CC BY
84Издательство Мордовского университета, 2019; С. 68-72.
2. Косаговская И.И. Медико-социальные аспекты вирусных гепатитов с парентеральным путём передачи / И.И. Косаговская, Е.В. Волчкова. М.: Эпидемиология и инфекционные болезни. 2013. № 1. С. 28-39.
3. Бутаев Т.М. О состоянии заболеваемости вирусными гепатитами в РСО-Алания / Т.М. Бутаев, Г.К. Гадзиева, Н.И. Отараева, Т.И. Сикоева.
М.: Материалы X съезда ВНПОЭМП. 2012. С. 435436.
4. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2011 году: Государственный доклад. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Ро-спотребнадзора; 2012.
5. Shepard C.W. Hepatitis B virus infection: Epidemiology and vaccination / Shepard C.W., Simard E.P., Finelli L., Fiore A.E., Bell B.P. Epidemiol. Rev. 2006. № 28. P. 25-112.
УДК: 616-056.52:616-008.9: 575.174.015.3 GENETIC ASPECTS OF OBESITY AND METABOLIC DISORDERS ASSOCIATED WITH HIM
Rieznik L.
Senior Researcher of the Department of Complex reduce of the risk of chronic non-infectious diseases The Government Institution "National Institute of Therapy named by L.T.Malaya of National Ukrainian Academy of Medical Science"
Isayeva A.
Head of the Department of Complex reduce of the risk of chronic non-infectious The Government Institution "National Institute of Therapy named by L.T. Malaya of National Ukrainian Academy of Medical Science"
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОЖИРЕНИЯ И АССОЦИИРОВАННЫХ С НИМ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
Резник Л.А.
старший научный сотрудник отдела комплексного снижения риска хронических неинфекционных заболеваний ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т.Малой АМН Украины», к. мед.н.
Исаева А.С.
заведующая отделом комплексного снижения риска хронических неинфекционных заболеваний ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т.Малой АМН Украины», д.мед.н.
Abstract
According to various sources, the contribution of genetic factors to the formation of obesity and related metabolic disorders is from 50 to 85%. Pathological changes are developing in genetically susceptible individuals under the influence of environmental factors. The article presents data on the role of a number of the most significant nucleotide polymorphisms in the development of metabolic disorders. The article analyzed the influence of the carrier of these mutations on the individual's reaction to external influences such as diet, increased physical activity, and drug treatment. Genetic testing aimed at determining the presence of such polymorphisms is the basis of a perspective area of medical science - personalized medicine.
Аннотация
Вклад генетических факторов в формирование ожирения и связанных с ним метаболических нарушений по разным данным составляет от 50 до 85%. Патологические изменения развиваются у генетически восприимчивых лиц под воздействием факторов внешней среды. В статье приведены данные о роли ряда наиболее значимых нуклеотидных полиморфизмов в развитии метаболических нарушений, а также проанализировано влияние носительства данных мутаций на реакцию индивидуума на такие внешние воздействия, как диетические вмешательства, расширение физической активности, медикаментозное лечение. Генетическое тестирование, направленное на определение наличия таких полиморфизмов, составляет основу перспективного направления медицинской науки - персонализированной медицины.
Keywords: genetics, nucleotide polymorphisms, obesity.
Ключевые слова: генетика, нуклеотидные полиморфизмы, ожирение.
Распространенность ожирения, и связанных с ним сахарного диабета (СД) 2 типа и дислипиде-мии, в современном мире приобрела масштабы пандемии. Большинство исследователей склоняются к тому, что причиной данных метаболических нарушений является несоответствие современных условий жизни человечества тем, под влияниями которых формировался эволюционный отбор [19].
