CC BY
36
ГИГИЕНА ПИТАНИЯ
Для корреспонденции
Погожева Алла Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории эпидемиологии питания и генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний с группой «Консультативно-диагностический центр "Здоровое питание"» ФГБНУ «НИИ питания»
Адрес: 109240, г. Москва, Устьинский проезд, д. 2/14 Телефон: (495) 698-53-80 E-mail: allapogozheva@yandex.ru
А.К. Батурин, Е.Ю. Сорокина, А.В. Погожева, Е.В. Пескова, О.Н. Макурина, В.А. Тутельян
Изучение ассоциации полиморфизма гв659366 гена иСР2 о ожирением и сахарным диабетом 2 типа у жителей Московского региона
#
The study of the association of polymorphism rs659366 gene UCP2 c obesity and type 2 diabetes among residents of the Moscow Region
A.K. Baturin, E.Yu. Sorokina, A.V. Pogozheva, E.V. Peskova, O.N. Makurina, V.A. Tutelyan
ФГБНУ «НИИ питания», Москва Institute of Nutrition, Moscow
Обследованы 1112 человек, проживающих в Московском регионе. Генотипирование полиморфизма ^659366 гена иСР2 проводили с применением аллель-специфичной амплификации с детекцией результатов в режиме реального времени и использованием TaqMan-зондов, комплементарных полиморфным участкам ДНК. Результаты исследования полиморфизма ^659366 гена иСР2 показали, что 36,9% обследованных имели генотип АА, 46,7% - генотип АС, а 16,5% - генотип СС. Частота встречаемости аллеля А составляла 60,2%, аллеля С - 39,8%. У носителей аллеля А в гомозиготном и гетерозиготном состоянии индекс массы тела (ИМТ), величина жировой массы, площадь висцерального жира, содержание в сыворотке крови глюкозы и триглицеридов были достоверно выше, чем у носителей аллеля С в гомозиготном состоянии. Частота аллеля А по сравнению с аллелем С у обследованных с ожирением (ИМТ>30 кг/м2) составила: ОЯ - 1,52; С1 (1,24-1,86), р=0,001, а при сахарном диабете 2 типа -ОЯ - 1,22; С1 (0,910-1,622), р=0,19.
Ключевые слова: ожирение, сахарный диабет 2 типа, полиморфизм тэ659366 гена иСР2
1112 people from Moscow region have been surveyed. Genotyping of rs659366 polymorphism UCP2 gene was performed using allele-specific amplification, result detection in real time and using TaqMan-probes complementary DNA polymorphic sites. The study of rs659366 polymorphism of the UCP2 gene has showed that 36,9% of patients had genotype AA, 46,7% - genotype AG, and 16,5% - genotype GG. The frequency of allele A was 60,2%, allele G - 39,8%. BMI, value of fat mass, visceral fat area, serum glucose and triglyceride levels were significantly higher in carriers of A allele in the homozygous and heterozygous state than in carriers of G allele in the homozygous state. Frequency of A allele compared with G allele in obese patients (BMIgreater than 30 kg/m2) was: OR - 1,52; CI (1,24-1,86), p=0,001, and in diabetes mellitus type 2 -OR - 1,22; CI (0,910-1,622), p=0,19.
Keywords: obesity, diabetes mellitus type 2 gene polymorphism rs659366 UCP2
А.К. Батурин, Е.Ю. Сорокина, А.В. Погожева и др.
В настоящее время доказано, что ожирение и сахарный диабет (СД) 2 типа представляют собой реальную угрозу для жизни и здоровья населения во всем мире. По данным Международной целевой группы по борьбе с ожирением, около 1 млрд взрослых имеют избыточную массу тела, а 475 млн из них страдают ожирением [13, 26].
Сахарный диабет 2 типа составляет 90-95% всех случаев СД и, как правило, развивается у лиц с ожирением старше 40 лет. Эта патология характеризуется хронической гипергликемией, вызванной сочетанием инсулинорезистентности и недостаточной компенсаторной секрецией инсулина. СД 2 типа отличается высокой распространенностью. У пациентов с СД 2 типа высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них. Этому способствует развитие у больных ожирением и СД 2 типа метаболического синдрома, характеризующегося высоким уровнем липидов в сыворотке крови.
Риск развития СД определяется совместным действием генетических и экологических факторов. Считают, что резкое увеличение заболеваемости СД 2 типа, наблюдаемое на протяжении последних десятилетий, связано с изменением характера питания и физической активности, которые могут реализоваться только на фоне генетических факторов [18, 20, 27, 28].
