CC BY
8УДК 575.174.015.3:616.72-002-053.2
И. Ю. Бакутенко1, И. Д. Гилевская1, Н. В. Никитченко1, Е. В. Сечко2, А. М. Чичко2, А. В. Сукало2,
Н. И. Рябоконь1
ПОЛИМОРФНЫЕ ВАРИАНТЫ ГЕНОВ PSMA6 И PSMC6 КАК ФАКТОРЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ЮВЕНИЛЬНОМУ ИДИОПАТИЧЕСКОМУ АРТРИТУ В БЕЛОРУССКОЙ ПОПУЛЯЦИИ
1Институт генетики и цитологии НАН Беларуси Республика Беларусь, 220072, г. Минск, ул. Академическая, 27 e-mail: bakutenko_ivan@mail.ru ^Белорусский государственный медицинский университет Республика Беларусь, 220116, г. Минск, пр-т Дзержинского, 83
Представлены результаты исследования частоты встречаемости генотипов/аллелей четырех полиморфных вариантов генов протеасомной системы деградации белков PSMA6 (rs2277460, rs1048990) и PSMC6 (rs2295826, rs2295827) у детского населения Беларуси: в группе пациентов (177 чел.) с установленным диагнозом юве-нильный идиопатический артрит (ЮИА) и группе сравнения (контроль из 227 детей без суставной патологии, аутоиммунных и воспалительных процессов). Впервые установлено, что генотип GC PSMA6 (rs1048990) ассоциирован с риском развития ЮИА в целом (OR = 1,96; 95% CI 1,25-3,08; p = 0,004), а также с наиболее распространенной олигоартикулярной формой данного заболевания (OR = 2,01; 95% CI 1,21-3,34; p = 0,007). Не выявлены различия по частоте встречаемости генотипов и аллелей гена PSMC6 (rs2295826 и rs2295827), а также локуса rs2277460 гена PSMA6 при сравнении группы ЮИА и контроля. Установлено сцепление полиморфных вариантов локусов rs2295826 и rs2295827 гена PSMC6 (коэффициент корреляции r = 1; показатель неравновесности D' = 1), что, очевидно, обусловлено их тесной локализацией.
Ключевые слова: ювенильный идиопатический артрит, протеасомные гены, PSMA6, PSMC6, генетический полиморфизм.
Введение
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — наиболее распространенное хроническое аутоиммунное заболевание соединительной ткани у детей (32,6 заболеваний на 100 тыс. населения среди европейцев [1]), имеющее многофакторную, до конца не выясненную природу, сочетающую генетическую предрасположенность и влияние среды (инфекции, травмы, стресс и др.). Диагноз ЮИА является собирательным для ряда состояний, объединенных поражением суставов по типу эрозивно-де-структивного артрита, повышением температуры и уровня провоспалительных цитокинов, отсутствием явных причин и манифестацией до 16 лет. Выделяют 7 подтипов ЮИА, различающихся широтой воспалительных проявлений и клинико-биохимическими маркерами (по классификации Международной лиги ассоциаций по ревматологии — ILAR): олигоартрит, полиартрит серонегативный по ревматоидно-
му фактору, полиартрит серопозитивный по ревматоидноиму фактору, системный артрит, псориатический артрит, энтезит-ассоциирован-ный артрит и недифференцированный артрит. Из них олиго- и полиартриты (или олиго- и по-лиартикульный ЮИА) являются наиболее распространенными формами заболевания. Среди заболевших преобладают девочки [2, 3].
В патогенезе ЮИА одну из ведущих ролей предположительно играют вариации последовательности генов (однонуклеотидные полиморфизмы, вариации числа копий) как главного комплекса гистосовместимости (HLA), так и не-HLA генов-кандидатов предрасположенности к заболеванию. По причине плей-отропных эффектов этих генов, они нередко выступают факторами предрасположенности для нескольких аутоиммунных заболеваний: аутоиммунного тиреоидита, целиакии, ЮИА, системной красной волчанки, диабета первого типа и др. [4, 5].