В основе этой точки зрения лежит гипотеза профессора I. №е1 о существовании «экономного генотипа». В 1962г. J.Neel, объясняя причины широкого распространения СД 2 типа, предположил, что определенные группы населения являются носителями генотипа, способствующего накоплению энергии в виде жировой ткани в периоды наличия
достаточного количества пищи и помогающего выжить во время голода [27]. Наибольшее эволюционное преимущество имели носители «экономных мутаций». В дальнейшем в процессе естественного отбора способность накапливать жир закрепилась на генетическом уровне. Однако в современном обществе в условиях изобилия пищевых продуктов данные мутации являются предпосылкой к развитию ожирения и СД 2 типа.
Жизнеспособность концепции «экономного генотипа» подтверждается результатами многочисленных экспериментальных и эпидемиологических исследований. Среди них модель развития СД 2 типа у песчанки белой (Psammomys obesus). Естественной средой обитания этого вида грызунов является песчаная пустыня, где они адаптированы к низкокалорийному рациону. Высококалорийная диета в лабораторных условиях приводит к развитию у них метаболических изменений сходных с таковыми у человека - ожирению, инсулинорези-стентности и СД 2 типа [19].
Также в пользу гипотезы «экономного генотипа» говорит высокая распространенность ожирения среди североамериканских индейцев и жителей островов южной части Тихого океана, которые в прошлом часто испытывали голод. Так, в 2003 году среди самоанцев (одна из островных популяций Океании) 68% мужчин и 84% женщин имели избыточный вес или ожирение, а к 2010 году эти показатели достигли 80% и 91% соответственно. В ходе поперечного исследования обнаружена большая частота полимформизма СЯЕВЯЖ Arg457Gln (ге373863828) в популяции самоанцев. Влияние данного полиморфизма на степень увеличения индекса массы тела (ИМТ) наибольшее среди известных на сегодняшний день мутаций - 1,36-1,45 кг/м2 на одну копию данного аллеля, а в популяции полинезийцев - на 3,09 кг/м2 после коррекции по полу и возрасту [25,26]. Носительство Arg457Gln способствует уменьшению потребления энергии и приводит к накоплению жира в клеточной модели адипо-цитов. Данный полиморфизм увеличивает риск ожирения в 1,3 раза и, при этом, как ни странно, снижает риска диабета 2 типа в 1,6 раза. Среди представителей других популяций данный полиморфизм встречается крайне редко.
В настоящее время установлены как минимум 127 генов, носительство которых ассоциируется с развитием ожирения [3,7,37]. Наиболее значимыми являются СЯЕИМ1, UCP1, UCP2, UCP3, PPARy, LPIN1, PNPLA3, SLC16A11, FABP2, ADRB2, ЛВКБ3, DRD2, FTO. Среди них к собственно «экономным» относят гены, функционирование которых обеспечивает низкую скорость метаболизма и недостаточный термогенез. Кроме «экономного генотипа» поддержание устойчивого положительного энергетического баланса определяют:
- гиперфагический генотип (регулирует аппетит, определяет склонность к перееданию);
- генотип, ответственный за низкую физическую активность;
- генотип, снижающий окисление липидов;
- генотип, способствующий накоплению липи-дов адипоцитами.
В регуляции энергетического обмена ключевая роль принадлежит семейству митохондриальных разобщающих белков (mitochondrial uncoupling proteins - UCP). UCP вызывают разобщение процессов окисления и фосфорилирования, в результате чего окисление дыхательного субстрата происходит, а фосфорилирование (синтез АТФ и АДФ) -не происходит, и энергия выделяется в виде тепла.
Сниженная экспрессия UCP1 ассоциируется с развитием ожирения и СД 2 типа [18]. Полиморфизмы UCP1 3826A/G, 1766A/G и 112A/C в области промотора, Ala64Thr в экзоне 2 и Met299Leu в эк-зоне 5 также повышают риск возникновения данных метаболических нарушений [8]. Так, у носителей G-аллеля при полиморфизме UCP1 3826A/G (rs1800592) расход энергии за сутки снижен на 200 ккал в сравнении с носителями А-аллеля [20].