В последние годы предпринимаются большие усилия для идентификации генетических вариантов, ассоциированных с ожирением и СД 2 типа. Значительное количество исследований посвящено генам, связанным с энерготратами, таким как гены, кодирующие митохондриальные разобщающие белки (иСРв), которые представляют собой семейство мембранных белков, носителей анионов, расположенных на внутренней мембране митохондрий [8, 11].
Наиболее изучен в этом плане полиморфизм гэвБ9Эвв гена разобщающего белка 2 (иСР2), который является ключевым регулятором энергетического баланса. Он присутствует на внутренней мембране митохондрий, опосредует утечку протонов через внутреннюю мембрану путем разобщения окисления аденозинтрифосфата (АТФ), таким образом уменьшая производство АТФ в митохондриальной дыхательной цепи. Эффектами иСР2 может быть ингибирование стимулированной глюкозой секреции инсулина [6, 29].
Однако исследование этого полиморфизма привело к неоднозначным результатам. В ряде работ на европейских популяциях была показана связь генотипа АА со снижением риска развития ожирения [10], что в дальнейшем было подтверждено и при исследовании взрослых корейцев [14]. В более поздних работах на европейских и американских популяциях показана связь генотипа АА с риском развития ожирения [16, 19, 21, 22] или ее отсутствие [25].
Метаанализ, включающий 12 исследований полиморфизма гэвБ9Эвв гена иСР2, с общим количеством обследованных 7390 (контрольная группа) и 9890 (пациенты с ожирением) показал статистически значимую ассоциацию с ожирением у выходцев из Европы, в отличие от выходцев из Азии, где связи с ожирением не выявлено [17].
При изучении связи полиморфизма гэвБЭЭвв гена иСР2 с СД 2 типа были также получены неоднозначные результаты. Так, в группах американцев европейского происхождения выявлена ассоциация аллеля А с СД 2 типа [7, 12, 15], в то же время в ряде работ показана ассоциация аллеля в с СД 2 типа также у американцев европейского происхождения [5, 19] и в группе жителей из Северной Индии [23]. При обследовании жителей Японии и некоторых европейских популяций связи с СД 2 типа не выявлено [9, 24].
Ранее нами была изучена связь полиморфизмов гэ99Э9в09 гена РТО и Тгр64Агд гена ADRB3 с риском ожирения и СД 2 типа [1-4].
В связи с этим целью исследования стало изучение ассоциации полиморфизма гэвБ9Эвв гена иСР2 с ожирением и СД 2 типа у жителей Московского региона.
Материал и методы
Были обследованы 1112 человек, проживающих в Московском регионе, из них 312 мужчин и 800 женщин. Из общего числа пациентов 64% имели индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2. 139 человек (13 мужчин и 122 женщины, средний возраст 57,1 ±0,45 года) страдали СД 2 типа (диагноз верифицирован в медицинских организациях по месту жительства), из них 3,6% имели избыточную массу тела, а 96,4% - абдоминальное ожирение различной степени. Уровень глюкозы в сыворотке крови пациентов с СД 2 типа составлял 7,90±0,23 ммоль/л, содержание гликированно-го гемоглобина - 7,04±0,26%.
Биохимические показатели, характеризующие состояние липидного и углеводного обмена, определяли c использованием анализатора марки «ABX PENTRA 400» («HORIBA ABX SAS», Франция) в автоматическом режиме.
Определение состава тела (содержания воды, абсолютной и относительной массы мышечной и жировой ткани) проводили методом биоимпе-дансметрии при помощи программного обеспечения «Looking'Body» анализатора «InBody 720» (Корея).
У всех обследованных была проведена идентификация полиморфизма rs659366 гена UCP2. ДНК выделяли из крови стандартным методом с использованием сорбента и набора реагентов «ДНК-сорб-С» (ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва). Генотипирование проводили с примене-
45
нием аллель-специфичной амплификации с детекцией результатов в режиме реального времени и использованием TaqMan-зондов, комплементарных полиморфным участкам ДНК [14]. Для проведения амплификации использовали амплифика-тор «CFX96 Real Time System» («BIO-RAD», США).
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием системы PASW Statistics 20. Тесты на соблюдение равновесия Харди-Вайнберга и выявление ассоциаций методом Пирсона х2 проводили с помощью программы DeFinetti на сайте Института генетики человека (Мюнхен, Германия).