Имеются доказательства значительной роли убиквитин-протеасомной системы (УПС) деградации внутриклеточных белков в иммунном ответе и, в частности, в процессинге, протекающем в протеасомах антигенпрезентирующих клеток, где патогены разрушаются до пептидов, которые экспонируются наружу клеток молекулами главного комплекса гистосовместимости I класса. В процессинге антигенов могут принимать участие как нативные протеасомы, так и специализированные иммунопротеасомы. Экспрессия иммунопротеасом запускается интерфероном у, индуцирующим экспрессию регу-ляторных белков РА28а и РА28Р — совместно с 19S регуляторной и 20S коровой частицами они формируют иммунопротеасому. При ее участии продукты протеолиза эффективнее экспонируются антигенпрезентирущими клетками. Другая важная функция протеасом заключается в активации транскрипционного фактора №кБ при развитии воспаления путем протеолиза ин-гибиторного белка 1кБ. Показано повышение уровня коровых 20S частиц протеасом в крови пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями (системной красной волчанкой и ревматоидным артритом), и, что наиболее важно, они являются мишенью для гуморального аутоиммунного ответа при этих заболеваниях [6].
Протеасома как мультибелковый комплекс кодируется семейством протеасомных генов, насчитывающим 44 члена, часть из которых имеет ассоциированные с различными заболеваниями полиморфизмы [7]. Описанные в литературе данные показывают ассоциацию генов УПС (PSMA6, PSMB5, PSMC6, PSMA3 и др.) с риском возникновения таких аутоиммунных заболеваний, как анкилозирующий спондилит (PSMD7 ^17336700, PSMB8 LMP-Q/Q), сахарный диабет 1 типа (PSMB8), болезнь Грейвса (PSMB9 ^17587) [7], а также ЮИА [8, 9]. Помимо перечисленных аутоиммунных заболеваний показана связь полиморфизма генов протеасомного комплекса с риском развития других заболеваний: инфаркта миокарда, ишемической болезни, диабета 2 типа, деменции, злокачественных новообразований (обзор в работах [7, 10, 11]).
Целью данного исследования было пилотное изучение частот четырех однонуклеотидных полиморфизмов генов УПС — PSMA6 (ге2277460, ге1048990) и PSMC6 (ге2295826, ге2295827) — и их связи с предрасположенностью к ЮИА в
белорусской популяции. Ген PSMA6 кодирует белок а1, важный компонент для формирования внешних а-колец коровой частицы 20S протеасомы. Известно, что промотор и 5'-не-кодирующая область гена PSMA6 имеют одно-нуклеотидные полиморфизмы ге2277460 С>А и rs1048990 C>G соответственно. Показано, что минорный аллель G ге1048990 повышает транскрипцию PSMA6 и активность белка а1, что может усиливать воспаление путем проте-асомной активации транскрипционного фактора №кБ, центрального регулятора экспрессии генов цитокинов и адгезинов [12]. Ген PSMC6 кодирует белок Rpt4 26S протеасом [7]. Его полиморфизмы ге2295826 и ге2295827, по литературным данным [8], ассоциированы с некоторыми подтипами ЮИА. Однако имеющиеся сведения показывают недостаточную степень изученности генов этого комплекса, что делает их исследование важным не только для понимания генетической структуры белорусской популяции и знания рисковых аллелей ЮИА, но и для определения структурно-функциональных особенностей семейства протеасомных генов.
Материалы и методы
Исследование «случай - контроль»
Группы обследования формировались в период 2012-2019 гг. на клинической базе 1-й кафедры детских болезней УО «Белорусский государственный медицинский университет» — в УЗ «2-я городская детская клиническая больница» — после получения информированного согласия от родителей пациентов.
