CC BY
100
Сведения об авторах статьи:
Давлетова Елена Альбертовна, заочный аспирант каф. биологической и биоорганической химии БГМУ, врач-кардиолог, начмед МУ «Городская поликлиника №38» ГО г.Уфа. Адрес: 450000, РБ, г. Уфа, ул. Ленина, 3 Ибрагимов Булат Айдарович, заочный аспирант каф. биологической и биоорганической химии БГМУ, врач станции скорой медицинской помощи (г.Уфа). Адрес: 450000, РБ, г. Уфа, ул. Ленина, 3
Алтынова Алия Феликсовна, к.м.н., врач отделения интроскопии Республиканского онкологического диспансера (г.Уфа) Мирсаева Гульчагра Ханифовна, д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии БГМУ (г.Уфа)
Адрес: 450000, РБ, г. Уфа, ул. Ленина, 3
Камилов Феликс Хусаинович, д.м.н., профессор, зав. кафедрой биологической и биоорганической химии, раб. тел. 8(347)272-66-07. Адрес: 450000, РБ, г. Уфа, ул. Ленина, 3
ЛИТЕРАТУРА
1. Егорова Н.Н., Фархутдинов Р.Р., Лиховских В. А. Способ прогнозирования ранних патологических изменений при действии загрязнений атмосферы населённых мест: Авторское свидетельство на изобретение от 28.01.98 по заявке №95107203/14 - 012625 от 04.05.95
2. Жарский, С.Л. Диагностика и классификация последствий геморрагической лихорадки с почечным синдромом //Хантавирусы и хантавирусные инфекции. /под ред. Р.А. Слоновой, В.А. Иванис/ С.Л. Жарский, Б.З. Сиротинин - Владивосток: ОАО «Примпо-лиграфком-бинат»,2003. - С. 254-274.
3. Зозуля Ю.А., Барабай В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. - М.: Знание, 2000. - 344 с.
4. Камилов, Ф.Х. Патохимические механизмы развития ГЛПС //Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом/ под ред. Р.Ш. Магазова/ Ф.Х. Камилов, Г.Х.Мирсаева, А.А.Байгильдина - Уфа: Гилем,2006. - С.65-81.
5. Минин, Г. Д. Эпидемиология и эпизоотология хантавирусной инфекции ГЛПС в Башкортостане / Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом/ под ред. Р.Ш. Магазова/ Г.Д. Минин, Л.И.Коробов, А.Г.Степаненко. - Уфа: Гилем,2006. - С. 16 - 36.
6. Мирсаева Г.Х., Фазлыева Р.М., Камилов Ф.Х., Хунафина Д.Х. Патогенез и лечение геморрагической лихорадки с почечным синдромом. - Уфа: БГМУ, 2000. - 234с.
7. Новикова, Л.Б. Церебральные нарушения у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. - Уфа: Здравоохранение Башкортостана, 2001. - 251с.
8. Онищенко, Г.Г. Современное состояние проблемы геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Российской Федерации // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: материалы Всероссийской научно-практической конференции/ Г. Г. Онищенко, Е.А.Ткаченко. - Уфа, 2006. - С.4-14.
9. Пименов Л.Т., Дударев М.В. Последствия геморрагической лихорадки с почечным синдромом: диагностика, клиника, вторичная профилактика, диспансеризация. - Ижевск: Ассоциация «Научная книга», 2005. - 166с.
10. Ракитский, В. Н. Методические подходы к оценке показателей окислительного стресса при воздействии антропогенных факторов среды/В.Н. Ракитский, Т.В.Юдина //Гигиена и санитария. - 2006. - №5. - С.28-30.
11. Сиротин, Б.З. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом - Хабаровск,1994. - 302с.
12. Фазлыева, Р. М. Отдаленные последствия у реконвалесцентов геморрагической лихорадкой с почечным синдромом
//Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: история изучения и современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики: материалы Всероссийской научно-практической конференции/ Р.М. Фазлыева, Г.Х.Мирсаева, Л.А.Ибрагимова [и др.]. - Уфа, 2006. - С. 105-112.