Результаты и обсуждение
Результаты исследования полиморфизма rs659366 гена UCP2 показали, что 36,9% обследованных имели генотип АА, 46,7% - генотип AG, а 16,5% - генотип GG. Частота встречаемости аллеля А составляла 60,2%, аллеля G - 39,8% (табл. 1). При этом достоверной разницы между мужчинами и женщинами по частоте встречаемости аллелей не выявлено. Частота встречаемости генотипа АА и аллеля А в нашем
исследовании выше показателя, выявленного в европейских популяциях (соответственно 16,6 и 40,8%) [9, 24].
Как видно из табл. 2, у носителей аллеля А в гомозиготном и гетерозиготном состоянии ИМТ был достоверно выше, чем у носителей аллеля в в гомозиготном состоянии.
Частота встречаемости ожирения была выше на 19,7% у носителей аллеля А в гомозиготном состоянии и на 9,0% - в гетерозиготном состоянии по сравнению с генотипом вв. Причем у женщин величина этого показателя была намного выше, чем в общей группе.
При сравнительном анализе относительной величины жировой массы отмечалось ее достоверное увеличение у носителей генотипов АА и Ав по сравнению с генотипом вв у женщин и в общей группе обследованных. У мужчин эта закономерность прослеживалась только в гомозиготном состоянии. Площадь висцерального жира была достоверно выше у носителей аллеля А во всех группах.
Анализ результатов биохимических исследований, представленных в табл. 3, свидетельствует о достоверном увеличении в сыворотке крови уровня глюкозы и триглицеридов у носителей генотипов
#
Таблица 1. Частота генотипов и аллелей полиморфизма rs659366 гена UCP2
Группа обследованных Частота генотипов, абс. (%) Частота аллелей, % OR 95% CI аллель риска А Р
G/G G/A A/A G A
Все обследованные (п=1112) 183 (16,5) 519 (46,7) 410 (36,9) 39,8 60,2 - -
Мужчины (n=312) 53 (17,0) 149 (47,8) 110 (35,2) 40,9 59,1 1,06 (0,880-1,28) 0,52
Женщины (n=800) 130 (16,3) 370 (46,2) 300 (37,5) 39,4 60,6
Таблица 2. Антропометрические показатели обследованных в зависимости от генотипа полиморфизма ге659366 гена UCP2
Показатель Генотип
GG AG AA
Все обследованные
ИМТ, кг/м2 25,7 ±0,71 29,7±0,50** 29,87±0,46***
Частота ожирения, % 25,5 34,5 45,2
Жировая масса, % 27,3±0,88 32,2±0,84** 33,4±0,72***
Площадь висцерального жира, % 87,1 ±8,10 115,9±3,57** 127,1 ±2,31 ***
Мужчины
ИМТ, кг/м2 25,2±0,98 26,6±0,98 27,9±0,71*
Частота ожирения, % 17,3 18,1 22,5
Жировая масса, % 23,7±1,97 27,2±2,45 30,5±1, 21*
Площадь висцерального жира, % 95,0±9,78 97,1 ±7,15 118,8±4,66*
Женщины
ИМТ, кг/м2 25,8±0,88 30,8±0,61 *** 30,7±0,56***
Частота ожирения, % 30,5 41,6 53,3
Жировая масса, % 29,4±0,67 33,0±0,88** 34,3±0,66***
Площадь висцерального жира, % 82,7±3,14 119,2±3,94** 130,0±2,32***
П р и м е ч а н и е. Достоверность отличий от группы обследованных с генотипом вв: * - р<0,5; ** - р<0,01; *** - р<0,01. 46 Вопросы питания. Том 84, № 1, 2015
А.К. Батурин, Е.Ю. Сорокина, А.В. Погожева и др.
Таблица 3. Биохимические показатели пациентов в зависимости от генотипа полиморфизма ге659366 гена UCP2
Показатели, моль/л Генотип
GG AG AA
Все обследованные
Триглицериды 1,17±0,03 1,60±0,10** 2,27±0,51*
Глюкоза 5,51 ±0,11 6,04±0,13** 6,62±0,19*
Общий холестерин 5,53±0,07 5,71 ±0,08 5,63±0,08
ХСЛПВП 1,42±0,03 1,56±0,10 1,50±0,05
Мужчины
Триглицериды 1,45±0,08 2,00±0,43 1,87±0,21*
Глюкоза 5,52±0,15 5,83±0,14 6,27±0,34*
Общий холестерин 5,78±0,20 5,66±0,18 5,24±0,20
ХСЛПВП 1,20±0,07 1,32±0,08 1,21±0,07
Женщины
Триглицериды 1,06±0,04 1,51 ±0,07*** 2,30±0,52*
Глюкоза 5,50±0,15 6,12±0,15** 6,68±0,22***
Общий холестерин 5,34±0,13 5,73±0,07* 5,71 ±0,09*
ХСЛПВП 1,50±0,05 1,61 ±0,12 1,63±0,06
П р и м е ч а н и е. Достоверность отличий от группы обследованных с генотипом вв: * - р<0,5; ** - р<0,01; *** - р<0,01; ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности.