Низкая активность UCP2 также ассоциируется с меньшей потерей веса (р=0,03, r=0,77) и более низким суточным расходом энергии (р=0,001, r=-0,96). Снижению экспрессии UCP2 способствует длительное ограничение калорийности пищи [33]. Обсуждается роль полиморфизмов UCP2 - 866G/A, Ala55Val и UCP3 -55 C/T в развитии ожирения [15]. Результаты метаанализа L. Qian (2013г.) показали, что полиморфизм UCP2-866G/A является фактором риска предрасположенности к ожирению у лиц европейского происхождения, среди лиц азиатского происхождения такая зависимость не установлена [28]. Полиморфизм UCP2 - Ala 55Val (rs 660339 C/T) ассоциируется с повышенной склонностью к набору веса тела, а также с большей прибавкой в весе у испытуемых в условиях высококалорийной диеты [33].
Результаты исследований, посвященных изучению роли полиморфизма UCP3 -55 C/T, противоречивы: в одних показана связь между носитель-ством более редкого Т-аллеля и индекса массы тела (ИМТ), в других такая связь не установлена [1].
Существенной влияние на регуляцию адипоге-неза, баланса энергии, гомеостаза глюкозы и липи-дов оказывают ядерные белки PPAR (рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), участвующие в считывании генетического кода во многих генах. Известны три подгруппы данных рецепторов - PPARa, PPAR5 и PPARy. Показана защитная роль полиморфизма Pro12Ala PPAR у в риске развития диабета 2 типа. Так, в популяции шотландцев определили генотип PPARG 1997 пациентов с диабетом 2 типа, 2444 детей и 1061 лиц среднего возраста без диабета. Частота аллеля Ala12 была ниже в группе СД в сравнении с группой лиц среднего возраста без диабета (OR = 0,74, p = 0,0006) и в группе детей (0R=0,91, р=0,1) [13]. У женщин в постменопаузе не установлена связь полиморфизма Pro12Ala PPARgamma с ИМТ. В то же время женщины носители данного полиморфизма с ожирением отличались более высоким уровнем общего холестерина ((265,7±44,5) мг/дл и (233,2±38,1) мг/дл, р<0,001), холестерина липопро-теидов низкой плотности (ХС ЛПНП) ((171,8±37,8)
мг/дл и (143,7±34,8) мг/дл; р<0,001) и триглицери-дов ((149,4±55,2) мг/дл против (126,8±54,2) мг/дл, р<0,05) по сравнению с женщинами с генотипом Рго12Рго [24].
Контролируя дифференцировку адипоцитов, РРЛЯ у участвует в патогенетических механизмах инсулинорезистентности и атерогенеза. В исследовании Т. Bego и соавт. показана связь полиморфизмов PPAR у ге10865710 и ге385806 с уровнями общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и ХС ЛПНП у пациентов с метаболическим синдромом (МС) и СД 2 типа [5].
С PPARy связывается активируемый пролифе-ратором пероксисомы ко-активатор рецептора-гамма-1 альфа (PPARGC1A). Данный транскрипционный ко-активатор отвечает за регуляцию расхода энергии и метаболизм глюкозы. Среди известных полиморфизмов PPARGC1A функциональное значение имеет Gly482Ser (rs8192678) [31]. По данным ряда исследований, носители 482Ser по сравнению с носителями 482Gly отличаются повышенным уровнем ХС ЛПНП [38], большей степенью инсу-линорезистентности [16] и большим риском развития СД 2 типа [4]. В то же время данные метаана-лиза R. Vandenbeek et а1. (2018) указывают на незначительную роль полиморфизма РРЛЯвОЛ G1y482Ser в отношении риска развития диабета 2 типа, отмечая зависимость распространенности и его влияния на метаболические параметры от ряда факторов, включая этническую принадлежность и пол [34]. Генотип PPARGC1A ге8192678 GA/AA признан независимым фактором риска НАЖБП (ОЯ 2,32; 95% С 1,08-4,98; р = 0,031) [30].
