CC BY
38УДК: [577.21+575]:616-053.2/.7
Н.И. Рябоконь
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К АУТОИММУННЫМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ У ДЕТЕЙ
(Обзорная статья)
Институт генетики и цитологии НАН Беларуси Республика Беларусь, 220072, г. Минск, ул. Академическая, 27; e-mail: U-Secretar@igc.by
Представлен обзор литературных данных по генетическим локусам, ассоциированным с возникновением и развитием моногенных и полигенных (многофакторных) аутоиммунных заболеваний у детей и подростков. Полигенные заболевания рассмотрены на примере наиболее изученных в молекулярно-генетических аспектах ювенильного ревматоидного артрита и системных заболеваний соединительной ткани (системной красной волчанки, системной склеродермии и синдрома Кавасаки). Обзор сфокусирован в основном на работах с использованием полногеномного поиска ассоциаций и мета-анализов, охватывающих большой объем генома и большие выборки детей, что позволило авторам работ получить наиболее статистически значимые результаты, которые обладают максимальным потенциалом для практического использования с целью выявления генетической предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям у детей. Обсуждается проблема неспецифичности генетических локусов и генетического перекрытия (совпадения) среди полигенных аутоиммунных заболеваний.
Ключевые слова: аутоиммунные заболевания у детей, моногенные аутоиммунные заболевания, системные заболевания соединительной ткани, генетическая предрасположенность, генетический полиморфизм.
Введение
Аутоиммунные заболевания представляют гетерогенную группу, состоящую, по данным Национального института здоровья США, из более чем 80 заболеваний и синдромов [1]. Они включают в себя ряд патологий, при которых иммунная система проявляет ауторе-активность, поражая клетки, ткани и органы собственного организма и часто являясь причиной инвалидизации и преждевременной смерти. Общая частота этих заболеваний может составлять 8% для таких экономически развитых стран, как США, при этом количество заболевших достигает 14,7-23,5 млн человек [1], а каждые 5 лет регистрируется более 1 млн новых случаев [2].
Многие аутоиммунные заболевания возникают в детском и подростковом возрасте (до 16 лет), что усиливает их социальную значимость. Особенностью детского организма является процесс активного роста и наличие критических физиологических периодов, способствующих появлению пограничных состояний, а также иммунопатологических отклонений [3]. Раннее (в детском и подростковом возрасте) возникновение различных аутоим-
мунных заболеваний рассматривается некоторыми исследователями как проявление первичного иммунодефицита [4].
Аутоиммунные заболевания, несмотря на разнообразие вовлеченных в процесс систем организма и сложный патогенез, на первых этапах возникновения часто имеют схожую клиническую картину и в той или иной степени общую этиологию с обязательным участием генетической компоненты [1]. Схожесть симптомов усложняет раннюю постановку диагноза и своевременное назначение эффективного лечения. Немаловажной также является профилактика заболеваемости, которая требует знаний о наличии генетической предрасположенности. Таким образом, выявление генетических маркеров риска возникновения аутоиммунных заболеваний позволит осуществить идентификацию генетически предрасположенных детей, составляющих группы риска, с целью проведения профилактических мероприятий, улучшения диагностики, а также индивидуализации лечебного подхода [1]. Высказывается предположение, что некоторые генетические маркеры могут использоваться не только для диагностики аутоиммунных заболеваний, но
и оказывать помощь в классификации их нозологических форм [5].
Подавляющее большинство аутоиммунных заболеваний являются мультифакторными. Точная причина их возникновения остается неизвестной. Среди факторов риска находятся множественные факторы окружающей среды, включая инфекционное (бактериальное и/ или вирусное) заражение [1]. В то же время предполагается, что основной вклад (в среднем около 30%) в заболеваемость вносит генетический фактор, определяющий генетическую предрасположенность [1]. Для различных аутоиммунных заболеваний генетическая компонента разными авторами исследований определяется как сильная, средняя или слабая. При этом отмечается, что усиление эффектов генетической (наследственной) предрасположенности может происходить под воздействием внешних факторов и множественных эпигенетических модификаций генома, которым также отводится немаловажная роль в этиологии аутоиммунных заболеваний [6-8]. Предполагается, что детские аутоиммунные заболевания имеют более сильную генетическую составляющую, поскольку дети имели меньше времени, чем взрослые, на то, чтобы другие факторы (внешняя среда и образ жизни) повлияли на риск развития заболеваний [9].
Определены сотни генов и геномных локу-сов ДНК человека, ассоциированных с аутоиммунными заболеваниями, подтверждая тем самым полигенный характер предрасположенности к этим заболеваниям. Установлено, что большинство этих участков генома вовлечено в возникновение нескольких аутоиммунных заболеваний — явление, описываемое как генетическое перекрытие (genetic overlap) [10]. Этот факт вполне согласуется со схожей этиологией и патофизиологией аутоиммунных заболеваний, а также с одновременным развитием нескольких заболеваний из этой группы у отдельных лиц. Отмечается плейотропный эффект генов, и предлагаются подходы с использованием полногеномного поиска ассоциаций (GWAS — genome-wide association studies) с целью выявления таких генов [11]. Таким образом, обнаруженные генетические маркеры в своем подавляющем большинстве не являются специфическими (уникальными) для каждого конкретного заболевания, отно-
сятся к локусам риска возникновения многих заболеваний из этой группы [10, 12, 13] и могут использоваться лишь в определенных комбинациях для определения индивидуальной предрасположенности к заболеванию [13].
Предполагается, что определенные подгруппы (кластеры) аутоиммунных заболеваний имеют общие механизмы возникновения. Для каждой отдельно взятой подгруппы выделяют как общие, так и отдаленные генетические локусы. Однако накопленных данных недостаточно, чтобы построить генетическую архитектуру (сеть), отражающую генетическое сходство и отдаленность отдельных аутоиммунных заблеваний внутри группы [10, 14, 15]. Это в наибольшей степени справедливо для ювенильных аутоиммунных заболеваний [10], в т. ч. у населения Беларуси, т. к. генетические исследования аутоиммунных заболеваний в белорусской популяции только начинаются [16, 17 и др.].
Имеются немногочисленные аутоиммунные заболевания (аутоиммунный полиэндокринный синдром 1-го типа, аутоиммунный лимфопроли-феративный синдром и Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопа-тии и энтеропатии), возникновение которых, как правило, определяется мутациями в одном гене, нарушающими функцию Т-регуляторных клеток. Эти редкие заболевания характерны для детского и подросткового возраста. Им отводится особая роль в понимании патофизиологии аутоиммунных заболеваний в целом [18, 19].
1. Моногенные аутоиммунные заболевания
1.1. Аутоиммунный полиэндокринный (по-лигландулярный) синдром 1-го типа (АПС-1)
АПС-1 — эндокринное аутоиммунное заболевание, проявляющееся в одновременной или последовательной дисфункции двух и более эндокринных желез и имеющее широкое разнообразие фенотипических проявлений. Основные симптомы АПС-1 (два из трех) — хроническая клиническая надпочечниковая недостаточность, гипопаратиреоз и хронический кожно-слизистый кандидоз. Поражение эндокринной системы при АПС-1 может сопровождаться неэндокринными заболеваниями. Возникает в детском и подростковом воз-
расте, но в более легкой форме может также обнаружиться у взрослых, что часто не сразу диагностируется как АПС-1 [20, 21].
Считается генетическим (моногенным) заболеванием, ассоциированным с возникновением мутаций в гене аутоиммунной регуляции AIRE, продукт которого относится к факторам транскрипции, регулирующим экспрессию гена, участвующего в негативной селекции аутореактивных Т-лимфоцитов или, другими словами, в контроле аутотоле-рантности. Мутации подавляют работу AIRE с различным фенотипическим проявлением. Известно более 100 мутаций этого гена, связанных с АПС-1 [22]. Предполагается, что подавляющее большинство из них имеет аутосомно-рецессивный тип наследования (классическая рецессивная форма АПС-1). Таким образом, гетерозиготные носители не проявляют нарушения аутоиммунитета [18]. Наиболее частые мутации — R257X, R139X, Y85C, L323Sfsx51 и др. Их обнаружение и частоты связаны с той или иной популяцией, что дает основание для предположения об «эффекте основателя» [18, 23]. Для жителей России наиболее частой является мутация R257X, которая обнаружена в гомо- или гетерозиготном состоянии у более чем 60% пациентов с АПС-1 [24, 25]. Не установлена специфическая корреляция между анализируемым генотипом и фенотипическим проявлением заболевания [23]. Поиск новых мутаций продолжается. Выявлены новые миссенс-мутации этого гена в домене PHD1, которые в гетерозиготном состоянии приводят к частичному ингибированию функции гена и широкому спектру симптомов с органоспе-цифическими аутоиммунными эффектами, наследующихся по аутосомно-доминантно-му принципу. При этом наблюдается позднее проявление АПС-1 с более легким фенотипом (неклассическая доминантная форма). В случае диаллельных мутаций в PHD1 домене происходит классическое проявление АПС-1 [22]. У пациентов с диаллельными мутациями в домене HSR/CARD полностью подавлена работа гена AIRE и наследование заболевания осуществляется по аутосомно-рецессивно-му принципу [22, 26]. Кроме того, в SAND и PHD1 доменах также обнаружено 5 ауто-сомно-доминантных мутаций [27].
Одновременно накапливается все больше данных о ключевой роли транскрипционного фактора AIRE и его активности в предотвращении развития аутоиммунитета [27, 28]. Также предполагается, что некоторые мутации гена AIRE могут приводить к распространенным формам аутоиммунных заболеваний, таким как аутоиммунный тиреодит и др. [29]. Показано, что AIRE менее активно экспрессируется у девочек, чем у мальчиков после пубертатного периода, что описано авторами как эстроген-зависимое явление, которое, вероятно, приводит к последующему увеличению чувствительности женщин (в отличие от мужчин) к ряду аутоиммунных заболеваний [30]. Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о возможном вовлечении гена AIRE в этиологию не одного, а нескольких аутоиммунных заболеваний.