Таблица 4. Распределение генотипов и частота аллелей полиморфизма ге659366 с расчетом отношения шансов для аллеля А у обследованных в зависимости от наличия ожирения
#
Группа обследованных Распределение генотипов, % Частота аллелей, % OR 95% Н аллель А Р
GG AG AA G A
Все обследованные
ИМТ<30 кг/м2 20,0 49,2 30,8 44,6 55,4 1,52 (1,24-1,86) 0,001
ИМТ>30 кг/м2 11,7 44,6 42,7 34,1 65,9
Мужчины
ИМТ<30 кг/м2 20,4 46,3 33,3 43,6 56,4 1,21 (0,76-1,94) 0,42
ИМТ>30 кг/м2 17,7 40,3 40,0 38,9 61,1
Женщины
ИМТ<30 кг/м2 19,7 50,6 29,7 45,0 55,0 1,60 (1,27-2,01) 0,001
ИМТ>30 кг/м2 11,3 43,2 45,5 32,9 67,1
Ф
Таблица 5. Распределение генотипов и частота аллелей полиморфизма ге659366 с расчетом отношения шансов для аллеля А у обследованных в зависимости от наличия СД 2 типа
Группа обследованных Распределение генотипов, % Частота аллелей, % OR 95% Ы аллель риска А Р
GG AG AA G A
Все обследованные
Группа сравнения 16,7 51,1 32,2 42,3 57,7 1,22 (0,910-1,622) 0,19
Пациенты с СД 2 типа 14,4 43,2 42,4 35,9 64,1
Мужчины
Группа сравнения 17,5 46,7 35,8 40,9 59,1 0,94 (0,37-2,36) 0,89
Пациенты с СД 2 типа 0 80,0 20,0 40,0 60,0
Женщины
Группа сравнения 16,3 53,1 30,6 42,9 57,1 1,35 (0,96-1,89) 0,08
Пациенты с СД 2 типа 15,5 40,3 44,2 35,6 64,4
АА и Ав по сравнению с генотипом вв в целом по группе и особенно у женщин. У мужчин данная тенденция была характерна только в отношении носителей аллеля А в гомозиготном состоянии.
Достоверное увеличение уровня общего холестерина в сыворотке крови у носителей генотипов АА и Ав по сравнению с генотипом вв было выявлено только у женщин (табл. 3).
47
Как видно из табл. 4, у обследованных с ожирением (ИМТ>30 кг/м2) достоверно чаще встречались генотип АА и аллель А, чем у обследованных с ИМТ<30 кг/м2. Частота аллеля А по сравнению с частотой аллеля в составила ОЯ - 1,52; С1 (1,24-1,86), р=0,001. Особенно это было характерно для женщин с ожирением, у которых частота встречаемости генотипа АА и аллеля А была в 1,5 раза выше по сравнению с группой лиц с ИМТ<30 кг/м2 ^=0,001).
Результаты исследования полиморфизма ге659366 у пациентов с СД 2 типа, представленные в табл. 5, показали, что частота генотипа АА и аллеля А были несколько выше по сравнению
с обследуемыми без этого заболевания, хотя различия не достигали уровня достоверной значимости. При этом если среди мужчин частота аллеля А не отличалась от показателей группы обследуемых без диабета, то среди женщин, страдающих СД 2 типа, частота генотипа АА и аллеля А была выше, чем в группе сравнения.
Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что генетические варианты ^659366 гена UCP2 вносят свой вклад в развитие ожирения у жителей Московской области. Наиболее выраженная ассоциация полиморфизма с ожирением и СД 2 типа отмечена у женщин.