Коактиватором процессов окисления жирных кислот с участием PPAR у является липин-1. Функцию данного белка кодирует ген LPIN1. Избыточная экспрессия липина-1 в жировой ткани или скелетных мышцах ассоциируется с развитием ожирения [37]. Установлена связь между носительством полиморфных вариантов LPIN1 ге33997857, ге6744682 и ге6708316 и повышенной массой тела, а также увеличением уровня атерогенных фракций липидов в сыворотке крови натощак [36]. Однако в датской популяции (17 538 участников среднего возраста) носительство данных полиморфизмов не коррелировало с ИМТ, окружностью талии, уровнем артериального давления, концентрацией липи-дов в сыворотке крови натощак, уровнем глюкозы и инсулина натощак и после перорального теста на толерантность к глюкозе [9]. Установлена связь между полиморфизмом LPIN1 ге11693809 и уровнем инсулина у пациентов с диабетом [5], а также с более низким уровнем НЬА1с у лиц с МС (р = 0,048) [6]. Среди здоровых лиц полиморфизм LPIN1 Г82716610 ассоциировался с достоверно более низким ИМТ (р = 0,008) и окружностью талии (р = 0,008), что может свидетельствовать о защитной роли данного полиморфизма в развитии МС.
Наиболее значимой генетической детерминан-той развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) является полиморфизм PNPLA3 Г8738409 С^ (пататин-подобная фосфолипаза-3,
(OR 4,05; 95% CI 1,24- 13,23; P = 0,021) [30,35]. Выявление полиморфизма PNPLA3 rs738409 значимо с точки зрения выбора персонализированного лечения НАЖБП. Так, пациенты с НАЖБП и G-аллелем чувствительны к вмешательствам, направленным на модификацию образа жизни, терапии ингибиторами дипептидилпептидазы-4 и бариатрической хирургии. Они демонстрируют более значимое снижение содержания жира в печени, уменьшение массы тела и инсулинорезистентности по сравнению с носителями С-аллеля. Напротив, носители С-аллеля более чувствительны к терапии препаратами омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и ста-тинами [35].
Установлена роль SLC16A11 (ген, кодирующий белок, участвующий в обмене липидов в печени) в развитии СД 2 типа [29]. К метаболическим изменениям приводят снижение экспрессии данного гена в печени. Многих больных СД 2 типа из латиноамериканской популяции объединяет наличие мутаций в SLC16A11 (rs117767867, rs13342692, rs13342232, rs75418188 и rs75493593). Интересно, что данная мутация практически не встречается среди европейцев и азиатов, зато распространена в латиноамериканской популяции, где распространенность СД 2 типа вдвое выше, чем среди европейцев [17].
Изучена роль гена, кодирующего функцию белка, связывающего и транспортирующего жирные кислоты 2-го типа (fatty acid-binding protein 2 -FABP2). Белок FABP2 оказывает влияние на всасывание и транспортировку липидов в кишечнике, а также участвует во внутриклеточном транспорте длинноцепочечных жирных кислот [2]. Установлена связь между аллелем Thr54 полиморфизма FABP2 Ala54Thr с более высокими уровнями триг-лицеридов и ХС ЛПНП и более низкими уровнями ХС ЛПВП [39,40]. Также носительство аллеля Thr54 Ala54Thr FABP2 ассоциируется с более высокой степенью резистентности к инсулину, более высоким уровнем инсулина натощак [39,40]. В то же время генетический полиморфизм FABP2 у пожилых пациентов с метаболическим синдромом связан с более низким уровнем триглицеридов и более высокими концентрациями ХС ЛПВП [32].