1.2. Х-сцепленный синдром иммунной дис-регуляции, полиэндокринопатии и энтеро-патии (IPEX)
IPEX — наследственное аутоиммунное заболевание с эндокринными нарушениями, диареей, поражением кожи и другими симптомами. Проявляется у мальчиков на первом году жизни и является летальным без имму-носупресии и/или пересадки костного мозга. Обусловлено мутациями в гене FOXP3, локализованном на Х-хромосоме и кодирующем транскрипционный фактор семейства Forkhead, контролирующий развитие и функции Т-клеток и таким образом участвующий в негативной регуляции иммунного ответа. Мутации гена FOXP3 приводят к дисфункции и дефициту регуляторных Т-клеток и тяжелым аутоиммунным расстройствам [18, 20, 31]. Обнаружено 63 мутации данного гена в связи с IPEX [32]. Девочки, являющиеся носителями мутаций гена FOXP3, не проявляют признаков заболевания и в целом здоровы. Мутации FOXP3 выявлены приблизительно у 25% мальчиков с фенотипическим проявлением данного заболевания. Обнаружено, что мутации других генов (CD25, STAT5b, ITCH, STAT1), локализованных на аутосомах и затрагивающих функционирование Т-регуляторных клеток (понижающих или повышающих их активность), могут вызывать схожее фенотипи-ческое проявление [19, 31], ставя под сомнение моногенную природу IPEX.
1.3. Аутоиммунный лимфопролифератив-ный синдром (АЛПС)
Аутоиммунное заболевание кроветворной ткани, относящееся к первичным иммуноде-фицитам и характеризующееся нарушением апоптоза лимфоцитов и, соответственно, накоплению аутореактивных лимфоцитов. Может дебютировать у детей и взрослых c широким разнообразием фенотипических проявлений. Возникает при гетерозиготных мутациях в гене TNFRSF6 рецептора FAS (CD95), инициирующего апоптоз. Однако у пациентов с АЛПС также обнаружены мутации и в других генах, участвующих в FAS-регулируемом апоптозе. При этом различают следующие фенотипиче-ские формы заболевания: тип 1а — основное заболевание с мутациями гена TNFRSF6, тип Ib — с мутациями гена TNFSF6, кодирующего лиганд FAS-рецептора, тип IIa — с мутациями в гене каспазы 10, тип IIc — с мутациями в гене каспазы 8 [18]. У пациентов с АЛПС встречаются с низкой частотой также мутации в протоонкогенах семейства RAS (NRAS и KRAS), которые регулируют клеточное деление и рост [33].
Таким образом, накопленные данные свидетельствуют о том, что аутоиммунные заболевания, ранее отнесенные к моногенным, имеют сложную молекулярно-генетическую основу. Их возникновение определено не одним специфическим для каждого заболевания, а несколькими генами, как установлено для АЛПС и предполагается для IPEX. Кроме того, на примере АПС-1 видно, что ключевой ген данного заболевания может быть вовлечен в возникновение ряда других аутоиммунных заболеваний.
2. Полигенные (мультифакторные) аутоиммунные заболевания на примере системных заболеваний соединительной ткани
Особое место среди полигенных аутоиммунных заболеваний у детей и подростков занимает ювенильный ревматоидный (или идиопатиче-ский) артрит (ЮРА или ЮИА) — хроническое заболевание с прогрессирующим поражением преимущественно периферических суставов, — а также системные заболевания соединительной ткани, характеризующиеся полиорганным иммуновоспалительным поражением, затрагивающим кожу, суставы, почки, сердце и т. д.
Среди системных заболеваний соединительной ткани у детей наиболее распространена системная красная волчанка (СКВ), а также не менее значимы системная склеродермия (ССк) и системные васкулиты, включая синдром Кавасаки. Частота системных заболеваний у детей является достаточно высокой. Так, оценка административных баз данных Канады показала, что распространенность системных аутоиммунных заболеваний у детей в различных провинциях этой страны составляет от 15,9 до 23 случаев на 100 тыс. человек в возрасте до 18 лет с преобладанием у девочек и детского населения урбанизированных районов [34].
Сильную ассоциацию с аутоиммунными заболеваниями, в т. ч. с ЮРА, имеют гены главного комплекса гистосовместимости, известные у человека как HLA--гены, которые кодируют антигены HLA типа (Human Leucocyte Antigen — лейкоцитарный антиген человека) [5, 35]. HLA представляют собой гликопротеиды, локализованные на клеточных мембранах и отвечающие за развитие иммунного ответа на чужеродные антигены, в т. ч. за иммунитет к инфекциям. Сами HLA также являются сильными антигенами, играющими существенную роль в развитии аутоиммунных заболеваний. Известно более 250 HLA-генов и более 1000 их аллельных вариантов, располагающихся на 6-й хромосоме. Такое разнообразие HLA-генов обеспечивает, с одной стороны, эффективную защиту против множества антигенов, а, с другой стороны, может быть причиной предрасположенности к развитию аутоиммунных патологий [1].
Однако их генетическая компонента в предрасположенность к этой группе заболеваний не является решающей и по отношению к ЮРА оценивается в 13% [35]. Поэтому представляет интерес поиск других (не-HLA) генов, ассоциированных с аутоиммунными заболеваниями.
В этом отношении полногеномное ассоциативное исследование (GWAS), а также мета-анализ нескольких исследований — оба подхода, основанные на мощных методических приемах, преодолевающих проблемы малых выборок, — предоставляют наиболее статистически значимые результаты и позволяют выявлять новые генетические локусы, связанные с заболеваниями, а также прояснять глубокие молекулярно-генетические механизмы их этиологии. Однако до настоящего времени
широкогеномные исследования аутоиммунных заболеваний не имеют системного характера для детского населения и сосредоточены чаще всего на аналогичных заболеваниях у взрослых, рассеяны между этническими группами, широким спектром самих заболеваний и их подтипов, разнятся по используемым методическим подходам и объему исследуемых групп. Наибольшее количество таких исследований ювенильных заболеваний проведено для ЮРА как наиболее распространенного детского ревматоидного заболевания с сильной геномной компонентой [36].
2.1. Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА, ювенильный идиопатический артрит — ЮИА)
ЮРА (ЮИА) — комплексное генетическое заболевание, характеризующееся воспалительными процессами суставов и соединительных тканей других частей тела, включая такие жизненно важные органы, как сердце, почки, печень и т. д. Часто имеет симптоматическую картину, схожую с другими заболеваниями. Клиническая гетерогенность самого заболеваний позволяет предполагать разнообразие факторов, которые инициируют ЮРА [3]. В соответствии с Международной лигой ассоциаций по ревматологии (International League of Assosiations for Rheumatology), ЮРА включает 7 подтипов (форм) заболевания [37]: олигоар-тикулярная, полиартикулярная серонегативная по ревматоидному фактору (РФ отрицательный), полиартикулярная серопозитивная по ревматоидному фактору (РФ положительный), системная, псориатическая, энтезит-ассоции-рованная и неклассифицированная форма.
ЮРА регистрируется с частотой 12 случаев на 100 тыс. населения США [10]. Для сравнения ревматоидный артрит у взрослых (РА) встречается с частотой от 500 до 1,1 тыс. на 100 тыс. населения (США и северной Европы) [10]. В Беларуси частота ЮРА составляет 28,8 случаев на 100 тыс. детского населения (согласно отчетам внештатных специалистов Министерства здравоохранения Республики Беларусь). Большинство пациентов имеют олигоартикулярную и полиартикулярную формы ЮРА. Среди заболевших преобладают девочки.
В 2017 г. с использованием GWAS и мета-анализа проведено самое крупное исследование
«случай-контроль» для детей с ЮИА: собрана группа из 2751 пациентов европеоидной расы с олиго- и полиартикулярной (РФ отрицательный) формами заболевания и контрольная группа из 15 886 детей [36]. С использованием Affymetrix Genome-Wide Human SNP, Array 6.0, а также Illumina HumanCoreExome-12+ Array (Exome Array) выявлены 9 участков генома, ассоциированных с ЮИА, из них 4 (PRR9LOR, ILDR1CD86, RNF215 и LINC00951) были обнаружены впервые, представлены рисковыми аллелями и предположительно являются специфичными для ЮИА (табл. 1). Однако последнее предположение нуждается в дальнейших исследованиях. Оставшаяся часть новых локусов, ассоциированных с ЮИА, перекрывалась с локусами других аутоиммунных заболеваний: целиакией (глутеновой энтеропатией), рассеянным склерозом, аутоиммунным тирои-дитом, диабетом II типа, СКВ [36].
В ранее проведенном (2013 г.) полногеномном исследовании ассоциаций Hinks с соавторами [35] была собрана выборка из 2816 детей с олигоартикулярным и полиартикулярным (РФ отрицательный) ЮИА и 13 056 детей контрольной группы. Генотипирование выполнено с использованием Illumina ImmunoChip. Были подтверждены сведения по ассоциации с заболеванием 3-х ранее известных ло-кусов: HLA, PTPN22 и PTPN2. Последние два гена кодируют белки из семейства тирозино-вых фосфатаз, являющихся регуляторами иммунной системы, и ассоциированы с рядом аутоиммунных заболеваний [38, 39]. Кроме этого, в работе Hinks с соавторами [35] идентифицированы 14 новых локусов, с высокой степенью достоверности (Р < 5*10~8) ассоциированных с ЮИА. Из них только 5 были ассоциированы с риском возникновения заболевания (табл. 1). Также обнаружены 11 локусов, которые предположительно могут быть связаны с ЮИА и нуждаются в дальнейшем изучении. При этом все обнаруженные не-HLA аллели оказались ассоциированы с другими аутоиммунными заболеваниями. Тем не менее, было отмечено, что некоторые наиболее значимые полиморфизмы (топ-полиморфизмы) одних заболеваний не совпадали с топ-полиморфизмами других [35].