Группа пациентов состояла из 177 детей с диагнозом ЮИА, из них 115 — девочки. Диагностику ЮИА проводили в соответствии с критериями ILAR [2]. Для исследования пациенты с диагнозами сероположительный по ревматоидному фактору и сероотрицательный по ревматоидному фактору полиартрит были объединены в подгруппу пЮИА из 27 пациентов. Группу олигоартрита (оЮИА) составили 113 пациентов. Оставшиеся 37 пациентов имели диагнозы: системная форма ЮИА (сЮИА) — 18 пациентов, энтезит-ассо-циированный ЮИА (эЮИА) — 13 пациентов, псориатический артрит — 1 пациент, недиффе-ренциированная форма ЮИА —5 пациентов. Возраст пациентов находился в интервале 11 месяцев - 17 лет. Медианное значение составило 9 (1-й квартиль — 4,75; 3-й квартиль — 13)
лет, медианный возраст дебюта заболевания — 4 (1-й квартиль — 2; 3-й квартиль — 11) года.
Группа сравнения (клинического контроля) состояла из 227 детей (145 девочек), поступивших в клинику без суставной патологии, аутоиммунных, острых и хронических воспалительных заболеваний. Возраст в группе сравнения находился в диапазоне от 5 до 17 лет. Медианный возраст в группе сравнения составил 15 (1-й квартиль — 13; 3-й квартиль — 16) лет. Распределение по полу в контрольной группе было выравнено с группой ЮИА.
Выделение ДНК и генотипирование
Образцы венозной крови, собранные в группах обследования в стерильные пробирки с ЭДТА, хранились до выделения ДНК при -20 °С. Тотальная ДНК выделена из образцов крови стандартным фенол-хлороформным методом с преципитацией этанолом [13]. Оценка концентрации и чистоты тотальной ДНК проведена с использованием спектрофотометра NanoDrop 2000 (Thermo Fisher Scientific, США). Образцы ДНК до начала работ хранились в Республиканском банке ДНК человека, животных, растений и микроорганизмов при -80 °С, а также в лабораторных коллекциях Института генетики и цитологии НАН Беларуси при -20 °С.
Для генотипирования концентрация ДНК в образцах доведена до 100 нг/мкл.
Генотипирование всех образцов ДНК выполнено с использованием методов ПЦР-ПДРФ (rs1048990, rs2295826, rs2295827) и аллель-специфичной ПЦР (rs2277460) (табл. 1), как описано ранее в работе T. Sjakste с соавторами [8]. В случае аллель-специфичной ПЦР про-
водились две параллельные реакции, различающиеся прямыми праймерами, специфичными к разным аллелям (С и А). Синтез и поставка праймеров и реактивов для ПЦР осуществлялась ОДО «Праймтех» (Республика Беларусь). Стандартная ПЦР проводилась в 15 мкл реакционной смеси, содержащей 100 нг геномной ДНК, аммонийный буфер для ДНК-полимеразы с магнием, смесь дНТФ, праймеры (в конечной концентрации 0,2 пмоль/мкл), 1 ед. PrimeTaq ДНК-полимеразы, 3% ДМСО и воду (mQ). Были использованы амплификаторы С1000 (BioRad, США) и QuantStudio 5 (Thermo Fisher Scientific, США). После аллель-специфичной амплификации локуса rs2277460 продукт амплификации подвергался рестрикции для ге-нотипирования локуса rs1048990. Рестрикция ДНК (табл. 1) проводилась с помощью ферментов RsaI и DdeI (New England Biolabs, США). Разделение фрагментов ДНК проводилось в 1,5-2% агарозном геле, содержащем бромистый этидий. Визуализация продуктов амплификации и рестрикции проводилась с помощью системы гель-документирования Quantum St4 (Vilber Lourmat, США).