Большой интерес представляют гены, кодирующие рецепторы ADRB2 и ADRB3, поскольку именно эти рецепторы играют существенную роль в процессах термогенеза и липолиза, влияют на расход энергии при физических нагрузках. Ген ADRB2 является липолитическим рецептором в адипоци-тах, отвечает за мобилизацию липидов и контролирует гомеостаз глюкозы. Самыми распространенными считаются полиморфизмы Arg16Gly (rs1042713, частота встречаемости в европейской популяции 37-41%) и Gln27Glu (rs1042714, частота встречаемости в европейской популяции 24-30%). Установлена связь полиморфизмов Arg16Gly (р<0,005) и Gln27Glu (р<0,04) с развитием МС у мужчин. Из 1195 участников исследования МС был диагностирован у 276 пациентов. Многофакторный анализ с нормированием по возрасту, уровню физи-
ческой активности, курению, потреблению алкоголя и ИМТ показал, что отношение шансов МС составило 1,83 (95%, С1 1,10-3,05) и 2,43 (95%, С1 1,19-4,95) у мужчин с генотипами Arg16Gly и Arg16Arg соответственно и 0,99 (95% С1 0,50-1,93) и 1,67 (95% С1 0,84-3,33) с генотипами Gln27Glu и GlnGln [12].
Ген ADRB3 кодирует рецептор, активация которого стимулирует расщепление жиров и повышение температуры [11]. Его действие основано на активации катаболических процессов в клетках, при которых основным источником энергии являются жирные кислоты. О наличии связи между полиморфизмом Тф64А^ гена ADRB3 сообщается более чем в ста исследованиях [14,21,22]. Так, по данным метаанализа T. Fujisawa et al., наблюдалось небольшое, но существенное влияние полиморфизма Trp64Arg на ИМТ - более высокий ИМТ был у носителей ARG64 по сравнению с гомозиготами Trp64Trp - 0,30 (95%, С1 0,13-0,47) [14]. По данным метаанализа, охватившего представителей японских популяций (6582 лиц), у носи-тельство аллеля ARG64 ассоциировалось со статистически значимым повышением ИМТ (р<0,01 [21].
Полиморфизм гена рецептора допамина D2 (DRD2) - TaqI A1 - ассоциирован с алкогольной и наркотической зависимостью. По данным ряда исследователей, мутации этого гена вызывают нарушения пищевого поведения, направленные на получение удовольствия от приема пищи. Установлена связь полиморфизма TaqI A1 DRD2 с ИМТ (р=0,04), которая значительно усиливалась в случае сочетания с носительством LEPR Lys109Arg гена лептина, влияющего на центы аппетита и удовольствия в мозге [10].
Также процессы, ответственные за регуляцию насыщения и голода, контролирует ген FTO (fat mass and obesity associated). Экспрессия данного гена происходит в основном в клетках гипоталамуса. Показано, что аллель A полиморфного варианта FTO rs 9939609 предрасполагает к развитию ожирения и связанных с ним метаболическихм нарушений у женщин в возрасте 45-60 лет, в то же время аллель Т существенно снижает риск развития МС среди лиц данной популяции 0,734 (95% С1 0,555 - 0,970; р <0,05) [23].
В статье приведены данные о наиболее изученных и значимых полиморфизмах, влияющих на развитие ожирения и связанных с ним метаболических изменениях. В настоящее время проводятся исследования по выявлению генов-кандидатов, которые не только ответственны за склонность к метаболическим нарушениям, но определяют ответ индивидуума на те или иные вмешательства - диетические рекомендации, расширение физической активности, чувствительность к медикаментозной терапии. Генетические исследования составляют основу нового перспективного направления медицинской науки - персонализированной медицины. Основными принципами персонализированной медицины являются предиктивность (возможность предсказать болезнь), первичная профилактика и
индивидуализированное лечение. С помощью методов персонализированной медицины можно предотвратить или эффективно лечить большинство мультифакториальных заболеваний, к которым относятся основные хронические неинфекционные заболевания.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Ахметов И.И. Молекулярная генетика спорта. М.: Советский спорт;2009: 126-128, 144146.