Сведения об авторах
ФГБНУ «НИИ питания» (Москва):
Батурин Александр Константинович - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора E-mail: baturin@ion.ru
Сорокина Елена Юрьевна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории эпидемиологии питания и генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний с группой «Консультативно-диагностический центр"Здоровое питание"» E-mail: sorokina@ion.ru
Погожева Алла Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории эпидемиологии питания и генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний с группой «Консультативно-диагностический центр "Здоровое питание"» E-mail: allapogozheva@yandex.ru
Пескова Елена Васильевна - младший научный сотрудник лаборатории эпидемиологии питания и генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний с группой «Консультативно-диагностический центр "Здоровое питание"» E-mail: peskova@ion.ru
Макурина Ольга Николаевна - младший научный сотрудник лаборатории эпидемиологии питания и генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний с группой «Консультативно-диагностический центр "Здоровое питание"» E-mail: makurina@ion.ru
Тутельян Виктор Александрович - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, директор E-mail: tutelyan@ion.ru
Литература (№ 5-29 - см. References)
Батурин А.К., Погожева А.В., Сорокина Е.Ю. и др. Изучение поли- 3. морфизма гэ9939609 гена ЕТО у лиц с избыточной массой тела и ожирением // Вопр. питания. - 2011. - № 3. - С. 13-17. Батурин А.К, Погожева А.В., Сорокина Е.Ю. и др. Изучение 4. Тгр64Дгд полиморфизма гена Я3-адренорецепторов у лиц с избыточной массой тела и ожирением // Вопр. питания. -2012. - № 2. - С. 23-27.
Батурин А.К., Сорокина ЕЮ, Погожева А.В., Тутельян В.А. Генетические подходы к персонализации питания // Вопр. питания. -2012. - № 6. - С. 4-11.
Батурин А.К., Сорокина Е.Ю., Погожева А.В. и др. Изучение региональных особенностей полиморфизма гэ9939609 гена РТО и Тгр64Дгд гена Д0ИВ3 у населения Российской Федерации // Вопр. питания. - 2014. - № 2. - С. 35-41.
References
Baturin A.K., Pogozheva A.V., Sorokina E.Yu. et al. The study of polymorphism rs9939609 FTO gene in patients with overweight and obesity // Vopr. Pitan. - 2011. - Vol. 80, N 3. - P. 13-17. Baturin A.K., Pogozheva A.V., Sorokina E.Yu. et al. The Trp64Arg polymorphism of beta3-adrenoreceptor gene study in persons
with overweight and obesity // Vopr. Pitan. - 2012. - Vol. 81, N 2. -P. 23-27.
Baturin A.K., Sorokina E.Yu., Pogozheva A.V., Tuteliyan V.A. Genetic approaches to nutrition personalization // Vopr. Pitan. - 2012. -Vol. 81, N 6. - P. 4-11.
48
А.К. BaTypuH, E.W. CopoKUHa, A.B. noroweBa u gp.
10.
12.
13.
14.
15.
16.
Baturin A.K., Sorokina E.Yu, Pogozheva A.V. et a!. Regional features 17. of obesity-associated gene polymorphism (rs9939609 FTO gene and gene Trp64Arg ADRB3) in Russian population // Vopr. Pitan. - 2014. -Vol. 83, N 2. - P. 35-41.
Bulotta A, Ludovico O, Coco A. et a!. The common -866G/A polymor- 18.
phism in the promoter region of the UCP-2 gene is associated with
reduced risk of type 2 diabetes in Caucasians from Italy // J. Clin. 19.
Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 1176-1180.
Chan C.B., Kashemsant N. Regulation of insulin secretion by
uncoupling protein // Biochem. Soc. Trans. - 2006. - Vol. 34. -
P. 802-805. 20.
D'Adamo M, Perego L, Carde!!inM. et a!. The _866A/A Genotype in
the Promoter of the Human Uncoupling Protein 2 Gene Is Associated 21.
with Insulin Resistance and Increased Risk of Type 2 Diabetes. //
Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 1905-1910.
Dalgaard L.T. Genetic Variance in Uncoupling Protein 2 in Relation to
Obesity, Type 2 Diabetes, and Related Metabolic Traits: Focus on the 22.
Functional -866G>A Promoter Variant (rs659366) // J. Obes. - 2011. -
N 2. - P. 1-12.
de Souza B.M., Brondani L.A., Bouc A.P. et a!. Associations between 23. UCP1 -3826A/G, UCP2 -866G/A, Ala55Val and Ins/Del, and UCP3 -55C/T Polymorphisms and Susceptibility to Type 2 Diabetes Mellitus: Case-Control Study and Meta-Analysis // PLoS One. - 2013. -Vol. 8. - P. e54259. www.plosone.org 24.