Статистический анализ
Статистический анализ полученных данных проводился с использованием следующих тестов: х2, точный критерий Фишера для таблиц 2^2 и сравнение пропорций — с помощью программного пакета MS Ехсе1 2013, онлайн-ресурсов Ген-Эксперт [14] и MedCalc [15]. Ассоциацию аллелей/генотипов с заболеваниями оценивали по отношению шансов (OR — odd ratio), значения которого
Таблица 1
Праймеры, размеры продуктов ПЦР и рестрикции полиморфных аллелей
Локус Метод / фермент рестрикции Последовательность праймеров Литературный источник Размер продукта, п. н.
rs2277460 АС-ПЦР F-АTGCAAGAGCGGAAGAAAC F-ATGCAAGAGCGGAAGAAAA R-TACCATGACAGGGCAATTCAG [8] С или А — 253
rs1048990 ПЦР-ПДРФ / RsaI G — 225 A — 132 + 121
rs2295826 ПЦР-ПДРФ / DdeI F-GCTTAAACAAGTATTGCCGATCА R-AAGGAAGAAAATAAAAAGCATTACTT [8] G — 411 A — 133 + 276
rs2295827 T — 411 C — 194 + 215
Примечание. АС-ПЦР — аллель-специфическая ПЦР, ПЦР-ПДРФ — полиморфизм длин рестрикционных фрагментов продуктов ПЦР
представлены с 95%-доверительным интервалом (CI — confidence interval). Анализ неравновесного сцепления проводился с использованием веб-инструмента SNPStats [16].
Результаты и обсуждение
Распределение генотипов и минорных аллелей в контрольной группе
Проверка распределения частот генотипов показала их соответствие закону Харди-Вайнберга для двух (rs2295826 и rs2295827) из четырех исследуемых локусов. Для локуса rs2277460 гена PSMA6 не выявлено ни одного носителя генотипа АА как в контрольной группе, так и среди пациентов с ЮИА, что подтверждает опубликованные данные по европейской и азиатской популяциям [17]. Данные по локусу rs1048990 показывают статистически значимое (p = 0,03) отклонение распределения генотипов в контрольной группе от равновесия Харди-Вайнберга. Однако частоты минорных аллелей (табл. 2) всех исследуемых локусов в группе контроля соответствуют европейской выборке базы данных dbSNP [18] и статистически значимо не отличаются от данных по литовской популяции, а в случае гена PSMC6—от латвийской [17].
Распределения генотипов и аллелей в группе с ЮИА
Результат анализа неравновесного сцепления аллелей в группе пациентов с ЮИА позволил выявить очень тесное сцепление полиморфизмов rs2295826 и rs2295827 гена PSMC6 (коэф-фициент корреляции r = 1 и показатель неравновесности D' = 1), что, очевидно, обусловлено
близким физическим расстоянием между локу-сами (в 61 п. н.). При этом аллель А ге2295826 сцеплен с аллелем С ге2295827, а минорные варианты — друг с другом. Так как попарное сравнение полиморфизмов ге2277460, ге1048990 и ге2295826 не выявило статистически значимой неравновесной сцепленности (рисунок), наиболее вероятно, что эффекты замен в этих полиморфных локусах проявляются независимо.
rs1048990 rs2295826 rs2295827
-9.34e-03 1.79e-06 1.79e-06
0.540679 0.000022 0.000022
-8.27e-02 1.86e-05 1.86e-05
2.42e+00 1.22e-07 1.22e-07
0.120 1.000 1.000
177 176 176
1.29e-03 1.29e-03
0.012690 0.012690
1.00e-02 1.00e-02
3.53e-02 3.53e-02
0.851 0.851
176 176
D 1.09e-01
D' 0.999534
r 1.00e+00
X2 3.52e+02
P-value <2e-16
n 176
Рис. Карта неравновесного сцепления изученных полиморфизмов по результатам генотипирования группы пациентов с ЮИА D — коэффициент неравновесности, D' — нормализованный коэффициент неравновесности, г — коэффициент корреляции, х2 — критерий согласия Пирсона, Р — уровень значимости, п — число проанализированных образцов между парами анализируемых маркеров, е — основание десятичного логарифма