В 2012 г. была опубликована работа Thompson et al. [9] по результатам исследований (с ис-
Таблица 1
Области генома, имеющие статистически существенную ассоциацию с возникновением ЮИА у детей европейского происхождения по результатам полногеномного
поиска ассоциаций
Генетический локус Хромосома Наиболее значимый SNP Минорный аллель Частота минорного аллеля, случай/ контроль Лучшее значение Р OR Позиция SNP Форма ЮИА Публикация
HLA-DQB1/ HLA-DQA2 6 К7775055 в 0,12/0,02 3,4х10-174 6,01 Межгенная Олиго-и полиарти-кулярный [35]
РТРШ2 1 ге6679677 А 0,14/0,1 3,19х10-25 1,59 Межгенная Олиго-и полиарти-кулярный [35]
STAT4 2 ге10174238 в 0,28/0,23 1,28х10-13 1,29 Интрон Олиго-и полиарти-кулярный [35]
РТРШ 18 ге2847293 А 0,2/0,17 1,44х10-12 1,31 Межгенная Олиго-и полиарти-кулярный [35]
SH2B3/ АТЖ2 12 ге3184504 А 0,54/0,49 2,60х10-9 1,2 Кодирующая (не синонимичная) Олиго-и полиарти-кулярный [35]
ге7137828 С 0,54/0,49 1,61х10-9 1,20 Интрон Олиго-и полиарти-кулярный [35]
ЕМР2/ LNPEP 5 ге27290 в 0,47/0,44 7,5х10-9 1,32 Интрон Олиго-и полиарти-кулярный [35]
ге27293 А 0,47/0,44 7,37х10-9 1,31 Интрон Олиго-и полиарти-кулярный [35]
UBE2L3 22 ге2266959 А 0,22/0,19 6,2х10-9 1,24 Интрон Олиго-и полиарти-кулярный [35]
АТР8В2/ IL6R 1 ге11265608 А 0,12/0,1 2,75х10-8 1,33 Межгенная Олиго-и полиарти-кулярный [35]
ге72698115 С 0,12/0,1 1,26х10-8 1,36 Интрон Олиго-и полиарти-кулярный [35]
FAS 10 ге7069750 С 0,48/0,44 2,93х10-8 1,18 Интрон Олиго-и полиарти-кулярный [35]
PRR9_LOR 1 ге873234ф А 0,40/0,37 5,12х10-8 1,43 Межгенная Олиго-и полиарти-кулярный [36]
РТИ1К 3 ге1138518 Т 0,42/0,37 1,87х10-7 1,23 Кодирующая (синонимичная) Олиго-и полиарти-кулярный [36]
Продолжение табл. 1
Генетический локус Хромосома Наиболее значимый SNP Минорный аллель Частота минорного аллеля, случай/ контроль Лучшее значение Р OR Позиция SNP Форма ЮИА Публикация
ILDR1CD86 3 rs111700762 Ф А 0,08/0,06 6,73х10-8 1,45 Интрон Олиго-и полиарти-кулярный [36]
LINC00951 6 rs10807228 Ф Т 0,36/0,33 5,80х10-7 1,42 Межгенная Олиго-и полиарти-кулярный [36]
AHI1 LINC00271 6 rs9321502 С 0,43/0,40 3,48х10-7 1,18 Интрон Олиго-и полиарти-кулярный [36]
WDFY4 10 rs1904603 G 0,29/0,25 1,79х10-7 1,27 Интрон Олиго-и полиарти-кулярный [36]
RNF215 22 rs5753109 Ф C 0,31/0,28 3,09х10-7 1,19 Интрон Олиго-и полиарти-кулярный [36]
C3orf1 3 rs4688011 T 0,24/0,19 3,60х10-7 1,37 Межгенная Все ЮИА [9]
JMJD1C 10 rs6479891 T 0,19/0,13 5,39х10-5 1,59 Межгенная Все ЮИА [9]
Ф — авторами работ отмечена специфичность данного варианта локуса для ЮИА
пользованием Affymetrix SNP 6.0 Array) группы детей европеоидной расы с ЮИА всех подтипов (814 случаев) и контрольной группы (658 человек). В работе впервые описаны 2 локуса, заслуживающих внимания: C3orf1, расположенного около гена CD80, и локус, прилегающий к гену JMJD1C. Минорные Т-аллели выявленных локусов были статистически значимо ассоциированы в данном исследовании с риском возникновения ЮИА (табл. 1).
Ранее, в 2010 г., Thompson с соавторами [40] выполнена работа по поиску среди известных локусов аутоиммунных заболеваний тех, которые ассоциированы с ЮИА. Для этого использованы результаты GWAS по 10 заболеваниям: РА, диабет 1-го типа, анкилозирующий спондилит, СКВ, воспалительное заболевание кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, целиакия, рассеянный склероз, псориаз и псориатический артрит, тиреоидит. Идентифицированы 233 локуса, содержащих 519 од-нонуклеотидных полиморфизма (SNPs — single nucleotide polymorphisms). Из них только 425 SNPs из не-HLA локусов прошли кон-
троль качества генотипирования и выбраны для работы. Эти выбранные полиморфизмы протестированы на 809 пациентах с ЮИА (олиго- и полиартикулярной формы, РФ отрицательный) и 531 человек из контрольной группы (все европейцы не испанского происхождения). Для генотипирования использованы чипы того же производства, что и в работе, описанной выше. Проведенные исследования позволили найти 7 локусов, чувствительных к возникновению ЮИА, из них 4 были известны ранее для данного заболевания: PTPN22, STAT4, C12orf30 и ЛВЛБ1-^2-^21. Три новых локуса включали РТРШ, COG6 и ЛNGPT1, из них только PTPN2 является рисковым (табл. 1).
В целом, описанные выше и другие широкогеномные исследования позволили выявить ряд локусов, ассоциированных с ЮРА. Из них только часть составляют локусы риска возникновения заболевания (наиболее значимые перечислены в табл. 1), остальные обладают протекторными эффектами в отношении данного заболевания. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что генетическая предрасположенность к ЮРА определяется
многими локусами ДНК, общими с другими аутоиммунными заболеваниями, что говорит о генетическом перекрытии ЮРА и широкого спектра аутоиммунных заболеваний и предполагает общие патофизиологические механизмы. Все описанные локусы риска развития ЮРА в той или иной степени вовлечены в аутоиммунитет и, в частности, затрагивают Т-клеточный и цитокиновый сигналлинг, а также другие процессы внутри клеток. Как и при других аутоиммунных заболеваниях, большинство ЮРА-ассоциированных генетических полиморфизмов локализованы не в кодирующей области генома. Это подтверждает предположение о том, что ЮРА является заболеванием, возникающим вследствие нарушения регуляции генов. Для некоторых выявленных БКРб показано влияние на экспрессию генов [36].
2.2. Системная красная волчанка (СКВ)
СКВ является диффузным заболеванием соединительных тканей с широким полиорганным спектром эффектов, что усиливает клиническую гетерогенность заболевания и дает основание для предположения о том, что СКВ может служить прототипом системных заболеваний, в т. ч. с генетической точки зрения [10, 41]. Главными органами-мишенями ау-тоиммунитета и воспалительных процессов при СКВ являются кожа, кровеносные сосуды и почки. Почечная недостаточность (волча-ночный нефрит) — одна из наиболее сложных форм проявления СКВ — наблюдается у 2560% взрослых пациентов в зависимости от этнической принадлежности, с наименьшей частотой у европейцев [42]. При СКВ происходит хроническая стимуляция врожденного и адаптивного (приобретенного) иммунитета. Наиболее обычными и специфичными для СКВ антителами являются антитела к двойным нитям ДНК, при этом в различных тканях образуются иммунные комплексы, приводящие к локальным повреждениям и воспалению [42].
Эпидемиологические исследования СКВ, проведенные в США, Европе, Азии и Австралии за период 1950-е - начало 2006 г. [43], показывают существенные гендерные, возрастные, расовые, временные и региональные вариации в частоте заболевания. Значительно
более высокие частоты возникновения и распространения СКВ наблюдаются у лиц женского пола, а также в неевропеоидных расовых группах. Частоты распространения варьируют от 7 до 159 случаев на 100 тыс. населения [43].
Традиционно считалось, что СКВ — детское заболевание, поражающее в основном девочек. Однако заболевают СКВ как дети, так и взрослые [42]. Заболеваемость в детском возрасте (до 16-18 лет) составляет 15-20% от всех случаев СКВ [44]. В детских популяциях СКВ является самым распространенным системным аутоиммунным заболеванием [34]. Сравнительный анализ, проведенный исследовательскими группами Испанского общества по ревматологии (the Spanish Society of Rheumatology), двух когорт из 3428 человек с диагнозом СКВ, поставленным в возрасте после 18 лет (взрослая когорта, средний возраст — 38 лет), и 484 человек с первичной постановкой диагноза в возрасте до 18 лет (детская когорта, средний возраст — 16,6 лет) позволили установить следующие особенности. Детская форма заболевания отличалась от взрослой большим количеством клинических и иммунологических проявлений, большим семейным анамнезом, более длительной постановкой диагноза, а также тяжестью протекания с более частой необходимостью диализа и трансплантации почек [45]. Схожие результаты были получены при сравнительном изучении СКВ в турецкой популяции (выборка из 719 пациентов со взрослой формой СКВ и 216 — с ювенильной) [46], в Великобритании (413 и 511 человек со взрослой и ювенильной СКВ) [47], а также у жителей США (выборка из 48 пациентов, имеющих взрослую форму СКВ, и 31 человек — с юве-нильной СКВ) [48], Кореи (соответственно 979 и 133 человека) [49] и других стран.
Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что раннее (ювениль-ное) возникновения СКВ есть особая и более агрессивная форма заболевания и что имеются две подгруппы СКВ: взрослая и ювениль-ная [44], которые могут различаться и на мо-лекулярно-генетическом уровне. Однако ранее не придавалось значения этому факту, и, следовательно, количество исследований по установлению молекулярно-генетических особенностей ювенильной формы СКВ ограничено.
В международных базах обнаружена лишь одна публикация с использованием большого массива данных и мета-анализа с целью выявления значимых генетических ассоциаций с ювенильной СКВ. В этой публикации описаны результаты проведения мета-анализа данных по 10 педиатрическим заболеваниям, включая СКВ и ЮИА [14]. Идентифицированы 27 известных геномных локусов, которые статистически значимо ассоциированы с тем или иным ювенильным заболеванием. Из них только аллель С (Ы0822050) гена 1^365 (цинк-фингерного протеина 365) был ранее известен в связи с риском возникновения юве-нильной СКВ, а также другого аутоиммунного заболевания — целиакии. Кроме того, выявлено 5 новых локусов-кандидатов риска возникновения аутоиммунных заболеваний у детей — ЛDGRL2, ТЕШ3, ЛNKRD30Л, ЛDCY7 и CD40LG, — из которых только аллель А (ге7660520) гена ТЕММ3, кодирующего трансмембранный белок, был ассоциирован с СКВ, а также с рядом других аутоиммунных заболеваний у детей (тироидитом, анкилозирующим спондилоартритом, целиакией, общим иммунодефицитом и ЮРА). Также в представленной работе [14] была построена генетическая архитектура (сеть) исследуемых ювенильных заболеваний, которая отражает плейотропный эффект генов.
В то же время молекулярно-генетические исследования объединенной группы СКВ (без выделения подгрупп с юношеским и взрослым периодом возникновения заболевания) проводились достаточно активно, в том числе с привлечением полногеномного поиска ассоциаций между генетическими вариантами и фенотипическими проявлениями заболевания. Эти исследования предполагают возможность использования обнаруженных локусов в качестве генетических маркеров предрасположенности к заболеванию, а также для генетической диагностики СКВ и персонализированного лечения [41].
К настоящему времени обнаружено более 80 генетических локусов, ассоциированных с возникновением СКВ, которые объясняют более чем на 50% генетическую природу заболевания. Из них более 70 локусов не принадлежат к НАЛ-типу, разбросаны по всему геному (не обнаружены только на 21-й
и Y-хромосоме). Около 90% рисковых локусов СКВ локализованы вне кодирующих областей генома. Список выявленных локусов риска возникновения СКВ представлен в работе [50], объединяя данные по 7 полногеномным исследованиям, проведенным на одной европейской популяции, 6 — азиатских и одной — индоа-мериканской, а также по серии последующих мета-анализов, выполненных с 2008 г. Для части локусов ассоциация с СКВ до настоящего времени изучена только на азиатских популяциях. Для европейской популяции ассоциация с СКВ установлена для более чем 50 не-ДА^-локусам. В подавляющем большинстве минорные варианты этих локусов являются обычными во многих популяциях с частотой более 0,1% [50].
Кроме того, локусы риска СКВ, обнаруженные в европейской популяции, перекрываются с таковыми в других популяциях. Однако каждая популяция имеет свои уникальные генетические факторы риска на уровне локуса и аллелей [50]. Так, проведенный мета-анализ [51] результатов трех полногеномных ассоциативных исследований, выполненных на китайской и европейской популяции, показал, что СКВ-ассоциированные локусы более чем на 50% присутствуют во всех популяциях. В то же время сравнительный анализ частот этих аллелей в популяциях позволил сделать вывод о том, что в несколько (до 4-х) раз более повышенный риск СКВ в неевропейских популяциях и у выходцев из Африки и Азии как давно известный факт имеет генетическую основу [51].
Самое крупное полногеномное исследование ассоциаций с СКВ выполнено на группах, состоящих из лиц европейского происхождения: 7219 случаев СКВ и 15 991 чел. в контроле [52]. Генотипирование выполнено с использованием Illumina HumanOmni1-Quad BeadChip и Illumina HumanOmni2.5 BeadChip. Большой объем выборки позволил с максимальной статистической значимостью выделить генетические локусы, ассоциированные с СКВ. Среди них 10 были новыми и демонстрировали повышенную экспрессию транскрипционных факторов, что позволило предполагать их регуляторную роль в заболевании. Эти данные вошли в обзор, обсуждаемый выше [50].
СКВ-ассоциированные локусы вовлечены в различные сигнальные пути [50], включая:
— иммунный комплекс и фагоцитоз;
— деградацию ДНК и апоптоз, очистку от клеточного дебриса;
— нейтрофильный и моноцитарный сигна-линг;
— сигналинг То11-подобных рецепторов и интерферона 1;
— активацию ядерного фактора каппа-би (№-кр);
— В- и Т-клеточные функции и сигналинг.
Некоторые локусы вовлечены в несколько
сигнальных путей [50]. Однако все они могут быть также систематизированы на 4 более крупные категории: локусы, вовлеченные в лимфоцитарный сигналинг, сигналинг врожденного иммунитета, внутрипочечный сиг-налинг и в систему удаления иммунных комплексов [53]. Самое крупное полногеномное исследование европейской популяции [52], о котором упоминалось выше, позволило выделить ключевые локусы риска СКВ, вовлеченные в систему врожденного и приобретенного иммунитета.
Большинство генетических вариантов, ассоциированных с СКВ, показывают также связь с другими аутоиммунными заболеваниями. Однако имеются данные, свидетельствующие о том, что некоторые полиморфные варианты генов ассоциированы с ограниченным количеством заболеваний, включая СКВ.
Так, показано, что аллель А (ге1143679) гена ITGAM, несущего информацию о субъединице гетеродимерного рецептора интегрина (рецептора комплемента 3), играющего важную роль в фагоцитозе, ассоциирован с СКВ [54] и в меньшей степени с системной склеродермией (ССк) [55] и не показывает связи с такими заболеваниями, как ревматоидный артрит у взрослых (РА), а также ЮРА, диабет 1-го типа, рассеянный склероз, глютеновая болезнь и синдром Шегрена [54, 55]. Это предполагает, что описанный генетический вариант может быть специфически ассоциирован с СКВ и ССк [55].
Аналогичная закономерность установлена для аллеля Т (гб2004640) гена IRF5, кодирующего семейство регуляторных факторов интерферона и таким образом участвующего в ряде сигнальных путей (активации воспалительных цитокинов, активности иммунного
ответа, модуляции клеточного роста, дифференциации и апоптозе). Имеется множество публикаций, в т. ч. по результатам мета-анализа, включающего 22 исследования разных этнических групп [56], свидетельствующих о высокой ассоциации указанного аллеля с СКВ, ССк и рассеянным склерозом, но не с РА и ЮРА. При этом имеются сведения, дающее основание предполагать, что данный полиморфизм может приводить к усилению экспрессии и альтернативному сплайсингу экзона 1В этого гена [56].
Также выдвигается гипотеза о том, что мутации в гене TREX1 приводят к дисфункции его продукта — 3'-5'экзонуклеазы, самой обычной внутриклеточной эндонуклеазы, играющей ключевые роли в репарации ДНК и деградации фрагментов ДНК [57], - и тем самым являются триггерами СКВ [58] и редких аутоиммунных заболеваний (синдром Айкарди-Го-тье, chilblain lupus, ретинальная васкулопатия с церебральной лейкодистрофией), проявляющихся, как правило, в детском возрасте [59].
2.3. Системная склеродермия (ССк)
ССк — одно из наиболее сложных хронических аутоиммунных заболеваний, затрагивающих соединительные ткани, главным образом, кожу, но могут быть вовлечены артерии и внутренние органы (пищеварительный тракт, сердце, легкие, почки и др.). Протекает с воспалительными процессами, усиленной продукцией коллагена и образованием фиброзов (разрастаний соединительной ткани). Около 15-25% заболевших ССк имеют симптомы других аутоиммунных заболеваний (РА, СКВ и т. д.) [60], свидетельствуя о необходимости ранней постановки диагноза.
Ювенильная ССк, возникающая в возрасте до 16 лет, является достаточно редким заболеванием с ограниченным количеством эпидемиологических данных. В Соединенном королевстве Великобритании и Северной Ирландии частота появления ювенильной ССк в период с 2005 по 2007 г. оценивается в 0,27 случаев на 1 млн детей в год [61]. Среди взрослых пациентов с диагнозом ССк примерно 3-10% случаев возникли в детском возрасте [62, 63]. Межнациональный опрос, проведенный в 2002-2003 гг. рабочей группой по ювенильной склеродермии Европей-
ского общества педиатрической ревматологии (the Juvenile Scleroderma Working Group of the Pediatric Rheumatology European Society) с участием 55 педиатрических ревматологических центров по всему миру, включая Европу, Азию, Северную и Южную Америку, показал, что средний возраст первичной постановки диагноза равен 8,1 года, а среди заболевших 78,4% составляют девочки (соотношение полов — 3,6:1) [64].
Как и большинство детских ревматических заболеваний, ювенильная ССк отличается от взрослых эквивалентных форм заболеваний. Ювенильная ССк характеризуется несколько другими и часто перекрывающимися симптомами, клиническими и иммунологическими проявлениями, а также лучшим прогнозом, однако быстрым прогрессированием в тяжелых случаях [62, 63].
Молекулярно-генетические исследования ювенильной ССк только начинаются и в настоящий момент носят отрывочный характер.
