov75@mail.ru
Викторова Татьяна Викторовна - профессор, зав. кафедрой биологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, Ленина, 3.
Измайлова Светлана Михайловна - ассистент кафедры биологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, Ленина, 3. E-mail: Izmailovas73@mail.ru
Кутлияров Линат Миниханович - зав. отделом онкологии клиники БГМУ. Адрес: 450026, г. Уфа, ул. Шафиева, 2. Урманцев Марат Фаязович - аспирант кафедры урологии с курсом ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, Ленина, 3. E-mail: Urmantsev@rambler.ru
Галимзянов Виталий Загитович - д.м.н., профессор кафедры урологии с курсом ИПО БГМУ. Адрес: г.Уфа, ул. Ленина,3. Муратов Ильдар Ильдусович - студент 6 курса ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: г. Уфа, ул. Ленина, 3.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аполихин, О.И. Анализ уронефрологической заболеваемости в РФ по данным официальной статистики /О.И. Аполихин, А.В. Сивков, Д.А. Бешлиев, Т.В. Солнцева, В.А. Комарова // Экспериментальная и клиническая урология. - 2010. - № 1. - С. 4-11.
2. Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предик-тивную медицину). - СПб.: «Интермедика», 2000. - 272 с.
3. Глыбочко, П.В. Значение маркеров опухолевого роста и ангиогенеза в диагностике рака мочевого пузыря/П.В. Глыбочко, А.Н. Понукалин, Н.К. Шахпазян, Н.Б. Захарова // Онкология. - 2009. - N° 2. - С. 56-60.
4. Каприн, А.Д. Комбинированная интервенционная система улучшения качества диагностики и лечения рака мочевого пузыря: дисс. ...д-ра мед. наук. - М., 2000. - 37 с.
5. Злокачественные новообразования в России в 2008 г. (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2010.- 256 с.
6. Czerniak B. Molecular biology of common tumors of the urinary tract. / B. Czerniak, F. Herz // In course LG : Diagnostic Citology of the Urinary Tract. - Philadelphia, Lippincott- Raven., 1995. - P.345-364.
7. Fontana L., Delort L., Joumard L.,Rabiau N., Bosviel R., Satih S., Guy L., Boiteux J.P., Bignon Y.J., Chamoux A., Bernard-Gallon. Genetic polymorphisms in CYP1A1, CYP1B1, COMT, GSTP1 and NAT2 Genes and Association with Bladder Cancer Risk in a French C0hort // Anticancer Res.- 2009, May. - Vol. 29(5). - P. 1631-5.
8. HautmannRE, Abol-EneinH, HafezK, Harol, ManssonW, MillsRD, MontieJD, SagalowskyAl, SteinJP, StenzlA, StuderUE, VolkmerBG. Urinary diversion. Urology 2007; 69(1Suppl):17—49. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17280907].
9. HerrHW, BochnerBH, DalbagniG, DonatSM, ReuterVE, BajorinDF. Impact of the number of lymph nodes retrieved on outcome in patients with muscle invasive bladder cancer. J Urol2002;167(3):1295—8.35http://www.ncbi.nlm.nih.gOv/pubmed/11832716.
10. Iansson S. Bladder carcinoma -a 20 year review of radical radiation therapy. /S. Iansson, J. Pedersen, G. Wesman // Radiother. Oncol. -1991. - Vol. 22. - P. 111-117.
11. Jager GJ, Barentsz JO, Oosterhof GO, Witjes JA, Ruijs SJ. Pelvic adenopathy in prostatic and urinary bladder carcinoma: MRimaging with a three-dimensional Tl-weighted magnetization-prepared rapid gradient-echosequence. AJR AmJRoentgenol 1996;167(6):1503-7.