2. Валеева Ф.В., Хасанова К.Б., Валеева Е.В., Киселева Т.А., Созинова Е.А., Ахметов И.И. Ассоциация полиморфизма rs1799883 гена FABP2 с различными нарушениями углеводного обмена у жителей Республики Татарстан. Медицинский альманах. 2018;(6):116-120. doi: 10.21145/2499-99542018-6-116-120.
3. Ройтберг Г.Е., Дорош Ж.В., Аксенов Е.В., Ушакова Т.И. Влияние полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента на формирование синдрома инсулинорезистентности. Клиницист. 2013;7(2):14-17. doi: 10.17650/1818-83382013-2-14-17.
4. Andrulionyte L., Peltola P., Chiasson J.L., Laakso M.; STOP-NIDDM Study Group. Single nucleotide polymorphisms of PPARD in combination with the Gly482Ser substitution of PGC-1A and the Pro12Ala substitution of PPARG2 predict the conversion from impaired glucose tolerance to type 2 diabetes: the STOP-NIDDM trial. Diabetes. 2006;55(7):2148-52. doi: 10.2337/db05-1629.
5. Bego T., Dujic T., Mlinar B., Semiz S., Malenica M., Prnjavorac B. et al. Association of PPARG and LPIN1 gene polymorphisms with metabolic syndrome and type 2 diabetes. Med Glas (Zenica). 2011;8(1):76-83.
6. Bego T., Dujic T., Mlinar B., Semiz S., Malenica M., Prnjavorac B. et al. Association of LPIN1 gene variations with markers of metabolic syndrome in population from Bosnia and Herzegovina. Med Glas (Zenica). 2015;12(2):113-21. doi: 10.17392/795-15.
7. Bouchard C. The biological predisposition to obesity: beyond the thrifty genotype scenario. Int J Obes (Lond). 2007;31(9):1337-9.
8. Brondani L.A., Assmann T.S., Duarte G.C., Gross J.L., Canani L.H., Crispim D. The role of the uncoupling protein 1 (UCP1) on the development of obesity and type 2 diabetes mellitus. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2012;56(4):215-25.
9. Burgdorf K.S., Sandholt C.H., Spars0 T., Andersen G., Witte D.R., J0rgensen T. et al. Studies of association between LPIN1 variants and common metabolic phenotypes among 17,538 Danes. Eur J Endocrinol. 2010;163(1):81-7. doi: 10.1530/EJE-10-0068.
10. Carpenter C.L., Wong A.M., Li Z., Noble E.P., Heber D. Association of dopamine D2 receptor and leptin receptor genes with clinically severe obesity. Obesity (Silver Spring). 2013;21(9):E467-73. doi: 10.1002/oby.20202.
11. Coman О.А., Paunescu H., Ghi^a I., Coman L., Badararu A., Fulga I. Beta 3 adrenergic receptors:
molecular, histological, functional and pharmacological approaches. Romanian Journal of Morphology and Embryology. 2009;50(2):169-179.
12. Dallongeville J., Helbecque N., Cottel D., Amouyel P., Meirhaeghe A. The Gly16^A.rg16and Gln27^-Glu27Polymorphisms of P2-Adrenergic Receptor Are Associated with Metabolic Syndrome in Men. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2003;88(10):4862-6. doi:10.1210/jc.2003-030173.
13. Doney A.S.F., Fischer B., Cecil J.E., Boylan K., McGuigan F.E., Ralston S.H. et al. Association of the Pro12Ala and C1431T variants of PPARG and their haplotypes with susceptibility to Type 2 diabetes. Dia-betologia. 2004;47(3):555-558. doi: 10.1007/s00125-003-1323-1.
14. Fujisawa T., Ikegami H., Kawaguchi Y., Ogihara T. Meta-analysis of the association of Trp64Arg polymorphism of beta3 -adrenergic receptor gene with body mass index. J Clin Endocrinol Metab.1998;83:2441-2444.