Как и при других аутоиммунных заболеваниях, по-видимому, молекулы HLA вносят прямой вклад с патогенез ювенильной ССк, а HLA-локусы определяют значительную долю генетической предрасположенности к заболеванию. Анализ ассоциации с заболеванием аллелей HLA II-го класса (DRB1, DQA1 и DQB1), которые, как известно, в большой степени связаны с ССк у взрослых, проведен на группе детей европеоидной расы из трех педиатрических центров США (76 человек с ювенильной ССк и 581 человек в контроле) [65]. По мнению авторов, одним из важных наблюдений этой работы является то, что частоты самых значимых рисковых HLA-аллелей для пациентов со взрослой формой ССк — аллели DRB1*11 (DRB1*11:01 и DRB1*11:04) — не были существенно повышены при ювенильной ССк. Более того, аллель риска для взрослых DRB1*01 не был обнаружен у детей с диагнозом ювенильная ССк в возрасте до 6 лет, однако наблюдался рост его частоты у детей старшего возраста (подгруппы 6-11 и 11-16 лет). Что касается других рисковых аллелей, характерных для взрослых пациентов, то ассоциация с ССк у детей установлена для аллелей DRB1*03 и drb1*10 (соответственно OR = 1,76, P = 0,027 и OR = 1,79, P = 0,031). Важной частью работы является
также обнаружение новой и значительно более сильной ассоциации с ювенильной ССк аллеля DRB1*10 (OR = 7,48, P = 0,0002), который наблюдался у 10,5% пациентов и только у 1,5% детей в контроле [65]. Таким образом, результаты этого пилотного молекулярно-генетического исследования подтверждают особый, отличный от взрослых форм, статус ювенильной ССк.
По ССк у взрослых получен значительный прогресс в понимании генетической природы данного заболевания. Идентифицированы более 40 генов, существенно ассоциированных со склеродермией и аутоиммунитетом. Обсуждаются генетические и эпигенетические изменения, играющие важную роль в возникновении заболевания [66].
В начале 2018 г. опубликованы результаты первой работы по полногеномному поиску ассоциаций при ССк у взрослых [67]. Выборки составили 1833 случая и 3466 контроля для европеоидной расы, состоящей из жителей США и Испании, и 291 случай и 260 человек в контроле для афроамериканцев. Генотипи-рование проведено с использованием Illumina Infinium SNP microarray-ImmunoChip. В выборке европеоидной расы установлена существенная ассоциация с ССк 16 генов (STAT4, TNPO3, IRF5, TNIP1, IL12RB2, BLK, ITGAM, IL12RB1, TNFAIP3, IL12A, TYK2, ATG5, CSK, JAZF1, PXK, DNASE1L3), которые ранее были известны в связи с этим, а также другими аутоиммунными заболеваниями. У афроамериканцев из 19 изученных генов только TNFAIP3 показал существенную ассоциацию с ССк. Кроме этого, идентифицированы 4 новых гена-кандидата, существенно ассоциированных с ССк (STAT1, FCGR2C, NIPSNAP3B и SCT), и 4 гена (SERBP1, PINX1, TMEM175 и EXOC2), которые потенциально могут быть ассоциированы с данным заболеванием в популяции европео-идой расы. Некоторые из этих генов (FCGR2C, SERBP1 и EXOC2), как известно, напрямую вовлечены в иммунный ответ [67].
Несмотря на существенный прогресс в изучении молекулярно-генетических основ ССк, гетерогенность заболевания, множественность факторов, задействованных в патогенезе, оставляют ССк одним из труднопонимаемых и сложно поддающихся лечению заболеваний [12, 68, 69].
2.4. Системные васкулиты (СВ). Синдром Кавасаки
СВ — это группа заболеваний соединительной ткани, общим признаком которых является воспаление кровеносных сосудов с последующими ишемией и некрозом тканей. Классификация СВ у детей строится в основном на учете размера (калибра) пораженных сосудов [70]. В эту группу входит не менее 14 заболеваний. Однако из всех ювенильных СВ наибольший интерес представляет синдром Кавасаки, имеющий место почти исключительно у детей [70].
Синдром (болезнь) Кавасаки, или слизи-сто-кожно-лимфонодулярный синдром, характеризуется острым протеканием иммунного воспаления и деструктивных процессов в преимущественно средних и мелких сосудах, включая коронарные, с изменениями в слизистой оболочке, коже и лимфатических узлах. Коронарные дилатация и аневризм обнаруживаются у 15-25% заболевших синдромом Кавасаки без терапевтического лечения и являются основной причиной приобретенных заболеваний сердца у детей в различных станах, включая Северную Америку, Европу, Японию. Заболевание преобладает у мальчиков в возрасте до 5 лет [71-73]. Чаще обнаруживается в восточноазиатских популяциях. С наибольшей частотой встречается в Японии, Корее и Тайване, соответственно 239 [71], 133 [72] и 69 случаев [74] на 100 тысяч детей до 5 лет. В европейских популяциях заболеваемость значительно ниже, чем в азиатских: 11, 7 и 5 случаев на 100 тысяч детей в возрасте до 5 лет соответственно в Финляндии, Швеции и Норвегии [75]. Регистрируется ежегодный рост новых случаев возникновения этого заболевания во многих странах, включая Австралию [71, 72, 76].
Этиология и генетическая предрасположенность к синдрому Кавасаки недостаточно изучены, хотя работы в данном направлении ведутся очень активно. Так, в 2013 г. Международный генетический консорциум по синдрому Кавасаки (International Kawasaki Disease Genetics Consortium) провел крупное молекулярно-генетическое исследование данного заболевания [77] с использованием результатов двух широкогеномных работ, выполненных на когортах, проживающих в Тайване
(выходцы из Китая) [78] и Японии [79], и ре-пликативных исследований, проведенных на группах из Кореи [80] и выходцев из Европы [81]. Общая выборка из азиатских популяций (Тайвань, Япония и Корея) составила 2539 пациентов с синдромом Кавасаки и 7021 человек контрольной группы, а выходцев из Европы — 405 пациентов с заболеванием и 6252 человек в контроле. В работе использованы чипы Affymetrix 6.0, Illumina Human Hap550v3 BeadChip, Illumina Human 610K Quad BeadChip и прямое секвенирование. Были получены убедительные доказательства (Р = 4,74х10-31) ассоциации аллеля rs2736340 гена В-лимфоидной тирозинкиназы Blk с заболеванием (табл. 2). Кроме того, у пациентов с рисковым аллелем в острой фазе заболевания установлена пониженная экспрессия гена Blk в В-лимфоцитах, свидетельствующая о ее функциональной роли в развитии предрасположенности к заболеванию [77]. В отношении других SNPs данного гена мета-анализ азиатской этнической группы дал менее значимые результаты: для rs6993775 и rs1382566 соответственно P = 9,21х10-12 и P = 1,40х10-5. Ассоциация этих и других генетических вариантов с заболеванием в европейской группе была не доказана (P > 5х10-8) [77].
В работах [78-81], включенных в исследование Международного генетического консорциума по полногеномному анализу ассоциаций [77], были выявлены и другие локусы, которые могут быть генетическими маркерами риска возникновения синдрома Кавасаки (табл. 2). Так, в японской когорте из 428 пациентов с синдромом Кавасаки и 3379 человек в контроле были установлены [79] значимые ассоциации с локусами FAM167A-BLK (rs2254546, P = 8,2х10-21), HLA-DQB2-HLA-DO (rs2857151, P = 4,6х10-11) и CD40 (rs4813003, P = 4,8х10-8), а также подтверждена ассоциация с заболеванием локуса FCGR2A (rs1801274, P = 1,6х10-6), ранее выявленная Международным генетическим консорциумом по синдрому Кавасаки в 5 независимых коллекциях ДНК выходцев из Европы и Азии (2173 человека с синдромом Кавасаки и 9383 — из контрольной группы; P = 7,35х10-11) [81]. Известно, что ген FCGR2A кодирует один из рецепторных белков иммуноглобулинов на поверхности клеток иммунного ответа, в т. ч. макрофагов и нейтрофилов и,
Таблица 2
Области генома, наиболее значимо ассоциированные с возникновением синдрома Кавасаки по результатам полногеномного поиска ассоциаций
Ген или локус Хромосома Наиболее значимый SNP Минорный аллель (риска) Частота минорного аллеля, случай/ контроль Лучшее значение Р Позиция OR Популяция Публикация
BLK 8 К2736340 Т ~0,8/~0,7 4,74Е-31 Промотор 1,58 Мета-анализ данных по Азии (Япония, Корея, Тайвань) [77]
0,290/0,251 3,66Е-2 1,19 Выходцы из Европы
Е4М167Л- вьк 8 ге2254546 в ~0,82/~0,72 8,2 Е-21 Межгенная 1,85 Япония [79]
М1Л-МВ4В 19 ге2233152 А ~0,13/~0,09 2,51Е-12 Межгенная 1,42 Выходцы из Европы и Азии [81]
1ТРКС 19 ге28493229 С ~0,10/~0,09 1,68Е-12 Интрон 1,52 Выходцы из Европы и Азии [81]
Н1Л-DQB2-Н1Л^О 6 ге2857151 в ~0,82/~0,76 4,6Е-11 Межгенная 1,47 Япония [79]
FCGR2Л 1 ге1801274 А ~0,71/~0,62 7,35Е-11 Интрон 1,32 Выходцы из Европы и Азии [79]
- 1,6Е-6 Япония [79]
CD40 20 ге1569723 А ~0,64/~0,56 5,67Е-9 Интрон 1,42 Тайвань (выходцы из Китая) [78]
ге4813003 С ~0,71/~0,67 4,8 Е-8 1,41 Япония [79]
РЕЫ1 2 ге7604693 С - 2,00Е-6 Интрон 2,70 Корея [80]
1р31 1 ге527409 Т - 1,46Е-6 Межгенная 2,90 Корея [80]
NMNЛT2 1 ге2078087 Т - 8,93Е-6 -5,24Е-8 Интрон 1,33 Корея [88]
Н1Л-С 6 ге9380242 А - Межгенная 1,331,51 Корея [88]
НМ-В ге9378199 С - Межгенная Корея [88]
М1СЛ ге9266669 А - Межгенная Корея [88]
НСР5 ге6938467 в - Межгенная Корея [88]
КСЖ.2* 5 ге17136627 А - 1,96Е-8 Интрон 12,6 Корея [86]
CRP** 1 ге12068753 А - 1,11Е-13 Межгенная beta = 3,97 Корея [87]
*Ассоциация только с возникновением крупных аневризмов коронарных артерий
** Ассоциация только с повышенным уровнем С-реактивного белка в плазме крови
следовательно, вовлечен в фагоцитоз и очистку иммунных комплексов. Известно также, что SNP rs1801274 гена FCGR2A является несинонимичным (His167Arg), что подтверждает предположение о его значимой роли в дисрегу-ляции иммунного ответа. Корейский генетический консорциум по синдрому Кавасаки (The Korean Kawasaki Disease Genetics Consortium) провел стратифицированное по полу полногеномное ассоциативное исследование с последующим мета-анализом (всего изучено 1461 случая заболевания и 5302 человека в контроле) и установил статистически значимую ассоциацию синдрома Кавасаки с данным несинонимичным полиморфизмом у мальчиков (OR = 1,48, P = 1,43х10-7), но не у девочек, что согласуется с преобладанием заболевания среди детей мужского пола [82]. В одной из первых работ по влиянию эпигенетических факторов на риск возникновения синдрома Кавасаки показано, что заболевание также ассоциировано с гипометилированием гена FCGR2A [83].