13. Фархутдинов Р.Р., Лиховских В.А. Хемилюминесцентные методы исследования свободнорадикального окисления в биологии и медицине. - Уфа: БГМУ, 1995. - 90с.
14. Шутов, А.М. Хроническая почечная недостаточность у перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом /А.М. Шутов, Л.В.Кузнецов, К.И.Пторашкова [и др.] //Нефрология и диализ - 2004. - Т.6, №3. - С.262-266.
УДК 616.62-006.6-036-07:575.174.015.3
© А.А. Измайлов, В.Н. Павлов, С.М. Измайлова, А.Т. Мустафин,
М.Ф. Урманцев, А.В. Алексеев, А.Р. Загитов, Т.В. Викторова, В.А. Ногманова, 2011
А.А. Измайлов, В.Н. Павлов, С.М. Измайлова, А.Т. Мустафин,
М.Ф. Урманцев, А.В. Алексеев, А.Р. Загитов, Т.В. Викторова, В.А. Ногманова МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПРОГНОЗА ПРИ ПОВЕРХНОСТНОМ РАКЕ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, г. Уфа
Проанализированы результаты лечения 104 пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря (ПРМП) за период с 2005 по 2009 гг. У данных пациентов проведен молекулярно - генетический анализ полиморфных локусов генов цитохро-мов P450: CYP^l (A2455G), СYP1A2 (T-2464delT), глутатион S-трансферазы: GSTM1 (del) и GSTP1 (A313G); репарации ДНК: XRCC1 (G28152A). Установлено, что раннее появление рецидивов в группе первичного поверхностного рака мочевого пузыря ассоциировано с генотипом *1A*2C (0R=3,07, 95% CI 1,15-8,33) и аллелем *2C (OR=2,79, 95% CI 1,16-6,85) полиморфного локуса A2455G гена CYP1A1; генотипом *1A*1D (0R=3,90, 95% CI 1,54-10,06) и аллелем *1D (0R=3,44, 95% CI 1,68-7,09) полиморфного локуса Т-2467delT гена CYP1A2\ аллелем G (0R=2,60, 95% CI 1,18-5,78) полиморфного локуса A313G гена GSTP1. Данные генотипы и аллели являются маркерами предрасположенности к раннему появлению рецидивов ПРМП. Генотип *1A*1A (0R=0,30, 95% CI 0,11-0,80) и аллель *1A (0R=0,36, 95% CI 0,15-0,86) полиморфного локуса A2455G гена CYP1A1; генотип *1A*1A (0R=0,19, 95% CI 0,08-0,48) и аллель *1A (0R=0,29, 95% CI 0,14-0,59) полиморфного локуса T-2467delT гена CYP1A2; генотип AA (0R=0,35, 95% CI 0,14-0,89) и аллель A (0R=0,38, 95% CI 0,17-0,84) полиморфного варианта A313G гена GSTP1 достоверно чаще выявляются в группе больных ПРМП, не имеющих рецидивов заболевания в течение года после операции трансуретральной резекции (ТУР), что указывает на протективную значимость данных генотипов и аллелей.
Ключевые слова: рак мочевого пузыря, прогноз, генетические маркеры.