Esterbauer H, Schneitler C, Oberkofler H. et a!. A common polymorphism in the promoter of UCP2 is associated with decreased risk of obesity in middle-aged humans // Nat. Genet. - 2001. - Vol. 28. -P. 178-183. 25.
Fisler S.J., Warden C.H. Uncoupling proteins, dietary fat and the metabolic syndrome // Nutr. Metab. - 2006. - Vol. 3. - P. 7. Gable D.R., Stephens J.W., Cooper J.A. et a!. Variation in the UCP2-UCP3 gene cluster predicts the development of type 2 diabetes in 26. healthy middle-aged men // Diabetes. - 2006. - Vol. 55. - P. 1504-1511. International Obesity Taskforce: Obesity the global epidemic. [http:// www.iaso.org/iotf/obesity/obesitytheglobalepidemic]. 27.
Jun H.S., Kim I.K., Lee H.J. et a!. Effects of UCP2 and UCP3 variants on the manifestation of overweight in Korean children // Obesity. -2009. - Vol. 17. - P. 355-362. 28.
Krempler F., Esterbauer H., Weitgasser R. et a!. A Functional Polymorphism in the Promoter of UCP2 Enhances Obesity Risk but Reduces Type 2 Diabetes Risk in Obese Middle-Aged Humans // Diabetes. -2002. - Vol. 51. - P. 3331-3335. 29.
Kring S.I., Larsen LH., Ho!st C. et a!. Genotype-phenotype associations in obesity dependent on definition of the obesity phenotype // Obes. Facts. - 2008. - Vol. 1, N 3. - P. 138-145.
Li Qian, Kuanfeng X., Xinyu X. et al. UCP2 -866G/A, Ala55Val and UCP3 -55C/T Polymorphisms in Association with Obesity Susceptibility - A Meta-Analysis Study // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N 4. -P. e58939.
Lussenko V, Almgren P., Anevski D. et al. Genetic prediction of future Type 2 diabetes // PLoS Med. - 2005. - Vol. 12. - P. e345. Martinez-Hervas S, Mansego M.L., de Marco G. Polymorphisms of the UCP2 gene are associated with body fat distribution and risk of abdominal obesity in Spanish population // Eur. J. Clin. Invest. -2012. - Vol. 42, N 2. - P. 171-179.
McCarthy M.I. Genomics, type 2 diabetes, and obesity // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363. - P. 2339-2350. Ochoa M.C., Santos J.L., Azcona C. et al. Association between obesity and insulin resistance with UCP2-UCP3 gene variants in Spanish children and adolescents // Mol. Genet. Metab. - 2007. - Vol. 92, N 4. - P. 351-358.
Oktavianthi S, Trimarsanto H, Febinia C.A. et al. Uncoupling protein 2 gene polymorphisms are associated with obesity // Cardiovasc. Diabetol. - 2012. - Vol. 11. - P. 41.
Rai E, Sharma S, Koul A et al. l Interaction between the UCP2-866G/A, mtDNA 10398G/A and PGC1alpha p.Thr394Thr and p.Gly482Ser polymorphisms in type 2 diabetes susceptibility in North Indian population // Hum. Genet. - 2007. - Vol. 122, N 5. - P. 535-540. Sasahara M, Nishi M, Kawashima H. et al. Uncoupling protein 2 promoter polymorphism -866G/A affects its expression in beta-cells and modulates clinical profiles of Japanese type 2 diabetic patients // Diabetes. - 2004. - Vol. 53, N 2. - P. 482-485. Schauble N, Geller F, Siegfried W. et al. No evidence for involvement of the promoter polymorphism -866 G/A of the UCP2 gene in childhood-onset obesity in humans // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. -2003. - Vol. 111, N 2. - P. 73-76.
Shaw J.E., Sicree R.A., Zimmet P.Z. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030 // Res. Clin. Pract. - 2010. -Vol. 87. - P. 4-14.
Vimaleswaran K.S., Loos R.J. Progress in the genetics of common obesity and type 2 diabetes // Expert Rev. Mol. Med. - 2010. -Vol. 12. - P. e7.
Wang C.P., Chung F.M., Shin S.J., Lee Y.J. Congenital and environmental factors associated with adipocyte dysregulation as defects of insulin resistance // Rev. Diabet. Stud. - 2007. - Vol. 4. -P. 77-84.
Zhang C.Y., Baffy G, Perret P. et al. Uncoupling protein-2 negatively regulates insulin secretion and is a major link between obesity, beta cell dysfunction, and type 2 diabetes // Cell. - 2001. - Vol. 105. -P. 745-755.
49
11