Таблица 2
Сравнение частот минорных аллелей исследованных локусов в контрольной группе белорусской популяции с данными по европейским популяциям
Ген, локус Минорный аллель Частота минорного аллеля, % Р
Беларусь (данное исследование) Европа [18] Литва [17] Латвия [17]
PSMA6 rs2277460 A 13,4 9,6-10,94 9,3 6,5* >0,05
rs1048990 G 14,4 15,4-16,4 15,3 8,9 >0,05
PSMC6 rs2295826 G 11,9 9,6-13,6 17,0 10,7 >0,05
rs2295827 T 11,9 9,6-13,6 17,0 10,7 >0,05
Примечание. * — статистически значимое различие частоты встречаемости минорного аллеля (р = 0,021) по сравнению с данными по белорусской популяции
Результаты сравнительного анализа распределения генотипов и аллелей в контрольной группе и группе с ЮИА представлены в табл. 3. Из четырех исследованных полиморфизмов статистически значимую связь генотипа с заболеванием ЮИА показал только локус ге1048990 гена PSMA6. Так, генотип GC, а также сочетание генотипов ОС+ОО PSMA6 чаще встречаются у детей с ЮИА, чем в контроле (OR = 1,96; 95%
Данных по локусу ге2277460 гена PSMA6, полученных нами на белорусской популяции (табл. 3), оказалось недостаточно для корректных выводов, что требует дальнейшего проведения работ. В то же время оба полиморфных локуса (ге2295826 и ^2295827) гена PSMC6 проявили очень высокое сходство частот и распределения генотипов и аллелей в группе с ЮИА и в контроле (табл. 3) при высоком уровне сцепления аллелей (рисунок), что свидетельствует об отсутствии ассоциации этих локусов с риском возникновения ЮИА в белорусской популяции и делает нецелесообразным дальнейшее их изучение в этом направлении. Отсутствие связи PSMC6 (ге2295826 и ге2295827) с ЮИА в нашем исследовании не соответствует данным по латвийской популяции [8], что в сумме с результатами исследований ге1048990 гена PSMA6, описанными выше, может свидетельствовать о значимом генетическом различии популяций Латвии и Беларуси. Подтверж-
С1 1,25-3,08; р = 0,004 и OR = 1,68; 95% С1 1,09-2,59; р = 0,019 соответственно). Таким образом, генотип ОС, по результатам нашего исследования, является фактором риска для возникновения ЮИА. Эта зависимость показана впервые и отличается от данных, полученных в работе [8], в которой ге1048990 является нейтральным с точки зрения риска возникновения ЮИА у детей в латвийской популяции.
дением этого предположения может служить существенно более низкая частота минорного аллеля гена PSMA6 (ге2277460) в латвийской популяции по сравнению с белорусской и данными по Европе (табл. 2).
Проведенный анализ различий предрасположенности к ЮИА в зависимости от пола позволил обнаружить, что в случае полиморфного локуса ге1048990 рисковый эффект генотипа ОС статистически значим у девочек (ОЯ = 2,25; 95% С1 1,27-3,98; р = 0,005), в то время как у мальчиков эта связь не существенна, вероятно, вследствие малого количества пациентов мужского пола.
Анализ распределения генотипов протеа-сомных генов по подтипам ЮИА показал статистически значимые связи ^1048990 с олигоартритом. Для него показан рисковый эффект генотипа ОС на предрасположенность к олигоартикулярному ЮИА (OR = 2,0; 95% С1 1,21-3,34; р = 0,007).