В работе [81] с применением полногеномных исследований и мета-анализа были обнаружены еще 2 рисковых аллеля синдрома Кавасаки в локусе 19q13: MIA-RAB4B (rs2233152, OR = 1,42, P = 2,51x10-9) и ITPKC (rs28493229, OR = 1,52, P = 1,68x10-12) (табл. 2). Установлена функциональная значимость данного полиморфизма гена ITPKC (инозитол-1,4,5-трифосфат 3-киназы): показана его ассоциация с возникновением заболевания и риском повреждений коронарных артерий в японской когорте [84] и детей из различных этнических групп США [85], а также с низкой эффективностью сплайсинга мРНК. Это дает основание предполагать негативный эффект С-аллеля ITPKC на Т-клеточную активацию (повышение иммунной гиперактивности) через сигнальные пути Са+2/№АТ (ядерный фактор транскрипции активированных Т-клеток) [73].
В исследованиях по полногеномному анализу ассоциаций [78], проведенных на китайской когорте, проживающей на Тайване (622 случая заболевания и 1107 человек в контроле), обнаружен рисковый аллель (rs1569723, OR = 1,32, P = 5,67x10-9) гена CD40, кодирующего рецепторный белок из семейства TNF клеток иммунной системы
и таким образом вовлеченного в иммунные и воспалительные процессы.
В работе [80] при изучении корейской популяции (186 пациентов с заболеванием и 600 здоровых доноров) выявлены 2 новых локуса, ассоциированные с синдромом Кавасаки: 1p31 (rs527409, OR = 2,90, P = 1,46x10-6) и PELI1 на хромосоме 2p13.3 (rs7604693, OR = 2,70; P = 2,00x10-6). Дальнейшие исследования этой популяции позволили установить ассоциацию SNP гена KCNN2 одной из субъединиц калиевого канала на поверхности клеток с появлением в коронарных артериях пациентов с синдромом Кавасаки аневризмов крупных размеров (диметр более 5 мм) [86]. Показано также, что один из трех выявленных полиморфизмов гена С-реактивного белка (CRP, rs12068753) имеет наиболее существенную ассоциацию с повышенным уровнем этого воспалительного белка в плазме крови пациентов с синдромом Кавасаки [87]. Позднее в этой же популяции широкогеномные исследования позволили обнаружить два новых локуса (табл. 2), ассоциированных с заболеванием: NMNAT2 и HLA-область на хромосоме 6p21.3 [88].
Таким образом, GWAS позволили выделить несколько генов и локусов (табл. 2), определяющих предрасположенность к синдрому Кавасаки. Этот список расширен проведенным мета-анализом результатов 164 ассоциативных исследований [89]. Выделено 23 полиморфизма, которые значимо ассоциированы с заболеванием и обнаруживаются в следующих генах: ACE, BLK, CASP3, CD40, FCGR2A, FGß, HLA-E, IL1A, IL6, ITPKC, LTA, MPO, PD1, SMAD3, CCL17 и TNF. Кроме того, отмечено 10 вариантов генов BTNL2, CASP3, FCGR2A, FGF23, FGß, GRIN3A, HLA-E, IL10, ITPKC и TGFBR2, которые могут быть биомаркерами риска возникновения аневризма коронарных сосудов при синдроме Кавасаки [89].
Несмотря на то, что существует острая необходимость в дополнительных методах ранней постановки диагноза и что часть генетических локусов предрасположенности к синдрому Кавасаки уже известна, их роль в патогенезе еще не совсем выяснена, а объем данных молеку-лярно-генетического анализа остается недостаточным для применения их в клинической практике [90, 91].
Заключение
Представленный обзор литературных данных проведен с целью сбора и систематизации результатов исследований по генетическим локусам, ассоциированным с возникновением и развитием аутоиммунных заболеваний у детей и, следовательно, определяющих генетическую предрасположенность к ним. Обобщены данные по моногенным (АПС-1, IPEX и АЛПС) и полигенным аутоиммунным заболеваниям, включая ЮРА и системные заболевания соединительной ткани (СКВ, ССк и синдромом Кавасаки). Показано, что большинство выявленных локусов риска возникновения аутоиммунных заболеваний у детей не являются специфическими для конкретного заболевания, а характерны для нескольких из них. Тем не менее, некоторые топ-локусы одного заболевания не совпадают с топ-локусами других заболеваний, что может быть использовано при выборе комплексов ключевых маркеров отдельных заболеваний. Подавляющее большинство выявленных локусов риска аутоиммунных заболеваний у детей не апробированы на различных популяциях, несмотря на имеющиеся популяционные особенности. В целом, поиск локусов риска аутоиммунных заболеваний у детей представляет активно развивающееся направление молекулярно-генетических исследований.
Обзор подготовлен в ходе выполнения задания 6.4 научно-технической программы Союзного государства «ДНК-идентификация» (2017-2021 гг.).
Список использованных источников
1. Progress in Autoimmune Diseases Research. Report to Congress / U.S. Department of Health and Human Services, National Institute of Health, The Autoimmune Diseases Coordinating Committee. — NIH publication No. 055140. — 2005. — 127 p.
2. Epidemiology and estimated population burden of selected autoimmune diseases in the United States / D.L. Jacobson [et al.] // Clin. Immunol. Immunopathol. — 1997. — Vol. 84, № 3. — P. 223-243.
3. Козыро, И.А. Клиническая иммунология в практике врача-педиатра: учеб.-метод. пособие / И.А. Козыро, Г.М. Батян,
A.B. CyKa.no. — mhhck: BrMY, 2011. — 32 c.
4. Carnerio-Sampaio, M. Early-onset autoimmune disease as a manifestation of primary immunodeficiency / M. Carnerio-Sampaio, A. Coutinho // Frontiers in Immunology. — 2015. — Vol. 24, № 6. — doi: 10.3389/fim-mu.2015.00185.
5. Fine-mapping the MHC locus in juvenile idiopathic arthritis (JIA) reveals genetic heterogeneity corresponding to distinct adult inflammatory arthritic diseases / A. Hinks [et al.] //Ann. Rheum. Dis. — 2017. — Vol. 76, № 4. — P. 765-772.
6. Epigenetic alterations underlying autoimmune diseases / S. Aslani [et al.] // Autoimmunity. — 2016. — Vol. 49, № 2. — P. 69-83.
7. Epigenetic modifications and epigenetic based medication implementations of autoimmune diseases / M. Ahmadi [et al.] // Biomed. Pharma-cother. — 2017. — Vol. 87. — P. 596-608.
8. Wang, Z. Epigenetic alterations in cellular immunity: new insights into autoimmune diseases / Z. Wang, Q. Lu, Z. Wang // Cell Physiol. Biochem. — 2017. — Vol. 41, № 2. — P. 645-660.
9. Genome-wide association analysis of juvenile idiopathic arthritis identifies a new susceptibility locus at chromosomal region 3q13 / S.D. Thompson [et al.] // Arthritis Rheum. — 2012. — Vol. 64, № 8. — P. 2781-2791.
10. Richard-Miceli, C. Emerging patterns of genetic overlap across autoimmune disorders / C. Richard-Miceli, L.A. Criswel // Genome Medicine. — 2012. — Vol. 4, № 1. — 6. — doi: 10.1186/gm305/
11. Zheng, W. Knowledge-based analysis of genetic associations of rheumatoid arthritis to inform studies searching for pleiotropic genes: a literature review and network analysis / W. Zheng, S. Rao // Arthritis Res. Ther. — 2015. — Vol. 17. — 202. — doi: 10.1186/ s13075-015-0715-1.
12. Korman, B.D. Recent advances in the genetics of systemic sclerosis: toward biological and clinical significance / B.D. Korman, L.A. Criswell // Curr. Rheumatol. Rep. — 2015. — Vol. 17, № 3. — 21. — doi: 10.1007/ s11926-014-0484-x.
13. Kochi, Y. Genetics of autoimmune diseases: perspectives from genome-wide association studies / Y. Kochi // Int. Immunol. — 2016. — Vol. 28, № 4. — P. 155-161.