A.A. Izmailov, V.N. Pavlov, S.M. Izmailova, A.T. Mustafin,
M.F. Urmantsev, A.V. Alekseyev, A.R. Zagitov, T.V. Viktorova, V.A. Nogmanova MOLECULAR GENETIC PROGNOSIS MARKERS IN SUPERFICIAL BLADDER CANCER
Treatment outcomes of 104 patients with superficial bladder cancer (SBC) in 2005-2009 have been surveyed. Molecular genetic analyses of P450 cytochromes CYP1A1 (A2455G), CYP1A2 (T-2464delT), as well as glutathione-S-transferase GSTM1 (del), GSTP1 (A313G) and XRCC1 (G28152A) DNA repair polymorphic gene loci of the patients have been conducted. An early relapse occurrence in primary superficial bladder cancer group was found to be associated with *1A*2C genotype (0R=3.07, 95% CI 1.158.33) and *2C allele (0R=2.79, 95% CI 1.16-6.85) of (CYP1A1) A2455G polymorphic locus; *1A*1D genotype (0R=3.90, 95% CI 1.54-10.06) and *1D allele (0R=3.44, 95% CI 1.68-7.09) of (CYP1A2) T-2467delT polymorphic locus; G allele (0R=2.60, 95% CI 1.18-5.78) of (GSTP1) A313G polymorphic locus. The above genotypes and alleles were observed to be disease predilection markers of early SBC recurrence. In contrast, *1A*1A genotype (0R=0.30, 95% CI 0.11-0.80) and *1A allele (0R=0.36, 95% CI 0.15-0.86) of (CYP1A1) A2455G polymorphic locus; *1A*1A genotype (0R=0.19, 95% CI 0.08-0.48) and *1A allele (0R=0.29, 95% CI 0.14-0.59) of (CYP1A2) T-2467delT polymorphic locus; AA genotype (0R=0.35, 95% CI 0.14-0.89) and A allele (0R=0.38, 95% CI 0.17-0.84) of (GSTP1) A313G polymorphic variant were of significantly higher incidence as observed in SBC patient group with one-year recurrence-free period following transurethral resection (TUR), indicating the protective value of the genotypes and alleles under discussion.
Key words: bladder cancer, prognosis, genetic markers.
Рак мочевого пузыря (РМП) составляет 70% всех опухолей мочевого тракта и 4% случаев всех онкологических заболеваний [4]. На момент постановки диагноза у 70-85% больных выявляется поверхностный РМП (ПРМП) [1]. К этой группе относят опухоли, ограничивающиеся слизистым и подслизи-стым слоем (рТа, рТ1). Стандартная лечебная тактика при ПРМП заключается в трансуретральной резекции (ТУР) опухоли и внутрипу-зырной химио- или иммунотерапии. Тем не менее до 85% ПРМП рецидивируют после лечения, причем 10-30% прогрессируют в инвазивные и диссеминированные формы рака [3, 7].
Одной из ключевых проблем, с которой сталкивается врач при лечении больных ПРМП, является оценка риска развития рецидива заболевания [1, 2, 3, 7, 25]. С целью определения тактики лечения РМП Европейским обществом по изучению и лечению рака (БОЯТС) была разработана система балльной оценки рисков рецидивирования и прогрессирования РМП [7, 25]. Основой данной системы служат клинико-морфологические параметры опухоли. Однако разделение опухолей по морфологическим характеристикам не полностью отражает биологический потенциал ПРМП, поэтому в последние годы большое внимание уделяется поиску дополнительных факторов прогноза [1, 2, 5, 6, 8, 15]. Определение этих факторов должно привести к созданию универсальной прогностической системы, использование которой в клинической практике позволит выделить опухоли с различным клиническим течением, предположить с высокой вероятностью рецидивирова-ние и прогрессию РМП. В подобную систему могут быть включены биохимические, имму-ногистохимические, протеомные и транс-криптомные маркеры. Одним из наиболее перспективных направлений являются опре-
деление молекулярно-генетических изменений в наследственном аппарате клетки, лежащих в основе ее злокачественной трансформации, и использование их в качестве клинических маркеров, определяющих характер и прогноз заболевания [1, 2,11,18,19, 21, 29].
Гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков являются модификаторами главных генов онкогенеза. В классическом варианте система метаболизма ксенобиотиков включает процессы: активации (фаза I), детоксикации (фаза II) и выведения ксенобиотиков. Первый этап обеспечивается семейством ферментов цитохромов Р450 (монооксигена-зы), микросомальной эпоксидгидролазой, эс-теразами, амилазами, алкогольдегидрогеназа-ми и альдегиддегидрогеназами. Главная функция ферментов I этапа - активация ксенобиотиков в электрофильные метаболиты. Главная функция II этапа метаболизма ксенобиотиков заключается в детоксикации и нейтрализации гидрофобных и токсичных продуктов фазы I [5, 13, 20, 23]. Функционирование всех ферментов фазы II сводится к метаболизму только тех веществ, которые уже имеют функциональные группы. В этой фазе принимают участие глутатион-8-трансферазы, глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы, ацетилтрансферазы, метилтрансферазы и др. Высокий уровень экспрессии гена ОБТР1 был обнаружен в тканях, на которые внешняя среда оказывает наибольшее влияние (эпителий легкого, мочевого пузыря и желудочнокишечного тракта), поэтому в случае низкой фенотипической активности 08ТР1 эти ткани являются зоной риска развития патологического процесса [8, 9, 12, 15, 16, 22, 24, 28].
Сохранение целостности генома жизненно важно для организма. Повреждения в ДНК могут приводить к изменению кодирующей последовательности генов и формированию мутантного генотипа. В клетке име-
ется двойной контроль, предотвращающий развитие мутационного процесса. Это системы, обеспечивающие репарацию ДНК, или системы, индуцирующие гибель измененной клетки в случае многочисленных повреждений ДНК (апоптоз, некроз). Нарушения в репарационных процессах приводят к накоплению повреждений в ДНК. В случае сбоев в системе, контролирующей и запускающей апоптоз, может происходить формирование жизнеспособного мутагенного генотипа. Повреждения такого рода уже не исправляются и воспроизводятся в процессе репликации, в геноме накапливаются мутации, что может приводить к трансформации клетки в раковую.
Ген XRCC1 расположен на 19-й хромосоме в локусе 19q13.2. Продукт гена XRCC1 является важным компонентом эксцизионной репарации оснований. Он исправляет поврежденные основания и одноцепочечные разрывы, вызванные ионизирующей радиацией и алкилирующими агентами [6, 10, 14, 17, 21, 26, 27].
Необходимость определения прогностического значения молекулярно-
генетических маркеров послужила основанием для проведения данной работы.
Материал и методы
Мы проанализировали результаты лечения 104 пациентов (N=104) с диагнозом ПРМП, находившихся на стационарном лечении в клинике БГМУ, РКОД и РКБ г.Уфы (РБ) в период с 2005 по 2009 гг. Средний возраст больных составил 59.71±6.21 года. Срок наблюдения за пациентами составил от 1 года до 4 лет после ТУР первичной опухоли мочевого пузыря. За время наблюдения у 57 (54,81%) больных возникли рецидивные опухоли в течение первого года наблюдения. Пациенты с рецидивом заболевания в течение первого года наблюдения вошли в основную группу (N=57), без рецидива - в контрольную (N=47).
Материалом для молекулярно-
генетического анализа служили образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической венозной крови. Для выделения ДНК использовался стандартный метод фенольнохлороформной экстракции с небольшими модификациями (микрометод). Анализ
полиморфных локусов генов цитохромов P450: CYP1Â1 (A2455G), СУР1Л2 (T-2464delT) (номенклатура аллелей приведена согласно www.imm.ki.se/CYPalleles/ Human Cytochrome P-450 (CYP) genes: a web page for the nomenclature of alleles); глутатион S-трансферазы:
GSTM1 (del) и GSTP1 (A313G); репарации ДНК: XRCC1 (G28152A) проводили методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР) на термоциклере в автоматическом режиме с использованием
локусспецифических олигонуклеотидных праймеров. Амплифицированные фрагменты ДНК разделяли электрофоретически в полиакриламидном неденатурированном геле (ПААГ). Разницу в распределении частот генотипов между группами рассчитывали с использованием критерия %2 с поправкой Иэйтса. Статистически значимыми считали различия при p<0.05, вычисление показателя отношения рисков, соответствующих 95% доверительных интервалов (95% CI) и проведение анализа соответствий при помощи программы Statistica v. 6.0.