15. Gamboa R., Huesca-Gómez C., López-Pérez V., Posadas-Sánchez R., Cardoso-Saldaña G., Medina-Urrutia A. et al. The UCP2 -866G/A, Ala55Val and UCP3 -55C/Tpolymorphisms are associated with premature coronary artery disease and cardiovascular risk factors in Mexican population. Genet. Mol. Biol. 2018;41(2):371-378. doi: 10.1590/1678-4685-gmb-2017-0008.
16. Hara K., Tobe K., Okada T., Kadowaki H., Akanuma Y., Ito C., et al. A genetic variation in the PGC-1 gene could confer insulin resistance and susceptibility to Type II diabetes. Diabetolo-gia. 2002;45(5):740-3.
17. Hidalgo B.A., Sofer T., Qi Q., Schneiderman N., Chen Y.I., Kaplan R.C. et al. Associations between SLC16A11 variants and diabetes in the Hispanic Community Health Study/Study of Latinos (HCHS/SOL). Sci Rep. 2019;9(1):843. doi: 10.1038/s41598-018-35707-7.
18. Jia J.J., Tian Y.B., Cao Z.H., Tao L.L., Zhang X., Gao S.Z. et al. The polymorphisms of UCP1 genes associated with fat metabolism, obesity and diabetes. Mol. Biol. Rep. 2010;37(3):1513-22. doi: 10.1007/s11033-009-9550-2.
19. Joffe B., Zimmet P. The thrifty genotype in type 2 diabetes: an unfinished symphony moving to its finale? Endocrine. 1998;9(2):139-41.
20. Kogure A., Yoshida T., Sakane N., Umekawa T, Takakura Y, Kondo M. Synergic effect of polymorphisms in uncoupling protein 1 and beta3-adrenergic receptor genes on weight loss in obese Japanese. Diabetologia. 1998;41(11):1399. doi: 10.1007/s001250051084.
21. Kurokawa N., Nakai K., Kameo S., Liu Z-M., Satoh H. Association of BMI with the beta3-ad-renergic receptor gene polymorphism in Japanese: meta-analysis. Obesity Res. 2001;9:741-745.
22. Kurokawa N., Young E.H., Oka Y., Satoh H., Wareham N.J., Sandhu M.S., Loos R.J. The ADRB3 Trp64Arg variant and BMI: a meta-analysis of 44 833 individuals. Int J Obes (Lond). 2008;32(8):1240-9. doi: 10.1038/ijo.2008.90.
23. Malgorzata S., Jacek B., Jerzy O.A., Piotr
C., Anna J., Elzbieta G. Searching for Factors Raising the Incidence of Metabolic Syndrome Among 45-60-Year-Old Women. Aging Dis. 2018;9(5):831-842. doi: 10.14336/AD.2017.1027.
24. Milewicz A., Tworowska-Bardzinska U., Du-najska K., Jedrzejuk D., Lwow F. Relationship of PPARgamma2 polymorphism with obesity and metabolic syndrome in postmenopausal Polish women. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2009;117(10):628-32. doi: 10.1055/s-0028-1112154.
25. Minster R.L., Hawley N.L., Su C.T., Sun G., Kershaw E.E., Cheng H. et.al. A thrifty variant in CREBRF strongly influences body mass index in Sa-moans. Nat Genet. 2016;48(9):1049-1054. doi: 10.1038/ng.3620.
26. Naka I., Furusawa T., Kimura R., Natsuhara K., Yamauchi T., Nakazawa M. et al. A missense variant, rs373863828-A (p.Arg457Gln), of CREBRF and body mass index in Oceanic populations. Journal of Human Genetics. 2017;62:847-849.
27. Neel J.V. Diabetes Mellitus: A "Thrifty" Genotype Rendered Detrimental by "Progress"? Am. J. Hum. Genet. 1962;14(4):353-62.