Таблица 3
Распределение частот встречаемости минорных генотипов/аллелей полиморфных локусов генов PSMA6 и PSMC6 у детей с ЮИА по сравнению с клиническим контролем
Ген, локус Генетическая модель Минорные аллели и генотипы ЮИА (п = 177), % Контроль (п = 227), % ОЯ (95% С1) Р
PSMA6, ге2277460 Доминантная СА 18,5 26,0 0,65 (0,40-1,05) >0,05
Мультипликативная А 9,3 13,4 0,68 (0,44-1,07) >0,05
PSMA6, ге1048990 Доминантная ОО+ОС 35,0 24,3 1,68 (1,09-2,59) 0,019
Сверхдоминантная ОС 32,8 19,9 1,96 (1,25-3,08) 0,004
Мультипликативная О 18,6 14,4 1,36 (0,94-1,99) >0,05
PSMC6, ге2295826 Доминантная ОО+ОА 23,3 23,3 1,0 (0,63-1,59) >0,05
Мультипликативная О 12,5 11,9 1,06 (0,69-1,62) >0,05
PSMC6, ге2295827 Доминантная ТТ+СТ 23,3 23,3 1,0 (0,63-1,59) >0,05
Мультипликативная Т 12,5 11,9 1,06 (0,69-1,62) >0,05
Заключение
Впервые изучены частоты генотипов и аллелей полиморфных локусов протеасомных генов PSMA6 и PSMC6 в белорусской популяции, а также их ассоциация с возникновением ЮИА. Установлено, что частоты минорных аллелей всех исследуемых локусов (rs2277460, rs1048990, rs2295826, rs2295827) в группе контроля соответствуют европейским популяциям. Выявлено, что генотип GC гена PSMA6 (rs1048990) ассоциирован с риском возникновения ЮИА в целом, особенно у девочек, а также с олигоартикулярной формой ЮИА в частности. Локусы rs229582 и rs2295827 гена PSMC6 являются нейтральными по отношению к ЮИА и проявляют высокую степень сцепления полиморфных вариантов. Таким образом, полученные результаты дают новую информацию о генетической структуре белорусской популяции, а также о рисковом генотипе для возникновения ЮИА.
Представленная работа выполнена в рамках раздела «Разработка ДНК-технологии определения риска возникновения ювениль-ных аутоиммунных заболеваний» задания 6.4 «Молекулярно-генетическая оценка риска аутоиммунных заболеваний» НТП Союзного государства «ДНК-идентификация» (2017-2021 гг.). Авторы выражают благодарность сотрудникам Республиканского банка ДНК человека, животных, растений и микроорганизмов за оказанную услугу по депонированию и выдаче образцов ДНК из хранилищ банка для выполнения научного исследования; сотрудникам лаборатории молекулярных основ стабильности генома Института генетики и цитологии НАН Беларуси, принимавших участие в 2012-2017 гг. в создании лабораторной коллекции ДНК для научных исследований.
Список использованных источников
1. Prevalence and incidence of juvenile idiopathic arthritis: A systematic review / S. Thierry, B. Fautrel, I. Lemelle, F. Guillemin // Joint Bone Spine. - 2013. - Vol. 81, № 2. - P. 112-117.
2. Revision of the proposed classification criteria for juvenile idiopathic arthritis: Durban, 1997 / R. E. Petty [et al.] // J. Rheumatol. - 1998. -Vol. 25, № 10. - P. 1991-1994.
3. Juvenile idiopathic arthritis / K. Barut [et al.] // Balkan Med. J. - 2017. - Vol. 34, № 2. - P. 90-101.
4. Susceptibility to JRA/JIA: complementing general autoimmune and arthritis traits /
D. J. Phelan, S. D. Thompson, D. N. Glass // Genes and Immunity. - 2006. - Vol. 7, № 1. - P. 1-10.
5. Immunogenetics of juvenile idiopathic arthritis: a comprehensive review / A. O. Hersh, S. Prahalad // J. of Autoimmunity. - 2015. -Vol. 67, № 11. - P. 113-124.
6. The ubiquitin-proteasome system and its role in inflammatory and autoimmune diseases / J. Wang, M. A. Maldonado // Cell. Mol. Immun. -2006. - Vol. 3, № 4. - P. 255-261.
7. Gomes, A. V. Genetics of proteasome diseases / A. V. Gomes. - Scientifica. - 2013. - ID 637629.
8. Juvenile idiopathic arthritis subtype- and sex-specific associations with genetic variants in the PSMA6/PSMC6/PSMA3 gene cluster / T. Sjakste [et al.] // Pediat. Neonat. - 2014. - Vol. 55, № 5. - P. 393-403.