Результаты и обсуждение Проведен анализ однонуклеотидной замены 2455A>G гена CYP1A1 у больных ПРМП (табл. 1). Сравнение основной и контрольной групп больных по распределению частот генотипов (х2=7,44, р=0,024) и аллелей (%2=5,54, df=1, р=0,02) данного полиморфного локуса показало статистически значимые различия между группами. Так, у больных ПРМП основной группы по сравнению с больными контрольной группы выявлено статистически значимое повышение частоты гетерозигот *1A*2C (42,11% и 19,15% соответственно, р=0,02). Частота аллеля *2C полиморфного локуса A2455G гена CYP1A1 у больных ПРМП основной группы оказалась повышенной до 22,81% против 9,57% у больных контрольной группы (р=0,02). В группах преобладали генотип *1A*1A и аллель *1A. Частота генотипа *1A*1A составила в группе контроля 80,85%, тогда как в основной группе - 56,14% (р=0,014).
Нами был проанализирован полиморфный локус T-2467delT гена CYP1A2 с учетом рецидива ПРМП в течение года после операции (табл. 1). Анализ распределения частот генотипов (%2=6,54, р=0,038) и аллелей (Х2=12,76, р=0,001) данного полиморфного локуса выявил статистически достоверные различия между группами. Частота генотипа *1A*1D у больных основной группы увеличена до 54,38%, в то время как у больных контрольной группы она составила 23,40% (p=0,004). Частота аллеля *1D у больных ПРМП основной группы увеличена почти в 2 раза (39,47%) по сравнению с больными контрольной группы (15,96%) (p=0,001). C другой стороны, частота генотипа *1A*1A выше у
больных контрольной группы (72,34% против рецидива заболевания не выявило статистиче-
33,33% у больных группы контроля, р=0,001). ски достоверных различий между группами
Сравнение распределения частот гено- (х2=1,09, р=0,30).
типов гена ОБТЫ1 у больных ПРМП с учетом
Таблица 1
Распределение частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов
________________________СУР1Л1, СУР1Л2 08Ш1, в8ТР1, ХКСС1 у больных ПРМП _____________________
Генотипы Основная группа Контрольная группа Р 0Я (95% СІ)
абс. | частота, % абс. | частота, %
Полиморфный локус A2455G гена CYP1A1
*1Л*1Л 32 56,14 38 80,85 0,014 0,30 (0,11-0,80)
*1Л*2С 24 42,11 9 19,15 0,02 3,07 (1,15-8,33)
*2С*2С 1 1,75 0 0 1,00 -
*1Л 88 77,19 85 90,43 0,02 0,36 (0,15-0,86)
*2С 26 22,81 9 9,57 2,79 (1,16-6,85)
Полиморфный локус Т-2467delT гена CYP1A2
*1Л*1Л 19 33,33 34 72,34 0,001 0,19 (0,08-0,48)
*1Л*Ю 31 54,38 11 23,40 0,004 3,90 (1,54-10,06)
*ю*ю 7 12,28 2 4,26 0,27 -
*1Л 69 60,53 79 84,04 0,001 0,29 (0,14-0,59)
*ю 45 39,47 15 15,96 3,44 (1,68-7,09)
Делеционный полимо рфизм гена GSTM1
+/+ 32 56,14 32 68,08 0,30 -
del 25 43,86 15 31,92
Полиморфный локус A313G гена GSTP1
ЛЛ 30 52,63 35 76,09 0,025 0,35 (0,14-0,89)
ЛО 22 38,60 10 21,74 0,10 -
ОО 5 8,77 1 2,17 0,32 -
Л 82 71,93 80 86,96 0,015 0,38 (0,17-0,84)
О 32 28,07 12 13,04 2.60 (1,18-5,78)
Полиморфный локус G28152A гена XRCC1
ОО 16 28,07 20 42,55 0,18 -
ОЛ 30 52,63 21 44,68 0,54 -
ЛЛ 11 19,30 6 12,77 0,53 -
О 62 54,39 61 64,89 0,16 -
Л 52 45,61 33 35,11 -
В группе больных ПРМП проведён анализ полиморфного локуса Л3130 гена ОБТР1 с учетом рецидива заболевания (табл. 1). Выявлены статистически значимые различия в распределении частот генотипов (%2=6,45, р=0,040) и аллелей (%2=5,98, df=2, р=0,015) между группами. Аллель G маркера Л3130 гена ОБТР1 у больных основной группы встречался достоверно чаще (28,07%), тогда в группе больных контрольной группы частота его составила 13,04% (р=0,015). В то же время частота гомозиготного генотипа АА выше в контрольной группе 76,09% по сравнению с таковой в основной группе - 52,63%
(р=0,025).