14. Meta-analysis of shared genetic architecture across ten pediatric autoimmune diseases / Y.R. Li [et al.] // Nat. Med. — 2015. — Vol. 21, № 9. — P. 1018-1027.
15. Genetic architecture distinguishes systemic juvenile idiopathic arthritis from other forms of juvenile idiopathic arthritis: clinical and therapeutic implications / M.J. Ombrello [et al.] // Ann. Rheum. Dis. — 2017. — Vol. 76, № 5. — P.906-913.
16. Полиморфные варианты генов TNFa -308 G^A, XPD Asp312Asn и XRCC1 Arg-399Gln у детей с ювенильным ревматоидным артритом/О.П. Романюк [идр.] //Молекулярная и прикладная генетика: сб. науч. тр. / Институт генетики и цитологии НАН Беларуси, 2014. — Т. 17. — С. 12-18.
17. Polymorphism of some genes involved in immune and inflammatory responses in Belaru-sian patients with juvenile idiopathic arthritis and other articular pathology / H.A. Yatskiu [et al.] // Ann. Rheum. Dis. — 2017. — Vol. 76, Suppl. 2. — P 389.
18. Su, M.A. Monogenic autoimmune diseases: insights into self-tolerance/ M.A. Su, M.S. Anderson // Pediatr. Res. — 2009. — Vol. 65, № 5, Pt. 2. — 20R-25R. — doi: 10.1203/ PDR.0b013e31819dc55c.
19. Verbsky, J.W. Immune dysregulation, polyendocrinipathy, entoropathy, X-linked (IPEX) and IPEX-related disorders: an evolving web of heritable autoimmune diseases / J.W. Verbsky, T.A. Chatila // Curr. Opin. Pedi-atr. — 2013. — Vol. 6. — P. 708-714.
20. Peculiarities of autoimmune polyglandular syndromes in children and adolescents / G. Ziril-li [et al.] // Acta Biomed. — 2017. — Vol. 88, № 3. — P. 271-275.
21. The immunobiology and clinical features of type 1 autoimmune polyglandular syndrome (APS-1) / C.J. Guo [et al.] // Autoimmun. Rev. —2017. — doi: 10.1016/j.autrev.2017.11.012.
22. Dominant mutations in the autoimmune regulator AIRE are associated with common organ-specific autoimmune diseases / B.E. Oftedal [et al.] // Immunity. — 2015. — Vol. 42, № 6. — P.1185-1196.
23. Fierabracci, A. Type 1 diabetes in autoimmune polyendocrinipathy-candidias-ectodermal dystrophy syndrome (APECED): a "rare" manifestation in a "rare" disease / A. Fierabracci //
Int. J. Mol. Sci. — 2016. — Vol. 12, № 17 (7) — pii: E1106. doi: 10.3390/ijms17071106/.
24. Орлова Е.М. Генетические основы и клинические варианты аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.03 / Е.М. Орлова; Эндокринологический научный центр РАМН. — Москва, 2005. — 23 с.
25. Autoimmune polyglandular syndrome type 1 in Russian patients: clinical variants and autoimmune regulator mutations / E.M. Orlo-va [et al.] // Horm. Res. Paediatr. — 2010. — Vol. 73, № 6. — P. 449-457.
26. Anderson, M.S. More than meets the eye: monogenic autoimmunity strikes again / M.S. Anderson, J.L. Casanova // Immunity. — 2015. — Vol. 42. — P. 986-988.
27. Su, M.A. AIRE expands: new roles in immune tolerance and beyond / M.A. Su, M.S. Anderson // Nat. Rev. Immunol. — 2016. — Vol. 16, № 4. — P. 247-258.
28. Chan, A.Y. Central tolerance to self revealed by the autoimmune regulator / A.Y. Chan, M.S. Anderson // Ann. N.Y. Acad. Sci. —
2015. — Vol. 1356. — P. 80-89.
29. AIRE-mutations and autoimmune disease // 0. Bruserud [et al.] // Curr. Opin. Immunol. — 2016. — Vol. 43. — P. 8-15.
30. Dragin, N. Autoimmune disease predisposition: Aire «protects» men / N. Dragin, R. Le Panse, S. Berrih-Aknin // Med. Sci. (Paris). — 2017. — Vol. 33, № 2. — P. 169-175.
31. Hannibal, M.C. IPEX Syndrome / M.C. Hannibal, T. Torgerson // GeneReviews® [Internet] / M.C. Hannibal, T. Torgerson; editors: M.P. Adam, H.H. Ardinger, R.A. Pagon, S.E. Wallace, L.J.H. Bean, K. Stephens, A. Amemiya — Seattle (WA): University of Washington, 2004. — PMID: 20301297.
32. Barzaghi, F. Immune dysregulation, poly-endocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome: a paradigm of immunodeficiency with autoimmunity / F. Barzaghi, L. Passerini, R. Bacchetta // Front. Immunol. — 2012. — Vol. 3, article 211. — 25 p. — doi: 10.3389/ fimmu.2012.00211. eCollection 2012.
33. Updated understanding of autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) / P. Li [et al.] // Clin. Rev. Allergy Immunol. —
2016. —Vol. 50, № 1. — P. 55-63.
34. The prevalence of systemic autoimmune
rheumatic diseases in Canadian pediatric populations: administrative database estimates / N.J. Shiff [et al.] // Rheumatol. Int. — 2015. — Vol. 35, № 3. — P. 569-573.
35. Dense genotyping of immune-related disease regions identifies 14 new susceptibility loci for juvenile idiopathic arthritis / A. Hinks [et al.] // Nat. Genet. — 2013. — Vol. 45, № 6. — P. 664-669.
36. Genome-wide association meta-analysis reveals novel juvenile idiopathic arthritis susceptibility loci / L.A. McIntosh [et al.] // Arthritis Rheumatol. — 2017. — Vol. 69, № 11. — P. 2222-2232.
37. Revision of the proposed classification criteria for juvenile idiopathic arthritis: Durban, 1997 / RE. Petty [et al.] // J. Rheumatol. — 1998. — Vol. 25, № 10. — P. 1991-1994.
38. Stanford, S.M. PTPN22: the archetypal non-HLA autoimmunity gene / S.M. Stanford, N. Bottini // Nat. Rev. Rheumatol. — 2014. — Vol. 10, № 10. — P. 602-611.
39. Mining the complex family of protein ty-rosine phosphatases for checkpoint regulators in immunity / C. Penafuerte [et al.] // Curr. Top. Microbiol. Immunol. — 2017. — Vol. 410. — P.191-214.
40. The susceptibility loci juvenile idiopath-ic arthritis shares with other autoimmune diseases extend to PTPN2, COG6, and ANGPT1 / S.D. Thompson [et al.] // Arthritis Rheum. — 2010. — Vol. 62, № 11. — P. 3265-3276.
41. Cui, Y. Genetic susceptibility to SLE: recent progress from GWAS / Y. Cui, Y. Sheng, X. J. Zhang // Autoimmun. — 2013. — Vol. 41. — P. 25-33.
42. Eilertsen, G.0. Clinical epidemiology of systemic lupus erythematosus with emphasis on nephritis and autoantibody production: a dissertation for the degree of Philosophiae Doctor / G.0. Eilertsen; University of Troms0, Faculty of Health Science, Department of Clinical Medicine. — 2011. — 73 p.
43. Danchenko, N. Epidemiology of systemic lupus erythematosus: a comparison of world wide disease burden / N. Danchenko, J.A. Sa-tia, M.S. Anthony // Lupus. — 2006. — Vol.15, № 5. — P. 308-318.
44. Children and adolescents with SLE: not just little adults / T.A. Morgan [et al.] // Lupus. — 2013. — Vol. 22, № 12. — P. 13091319.
45. Juvenile- and adult-onset systemic lupus erythematosus: a comparative study in a large cohort from the Spanish Society of Rheumatology Lupus Registry (RELESSER) / V. Tor-rente-Segarra [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. — 2017. — Vol. 35, № 6. — P. 1047-1055.
46. Comparison of disease characteristics, organ damage, and survival in patients with juvenile-onset and adult-onset systemic lupus erythemato-sus in a combined cohort from 2 tertiary centers in Turkey / B. Artim-Esen [et al.] // J. Rheumatol. — 2017. — Vol. 44, № 5. — P. 619-625.
47. Differences in disease phenotype and severity in SLE across age groups / N. Ambrose [et al.] // Lupus. — 2016. — Vol. 25, № 14. — P. 1542-1550.
48. Adolescent onset of lupus results in more aggressive disease and worse outcomes: results of a nested matched case-control study within LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA LVII) / L B. Tucker [et al.] // Lupus. — 2008. — Vol. 17, № 4. — P. 314-322.
49. Differences in clinical features and mortality between childhood-onset and adult-onset systemic lupus erythematosus: a prospective single-center study // Y.B. Joo [et al.] // J. Rheumatol. — 2016. — Vol. 43, № 8. — P. 1490-1497.
50. Chen, L. Genetic advances in systemic lupus erythematosus: an update / L. Chen, D.L. Morris, T.J. Vyse // Curr. Opin. Rheumatol. — 2017. — Vol. 29, № 5. — P. 423-433.
51. Genome-wide association meta-analysis in Китайская and Европейская individuals identifies ten new loci associated with systemic lupus erythematosus // D.L. Morris [et al.] // Nat. Genet. — 2016. — Vol. 48, № 8. — P. 940-946.
52. Genetic association analyses implicate aberrant regulation of innate and adaptive immunity genes in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus / J. Bentham [et al.] // Nat. Genet. — 2015. — Vol. 47, № 12. — P. 1457-1464.
53. Mohan, C. Genetics and pathogenesis of systemic lupus erythematosus and lupus nephritis / C. Mohan, C. Putterman // Nat. Rev. Nephrol. — 2015. — Vol. 11, № 6. — P. 329-341.