9. Thymoproteasomes produce unique peptide motifs for positive selection of CD8+ T-cells / K. Sasaki [et al.] // Nat. Commun. - 2015. - Vol. 6, № 7484.
10. The ubiquitin proteasome system in neuropathology / N. J. Lehman // Acta Neuropathol. -2009. - Vol. 118, № 3. - P. 329-347.
11. Proteotoxicity: an underappreciated pathology in cardiac disease / M. Sandri, J. Robbins // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2014. - Vol. 71, № 6. - P. 3-10.
12. Association between functional variant of inflammatory system gene (PSMA6) and end-stage kidney disease / M. Buraczynska [et al.] // Int. Urol. Nephrol. - 2016. - Vol. 48, № 12. - P. 2083-2087.
13. Sambrook, J. Isolation of high-molecular-weight DNA from mammalian cells / J. Sambrook,
E. F. Fritsch, T. Maniatis // Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., Plainview, N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press. - 1989. - P. 914-923.
14. Калькулятор для расчета статистики в исследованиях «случай - контроль» [Электронный ресурс] // Гос. науч. центр РФ «ГосНИИ генетика». - Москва, 2013. - Режим доступа: http://gen-exp.ru/calculator_or.php. - Дата доступа: 18.07.2019.
15. Free statistical calculators [Electronic resource] // MedCalc Software. - Ostand, 2019. - Mode of access: https://www.medcalc.org/ calc/. - Date of access: 18.07.2019.
16. SNPStats: your web-tool for SNP analysis [Electronic resource] // Catalan Institute of Oncology. - Barcelona, 2006. - Mode of access: https://www.snpstats.net/start.htm. - Date of access: 18.07.2019.
17. PSMA6 (rs2277460, rs1048990), PS-MC6 (rs2295826, rs2295827) and PSMA3 (rs2348071) genetic diversity in Latvians,
Lithuanians and Taiwanese / T. Sjakste [et al.] // Meta Gene. - 2014. - Vol. 2. - P. 283-298.
18. The single nucleotide polymorphism database (dbSNP) of nucleotide sequence variation [Electronic resource] // National Center for Biotechnology Information. - Bethesda, 2006. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm. nih.gov/snp. - Date of access: 18.07.2019.
I. Y. Bakutenko1, I. D. Hileuskaya1, N. V. Nikitchenko1, E. V. Sechko2, A. M. Tchitchko2, A. V. Sukalo2,
N. I. Ryabokon1
POLYMORPHIC VARIANTS OF PSMA6 AND PSMC6 GENES AS PREDISPOSITION FACTORS FOR JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS IN BELARUSIAN POPULATION
institute of Genetic and Cytology of NASB Minsk, 220072, the Republic of Belarus
2Belarusian State Medical University Minsk, 220116, the Republic of Belarus
The study results of the genotypes/alleles frequency of four polymorphic variants of proteasomal degradation system genes — PSMA6 (rs2277460, rs1048990) and PSMC6 (rs2295826, rs2295827) — among children of Belarus are presented: in the group of patients (177 children) with juvenile idiopathic arthritis (JIA) and the comparison group (a control group of 227 children without any joint pathologies, autoimmune and inflammatory processes). The association was found for the first time between the GC genotype of the PSMA6 gene (rs1048990) and the risk of JIA (OR = 1.96; 95% CI 1.25-3.08; p = 0.004) in general, as well as with the most common oligoarticular type of this disease (OR = 2.01; 95% CI 1.21-3.34; p = 0.007). There were no differences between JIA and control groups by the genotype and allele frequency of the PSMC6 gene (rs2295826 and rs2295827), as well as in rs2277460 locus of PSMA6 gene. The linkage was established between polymorphic variants of rs2295826 and rs2295827 loci of the PSMC6 gene (correlation coefficient r = 1; D' = 1), apparently due to their close localization.
Key words: juvenile idiopathic arthritis, proteasomal genes, PSMA6, PSMC6, genetic polymorphism.
Дата поступления статьи: 5 августа 2019 г.