Сравнение распределения частот генотипов и аллелей полиморфного варианта 028152Л гена ХЯСС1 у больных ПРМП с учетом рецидива заболевания не выявило статистически достоверных различий между группами (х2=2,57, р=0,28).
В результате проведенного исследования выявлено, что раннее появление рецидивов в группе первичного ПРМП ассоциировано с генотипом *1А*2С (0Я=3,07, 95% И
1.15-8,33) и аллелем *2С (0Я=2,79, 95% а
1.16-6,85) полиморфного локуса Л24550 гена СУР1Л1; генотипом *1Л*Ю (0Я=3,90, 95% а 1,54-10,06) и аллелем *Ю (0Я=3,44, 95% а
1,68-7,09) полиморфного локуса Т-2467ёе1Т гена СУР1Л2; аллелем О (0Я=2,60, 95% СІ 1,18-5,78) полиморфного локуса Л313О гена ОБТР1. Данные генотипы являются маркерами предрасположенности к раннему появлению рецидивов ПРМП.
Генотип *1Л*1Л (ОЯ=0,30, 95% СІ 0,110,80) и аллель *1Л (0Я=0,36, 95% СІ 0,150,86) полиморфного локуса Л2455О гена СУР1Л1; генотип *1Л*1Л (0Я=0,19, 95% СІ 0,08-0,48) и аллель *1Л (0Я=0,29, 95% СІ 0,14-0,59) полиморфного локуса T-2467delT гена СУР1Л2; генотип ЛЛ (0Я=0,35, 95% СІ 0,14-0,89) и аллель Л (0Я=0,38, 95% СІ 0,170,84) полиморфного варианта Л313О гена ОБТР1 достоверно чаще выявляются в группе больных ПРМП, не имеющих рецидивов заболевания в течение года после операции ТУР, что указывает на протективную значимость данных генотипов и аллелей.
Заключение
Таким образом, изучение молекулярногенетических маркеров риска рецидива позволит улучшить результаты лечения пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря за счет оптимизации диспансерного наблюдения, применения БЦЖ-терапии в группах риска, раннего выявления рецидива заболевания.
Сведения об авторах статьи:
Измайлов Адель Альбертович, к.м.н., доцент кафедры урологии с курсом ИПО ГОУ ВПО БГМУ.
Адрес: 450026 Уфа, Шафиева, 2. E-mail: [email protected]
Павлов Валентин Николаевич, д.м.н., профессор, зав. кафедрой урологии с курсом ИПО ГОУ ВПО БГМУ.
Адрес: 450005 Уфа, Достоевского, 132. E-mail: [email protected]
Измайлова Светлана Михайловна, к.м.н., ассистент кафедры биологии ГОУ ВПО БГМУ.
Адрес: 450000 г.Уфа, Ленина,3. E-mail: [email protected]
Мустафин Артур Тагирович, к.м.н. доцент кафедры урологии с курсом ИПО ГОУ ВПО БГМУ.
Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина,3. E-mail: [email protected]
Урманцев Марат Фаязович, аспирант кафедры урологии с курсом ИПО ГОУ ВПО БГМУ.
Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина,3. E-mail: [email protected]
Алексеев Александр Владимирович, к.м.н., врач-уролог республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова.
Адрес: 450005 Уфа, Достоевского, 132.
Загитов Артур Раусович, к.м.н., врач-уролог республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова.
Адрес: 450005 Уфа, Достоевского, 132.
Викторова Татьяна Викторовна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой биологии ГОУ ВПО БГМУ.
Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина,3.
Ногманова Венера Асхатовна — врач-уролог урологического отделения областной клинической больницы № 1.
Адрес: г. Оренбург, ул. Аксакова, 23. E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Аль-Шукри, А.С. Возможности молекулярно-генетических исследований для прогнозирования рака мочевого пузыря/А.С. Аль-Шукри, В.Н.Ткачук, М.В.Дубина // Нефрология. - 2010. - №2. - С. 67-71.
2. Глыбочко, П.В. Значение маркеров опухолевого роста и ангиогенеза в диагностике рака мочевого прузыря/ П.В. Глыбочко, А.Н.Понукалин, Н.К.Шахпазян, Н.Б. Захарова // Онкология. - 2009. -№2. - С. 56-60.
3. Когана, М.И. Краткие рекомендации // Европейская ассоциация урологов. - 2011. -С. 7-29.
4. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2008 г. (заболеваемость и смертность) // ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2010. - 256с.
5. Androutsopoulos V.P., Tsatsakis A.M., Spandidos D.A. Cytochrome P450 CYP1A1: wider roles in cancer progression and prevention // BMC Cancer. - 2009. - Vol. 9. - P. 187.
6. Arizono K, Osada Y, Kuroda Y. DNA repair gene hOGG1 codon 326 and XRCC1 codon 399 polymorphisms and bladder cancer risk in
a Japanese population // Jpn J Clin Oncol. 2008 Mar. - Vol. 38(3). - P. 186-91.
7. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R. et al. EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder, the 2011 up-
date.// European urology. - 2011. - Vol. 59(6) - P. 997 - 1008.
8. Chung C.J., Pu Y.S., Su C.T. et al. Gene polymorphisms of glutathione S-transferase omega 1 and 2, urinary arsenic methylation profile and urothelial carcinoma. // Sci Total Environ. - 2011 Jan. - Vol. 409(3). - P. 465-70.
9. Dandara M., Iqbal Parker, Dongping Li. et al. The 341C/T polymorphism in the GSTP1 gene is associated with increased risk of oesophageal cancer // BMC Genet. - 2010. - Vol. 11. - P. 47.
10. de Verdier PJ, Sanyal S, Bermejo JL, Steineck G, Hemminki K, Kumar R. Genotypes, haplotypes and diplotypes of three XPC polymorphisms in urinary-bladder cancer patients. // Mutat Res. - 2010. - Vol. 10. - P. 39-44.
11. Dong L.M., Potter J. D., White E. et al. Genetic Susceptibility to Cancer: The Role of Polymorphisms in Candidate Genes.// JAMA. -2008. - Vol. 299(20). - P. 2423-2436.
12. Dulaimi E., Uzzo R.G., Greenberg R.E. et al. Detection of bladder cancer in urine by a tumor suppressor gene hypermethylation panel // J. Toxicol. Environ Health A. - 2007 Jan. - Vol. 70(2). - P. 159-70.
13. Fontana L., Delort L., Joumard L. et al. Genetic polymorphisms in CYP1A1, CYP1B1, COMT, GSTP1 and NAT2 genes and Association with Bladder Cancer Risk in a French Cohort // Anticancer Res. - 2009 May. - Vol. 29(5). - P. 1631-5.
14. Gao W, Romkes M, Zhong S. et al. Genetic polymorphisms in the DNA repair genes XPD and XRCC1, p53 gene mutations and bladder cancer risk.// Oncology Reports. - 2010. -Vol. 24(1). - P. 257-62.