28. Qian L., Xu K, Xu X, Gu R, Liu X, Shan S, Yang T. UCP2 -866G/A, Ala55Val and UCP3 -55C/T polymorphisms in association with obesity susceptibility - a meta-analysis study. PLoS One. 2013;8(4):e58939. doi: 10.1371/journal.pone.0058939.
29. Rusu V., Hoch E., Mercader J.M., Tenen
D.E., Gymrek M., Hartigan C.R. et al. Type 2 Diabetes Variants Disrupt Function of SLC16A11 through Two Distinct Mechanisms. Cell. 2017;170(1):199-212.e20. doi: 10.1016/j.cell.2017.06.011.
30. Tai C.M., Huang C.K., Tu H.P., Hwang J.C., Yeh M.L., Huang C.F. et al. Interactions of a PPARGC1A variant and a PNPLA3 variant affect nonalcoholic steatohepatitis in severely obese Taiwanese patients. Medicine (Baltimore). 2016;95(12):e3120. doi: 10.1097/MD.0000000000003120.
31. Tharabenjasin P., Pabalan N., Jaijanazi H. Association of PPARGC 1AGly428Ser (rs8192678) polymorphism with potential for athletic ability and sports performance: A meta-analysis. PLoS ONE. 2019;14(1):e0200967. doi:10.1371/journal.pone.0200967.
32. Turkovic L.F., Pizent A, Dodig S, Pavlovic M., Pasalic D. FABP 2 gene polymorphism and metabolic syndrome in elderly people of Croatian descent. Biochem Med (Zagreb). 2012;22(2):217-24.
33. Ukkola O., Tremblay A., Sun G., Chagnon Y.C., Bouchard C. Genetic variation at the uncoupling protein 1, 2 and 3 loci and the response to long-term overfeeding. Eur J Clinical Nutrition. 2001;55(11):1008-15. doi: 10.1038/sj.ejcn.1601261.
34. Vandenbeek R., Khan N.P., Estall J.L. Linking Metabolic Disease With the PGC-1 a Gly482Ser Polymorphism. Endocrinology. 2018;159(2):853-865. doi: 10.1210/en.2017-00872.
35. Wang J.Z., Cao H.X., Chen J.N., Pan Q. PNPLA3 rs738409 underlies treatment response in
nonalcoholic fatty liver disease. World J Clin Cases. 2018;6(8):167-
175. doi: 10.12998/wjcc.v6.i8.167.
36. Wiedmann S., Fischer M., Koehler M., Neu-reuther K., Riegger G., Doering A. et al. Genetic variants within the LPIN1 gene, encoding lipin, are influencing phenotypes of the metabolic syndrome in humans. Diabetes. 2008;57(1):209-17. doi: 10.2337/db07-0083.
37. Zhang P., Takeuchi K., Csaki L.S., Reue K. Lipin -1 phosphatidic phosphatase activity modulates phosphatidate levels to promote peroxisome prolifera-tor - activated receptor gamma (PPARgamma) gene expression during adipogenesis. J Biol Chem. 2012;287:3485-3494.
38. Zhang S.L., Lu W.S., Yan L., Wu M.C., Xu M.T., Chen L.H., Cheng H. Association between peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coac-tivator-1alpha gene polymorphisms and type 2 diabetes in southern Chinese population: role of altered interaction with myocyte enhancer factor 2C. Chin Med J (Engl). 2007;120(21):1878-85.
39. Zhao T., Nzekebaloudou M., Iv J. Ala54Thr polymorphism of fatty acid-binding protein 2 gene and fasting blood lipids: a meta-analysis. Atherosclerosis. 2010;210(2):461-7. doi: 10.1016/j.atherosclero-sis.2009.11.049.
40. Zhao T., Zhao J., Yang W. Association of the fatty acid-binding protein 2 gene Ala54Thr polymorphism with insulin resistance and blood glucose: a meta-analysis in 13451 subjects. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26(5):357-64. doi: 10.1002/dmrr.1085.