УДК 616.62-006.6-036-07:575.174.015.3
© В.Н. Павлов, А.А. Измайлов, С.М. Измайлова, М.Ф. Урманцев, Т.В. Викторова, И.И. Муратов, 2013
В.Н. Павлов, А.А. Измайлов, С.М. Измайлова, М.Ф. Урманцев, Т.В. Викторова, И.И. Муратов ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ МЫШЕЧНО-НЕИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ПРОМЕЖУТОЧНОГО РИСКА
ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа
Проанализированы результаты лечения 104 пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря (ПРИП) за период с 2005 по 2009 гг. Проведен молекулярно-генетический анализ полиморфных локусов генов цитохромов P450: CYP^1 (A2455G), СYP1A2 (T-2464delT), глутатион S-трансферазы: GSTM1 (del) и GSTP1 (A313G) - у данных пациентов. Установлено, что раннее появление рецидивов в группе первичного поверхностного рака мочевого пузыря ассоциировано с генотипом *1A*2C (OR=3,07, 95% CI 1,15-8,33) и аллелем *2C (OR=2,79, 95% CI 1,16-6,85) полиморфного локуса A2455G гена CYP1A1; генотипом *1A*1D (OR=3,90, 95% CI 1,54-10,06) и аллелем *1D (OR=3,44, 95% CI 1,68-7,09) полиморфного локуса T-2467delT гена CYP1A2; аллелем G (OR=2,60, 95% CI 1,18-5,78) полиморфного локуса A313G гена GSTP1. Данные генотипы и аллели являются маркерами предрасположенности к раннему появлению рецидивов ПРМП.
Нами разработан алгоритм ведения пациентов с учетом наличия данных генотипов. Проведен сравнительный анализ группы больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря (МНРМП) промежуточного риска, получавших внутри-пузырную терапию с применением разработанного алгоритма, и группы пациентов, получавших внутрипузырную химиотерапию после ТУР ОМП без применения разработанного алгоритма.
Таким образом, можно утверждать, что разработанный нами алгоритм снижает частоту развития рецидива МНРМП промежуточного риска и является хорошим дополнением к существующим руководствам его лечения.
Ключевые слова: рак мочевого пузыря, прогноз, генетические маркеры
V.N. Pavlov, A.A. Izmailov, S.M. Izmailovа, M.F. Urmantsev, T.V. Viktorova, I.I. Muratov CLINICAL MANAGEMENT OF PATIENTS WITH MUSCLE-NON-INVASIVE BLADDER CANCER OF INTERMEDIATE RISK
Treatment outcomes of 104 patients with superficial bladder cancer (SBC) in 2005-2009 have been surveyed. Molecular genetic analyses of P450 cytochromes CYP^1 (A2455G), СYP1A2 (T-2464delT), as well as glutathione-S-transferase GSTM1 (del), GSTP1 (A313G) and XRCC1 (G28152A) DNA repair polymorphic gene loci of the patients have been conducted. An early relapse occurrence in primary superficial bladder cancer group was found to be associated with *1A*2C genotype (OR=3.07, 95% CI 1.158.33) and *2C allele (OR=2.79, 95% CI 1.16-6.85) of (CYP1A1) A2455G polymorphic locus; *1A*1D genotype (OR=3.90, 95% CI 1.54-10.06) and *1D allele (OR=3.44, 95% CI 1.68-7.09) of (CYP1A2) T-2467delT polymorphic locus; G allele (OR=2.60, 95% CI 1.18-5.78) of (GSTP1) A313G polymorphic locus. These genotypes and alleles are oncomarkers of disposition to early recurrence of SBC.
We have developed an algorithm for the management of patients with account of the presence of these genotypes. A comparative analysis of patients with muscle-non-invasive bladder cancer of intermediate risk treated with intravesical therapy using developed algorithm and the group of patients treated with intravesical chemotherapy after TUR BT has been made.
Thus, it can be stated that the developed algorithm can reduce the incidence of relapse of non-muscle invasive bladder cancer of intermediate risk and is a good complement to existing treatment of non-muscle invasive bladder cancer guidelines.
Key words: bladder cancer, the prognosis, genetic markers.