15. Golka K., Hermes M., Selinski S. et al. Susceptibility to urinary bladder cancer: relevance of rs9642880[T], GSTM1 0/0 and occupational exposure // Pharmacogenet. Genomics. - 2009 Nov. - Vol. 19(11). - P. 903-6.
16. Grando J.P., Kuasne H., Losi-Guembarovski R. et al. Association between polymorphisms in the biometabolism genes CYP1A1, GSTM1, GSTT1 and GSTP1 in bladder cancer // Clin. Exp. Med. - 2009 Mar. - Vol. 9(1). - P. 21-8.
17. Hsu L.I., Chen W.P., Yang T.Y. et al. Genetic polymorphisms in glutathione S-transferase (GST) superfamily and risk of arsenic-induced urothelial carcinoma in residents of southwestern Taiwan. // J Biomed Sci. - 2011. - Vol.29. - P. 18-51.
18. Kim Y.K., Kim W.J. Epigenetic markers as promising prognosticators for bladder cancer // Int. J. Urol.- 2009 Jan.- Vol.16(1).- P.17-22.
19. Kompier L.C., van Tilborg A.A., Zwarthoff E.C. Bladder cancer: novel molecular characteristics, diagnostic, and therapeutic implications // Urol. Oncol. - 2010 Jan-Feb. - Vol. 28(1). - P. 91-6.
20. Lin J., Kamat A., Gu J. et al. Dietary intake of vegetables and fruits and the modification effects of GSTM1 and NAT2 genotypes on bladder cancer risk // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2009 Jul. - Vol. 18(7). - P. 2090-7.
21. Mittal RD, Mandal RK, Gangwar R. Base excision repair pathway genes polymorphism in prostate and bladder cancer risk in North Indian population. // Mech Ageing Dev.- 2011. - Vol. 12. - P. 488-95.
22. Ozturk T, Kahraman O.T, Topta§ B et al. The effect of CYP1A1 and GSTM1 gene polymorphisms in bladder cancer development in a Turkish population.// In Vivo. - 2011. - Vol. 4. - P. 663-8.
23. Srivastava D.S., Mandhani A., Mittal R.D. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 CYP1A1 (*2A) and microsomal epoxide hydrolase gene, interactions with tobacco-users, and susceptibility to bladder cancer: a study from North India // Arch. Toxicol. - 2008 Sep. - Vol. 82(9). - P. 633-9.
24. Srivastava D.S., Mishra D.K., Mandhani A. et al. Association of genetic polymorphism of glutathione S-transferase M1, T1, P1 and susceptibility to bladder cancer // Eur Urol. - 2005 Aug. - Vol. 48(2). - P. 339-44.
25. Stenzl A., Cowan N.C., De Santis M. et al. Update of the Clinical Guidelines of the European Association of Urology on muscle-
invasive and metastatic bladder carcinoma // Actas. Urol. Esp. - 2010 Jan. - Vol. 34(1). - P. 51-62.
26. Wang C., Sun Y., Han R. XRCC1 genetic polymorphisms and bladder cancer susceptibility: a meta-analysis // Urology. - 2008 Oct. -Vol. 72(4). - P. 869-72.
27. Wang M., Qin C., Zhu J. et al. Genetic variants of XRCC1, APE1, and ADPRT genes and risk of bladder cancer // DNA Cell Biol. -2010 Jun. - Vol. 29(6). - P. 303-11.
28. Ye Z., Song H., Higgins J.P. et al. Five glutathione s-transferase gene variants in 23,452 cases of lung cancer and 30,397 controls: metaanalysis of 130 studies // PLoS. Med. - 2006. - Vol. 3(4). - P. 0524-0534.
29. Yuan J.M., Chan K.K., Coetzee G.A., et al. Genetic determinants in the metabolism of bladder carcinogens in relation to risk of bladder
cancer // Carcinogenesis. - 2008 Jul. - Vol. 29(7). - P. 1386-93.