54. Lee, Y.H. Association between the functional ITGAM rs1143679 G/A polymorphism and systemic lupus erythematosus/lupus nephritis or rheumatoid arthritis: an update meta-anal-ysis / Y.H. Lee, S C. Bae // Rheumatol. Int. — 2015. — Vol. 35, № 5. — P. 815-823.
55. Evaluation of genetic association between an ITGAM non-synonymous SNP (rs1143679) and multiple autoimmune diseases / J.M. Anaya [et al.] // Autoimmun. Rev. — 2012. — Vol. 11, № 4. — P. 276-280.
56. Association between IRF5 polymorphisms and autoimmune diseases: a meta-analysis / L. Tang [et al.] // Genet. Mol. Res. — 2014. — Vol. 16, № 13(2). — P. 4473-4485.
57. Dominant mutations in the TREX1 exonu-clease gene in lupus and Aicardi-Goutieres syndrome / J.M. Fye // J. Biol. Chem. — 2011. — Vol. 286, № 37. — P. 32373-32382.
58. Typing TREX1 gene in patients with systemic lupus erythematosus / M. Fredi [et al.] // Reumatismo. — 2015. — Vol. 67, №2 1. — P. 1-7.
59. Rice, G.I. Human disease phenotypes associated with mutations in TREX1 / G.I. Rice, M P. Rodero, Y.J. Crow // J. Clin. Immunol. —
2015. — Vol. 35, № 3. — P. 235-243.
60. Systemic scleroderma [Electronic resources] // National Institute of Health, US National Library of Medicine. — Mode of access: https:// ghr.nlm.nih.gov/condition/systemic-scleroder-ma/. — Date of access: 27.03.2018.
61. Incidence of childhood linears cleroder-ma and systemic sclerosis in the UK and Ireland / A.L. Herrick [et al.] // Arthritis Care Res. (Hoboken). — 2010. — Vol. 62, № 2. — P. 213-218.
62. Denton, C.P. Juvenile-onset systemic sclerosis: children are not small adults / C.P. Denton, E.C. Derrett-Smith // Rheumatology (Oxford). — 2009. — Vol. 48, № 2. — P. 96-97.
63. Foeldvari, I. Juvenile systemic sclerosis / I. Foeldvari // Scleroderma: from pathogenesis to management. / I. Foeldvari; J. Vagra, C.P. Denton, F.M. Wigley. — Boston, MA: Springer. — 2012. — P. 93-100.
64. Systemic sclerosis in childhood: clinical and immunologic features of 153 patients in an international database / G. Martini [et al.] // Arthritis Rheum. — 2006. — Vol. 54, № 12. — P. 3971-3978.
65. Brief Report: HLA-DRB1, DQA1, and DQB1 in juvenile-onset systemic sclerosis / A.M. Stevens [et al.] // Arthritis Rheumatol. —
2016. — Vol. 68, № 11. — P. 2772-2777.
66. Broen, J.C. The role of genetics and epi-genetics in the pathogenesis of systemic sclerosis / J.C. Broen, T.R. Radstake, M Rossato // Nat.
Rev. Rheumatol. — 2014. — Vol. 10, № 11. — P. 671-681.
67. Gene-level association analysis of systemic sclerosis: a comparison of African-Americans and white populations / O.Y. Gorlova [et al.] // PLoS One. — 2018. — Vol. 13, № 1. —e0189498. — doi: 10.1371/journal.pone.0189498.
68. Ramos, P.S. Genetics of systemic sclerosis: recent advances / P.S. Ramos, R.M. Silver,
C.A. Feghali-Bostwick // Curr. Opin. Rheumatol. — 2015. — Vol. 27, № 6. — P. 521-529.
69. Ma, Y. Multiple genes, especially immune-regulating genes, contribute to disease susceptibility in systemic sclerosis / Y. Ma, X. Zhou // Curr. Opin. Rheumatol. — 2016. — Vol. 28, № 6. — P. 595-605.
70. EULAR/PReS endorsed consensus criteria for the classification of childhood vaculitides / S. Ozen [et al.] //Ann. Rheum. Dis. — 2006. — Vol. 65, № 7. — P. 936-941.
71. Epidemiologic features of Kawasaki disease in Japan: results of the 2009-2010 nationwide survey / Y. Nakamura [et al.] // J. Epidemiol. — 2012. — Vol. 22, № 3. — P. 216-221.
72. Epidemiologic features of Kawasaki disease in South Korea: data from nationwide survey, 2009-2011 / G.B. Kim [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2014. — Vol. 33, № 1. — P. 24-27.
73. Singh, S. The epidemiology of Kawasaki disease: a global update / S. Singh, P. Vignesh,
D. Burgner // Arch. Dis. Child. — 2015. — Vol. 100, № 11. — P. 1084-1088.
74. Epidemiologic features of Kawasaki disease in Taiwan, 2003-2006 / W.C. Huang [et al.] // Pediatrics. — 2009. — Vol. 123, № 3. — e401-405.
75. Incidence of Kawasaki disease in northern European countries / E. Salo [et al.] // Pediatr. Int. — 2012. — Vol. 54, № 6. — P. 770-772.
76. The epidemiology and clinical features of Kawasaki disease in Australia / J. Saundankar [et al.] // Pediatrics. — 2014. — Vol. 133, № 4. — e1009-1014.
77. Replication and meta-analysis of GWAS identified susceptibility loci in Kawasaki disease confirm the importance of B lymphoid tyrosine kinase (BLK) in disease susceptibility / C.J. Chang [et al.] // PLoS One. — 2013. — Vol. 8, № 8. — e72037.
78. Two new susceptibility loci for Kawasaki disease identified through genome-wideassocia-tion analysis / Y.C. Lee [et al.] // Nat. Genet. —
2012. — Vol. 44, № 5. — P. 522-525.
79. A genome-wide association study identifies three new risk loci for Kawasaki disease / Y. Onouchi [et al.] // Nat. Genet. — 2012. — Vol. 44, № 5. — P. 517-521.
80. A genome-wide association analysis reveals 1p31 and 2p13.3 as susceptibility loci for Kawasaki disease / J.J. Kim [et al.] // Hum. Genet. — 2011. — Vol. 129, № 5. — P. 487-495.
81. Genome-wide association study identifies FCGR2A as a susceptibility locus for Kawasaki disease / C.C. Khor [et al.] // Nat. Genet. — 2011. — Vol. 43, №12. — P. 1241-1246.
82. Male-specific association of the FCGR2A His167Arg polymorphism with Kawasaki disease / Y.C. Kwon [et al.] // PLoS One. — 2017. — Vol. 12, № 9. — e0184248. — doi: 10.1371/journal.pone.0184248.
83. Identification of an association between genomic hypomethylation of FCGR2A and susceptibility to Kawasaki disease and intravenous immunoglobulin resistance by DNA methyla-tion array / H.C. Kuo [et al.] // Arthritis Rheumatol. — 2015. — Vol. 67, № 3. — P. 828-836.
84. ITPKC functional polymorphism associated with Kawasaki disease susceptibility and formation of coronary artery aneurysms / Y. On-ouchi [et al.] // Nat. Genet. — 2008. — Vol. 40, № 1. — P. 35-42.
85. Family-based association analysis implicates IL-4 in susceptibility to Kawasaki disease / J.C. Burns [et al.] // Genes Immun.— 2005. — Vol. 6, № 5. — P. 438-444.
86. Identification of KCNN2 as a susceptibility locus for coronary artery aneurysms in Kawasaki disease using genome-wide association analysis / J.J. Kim [et al.] // J. Hum. Genet. — 2013. — Vol. 58, № 8. — P. 521-525.
87. Common variants in the CRP promoter are associated with a high C-reactive protein level in Kawasaki disease / J.J. Kim [et al.] // Pediatr. Cardiol. — 2015. — Vol. 36, № 2. — P. 438-444.
88. A genome-wide association analysis identifies NMNAT2 and HCP5 as susceptibility loci for Kawasaki disease / J.J. Kim [et al.] // J. Hum. Genet. — 2017. — Vol. 62, № 12. — P.1023-1029.
89. Xie, X. The roles of genetic factors in Kawasaki disease: a systematic review and meta-analysis of genetic association studies / X. Xie, X. Shi, M. Liu // Pediatr. Cardiol. — 2017. — Vol. 39, № 2. — P. 207-225.
90. Yoon, K.L. Update of genetic susceptibility in patients with Kawasaki disease // Korean J. Pediatr. — 2015. — Vol. 58, № 3. — P. 84-88.
91. Onouchi, Y. The genetics of Kawasaki disease // Int. J. Rheum. Dis. — 2017. — Vol. 21, № 1. — P. 26-30.
N.I. Ryabokon
GENETIC PREDISPOSITION TO PEDIATRIC AUTOIMMUNE
DISEASES (Review Article)
Institute of Genetics and Cytology, NAS of Belarus Minsk BY-220072, the Republic of Belarus
The review of data published concerning genetic loci associated with the emergence and development of monogenic and polygenic (multifactorial) autoimmune diseases in children and adolescents is presented. Polygenic diseases are discussed on the example of juvenile rheumatoid arthritis and systemic connective tissue diseases (systemic lupus erythematosus, systemic scleroderma and Kawasaki syndrome), the most extensively studied in molecular genetic aspects. The review mainly focuses on genome-wide association studies and meta-analyses covering a large volume of the genome and large samples of children, which allowed the authors of the research to obtain the most statistically significant results that have the maximum potential for practical use in order to identify the genetic predisposition to autoimmune diseases in children. The problem of non-specificity of genetic loci and genetic overlap (coincidence) among polygenic autoimmune diseases is discussed.
Key words: pediatric autoimmune diseases, monogenic autoimmune diseases, systemic diseases of connective tissue, genetic predisposition, genetic polymorphism.
Дата поступления статьи: 1 марта 2018 г.
