CC BY
37
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
УДК 616.151.5: 612.67
ГЕМОФИЛИЯ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА: ХИРУРГИЧЕСКИЕ ОПЕРАЦИИ
1 2 В.Е. Мамонов , Д.В. Васильев
ГУ Гематологический научный центр РАМН, Москва
Приведены собственные наблюдения за лечением больных гемофилией разных возрастных категорий в ГНЦ РАМН. У пожилых пациентов основные проблемы связаны с последствиями гемофи-лической артропатии, кровоизлиянием в головной мозг, желудочно-кишечными кровотечениями. Обосновано, в каких случаях необходимы хирургические вмешательства. Сделаны следующие выводы. Заместительная гемостатическая терапия больных гемофилией старше 60 лет не отличается от таковой у молодых пациентов. Необходимо осторожно назначать большие дозы концентратов фактора IX в связи с риском тромботических осложнений. Большинство больных инфицированы вирусом гепатита С, в связи с чем необходимо соблюдать правила гигиены при работе с пациентами и биологическими жидкостями. У больных гемофилией старших возрастных групп не отмечено появления ингибитора факторов У111/1Х в ответ на гемостатическую терапию, что связано с особенностями иммунного ответа в этом возрасте.
Ключевые слова: гемофилия, пожилой возраст, операции Key words: haemophilia, surgery/aged
Гемофилия известна с глубокой древности. Первые описания наследственной кровоточивости у мужчин относятся к V в.н.э., когда в Талмуде отдельно были оговорены противопоказания к обрезанию крайней плоти у мальчиков, если у его матери два предшествующих сына погибли от кровотечения в результате операции, даже если эта женщина в этом промежутке вре-
1 Мамонов Василий Евгеньевич, руководитель отделения ОРВОГ, профессор, д-р мед. наук, тел.: 612-21-23, Новозыковский проезд, 4а.
2 Васильев Дмитрий Владимирович, тел.: 612-21-23, Новозыковский проезд, 4а.
мени вступила в брак с другим мужчиной. В то же время указывалось на то, что если у мужчины ранее погибло два сына, то его сыновья от другой женщины должны были подвергаться операции.
Согласно современным представлениям, гемофилия — это геморрагический диатез, обусловленный дефицитом плазменного фактора VIII (гемофилия А) или IX (гемофилия В) свертывания крови, наследуемый по рецессивному признаку, сцепленному с Х-хромосомой. Единый тип наследования и схожие клинические проявления способствовали тому, что до середины XX в. гемофилия А и В была объедине-
на в одну нозологическую форму. И в настоящее время без специальных лабораторных тестов клинически дифференцировать гемофилию A и B невозможно. Исследователи, изучающие клинические проявления гемофилии, часто не делают различий между этими двумя типами ко-агулопатий, принимая во внимание только уровень активности фактора VIII или IX в крови больного. Степень снижения активности дефицитного фактора определяет тяжесть болезни. Различают гемофилию: тяжелую — уровень FVIII/FIX менее 2% нормы, средней тяжести — уровень дефицитного фактора 2—5% нормы и легкую — 5—25%. Наиболее ярки геморрагические проявления гемофилии при ее тяжелой форме. С повышением активности дефицитного фактора более 3% спонтанные геморрагические осложнения встречаются значительно реже или могут полностью отсутствовать при легкой гемофилии.
Несколько слов о свойствах факторов VIII и IX свертывания крови и их участии в гемокоа-гуляции. Физико-химические свойства факторов VIII и IX значительно различаются. Так, фактор Кристмаса (FIX) — витамин К-зависи-мый фермент, период полувыведения около 30 ч, высоко устойчивый к химическим и термическим воздействиям. С другой стороны, антигемо-фильный глобулин (FVIII: C) представляет собой неферментный фактор свертывания и выполняет функцию катализатора процесса активации фактора IX. Свою прокоагулянтную активность FVIII проявляет только в комплексе с фактором Виллебранда, с которым он образует неустойчивый белковый комплекс. Период полувыведения FVIII составляет около 12 ч. Несмотря на указанные различия, в каскадно-ком-плексном механизме гемокоагуляции факторы VIII и IX выполняют единую функцию — участвуют в образовании протромбиназы по внутреннему механизму активации. FIX активирует фактор X, однако в отсутствие FVIII процесс активации на поверхности фосфолипидов протекает медленно. FVIII, являясь кофактором FIX, ускоряет активацию фактора X примерно в 200 000 раз. Активированный фактор X принимает участие в образовании протромбиназы, завершая первую фазу гемокоагуляции.
Распространенность гемофилии A в популяции составляет 1:10 000 новорожденных мальчиков, гемофилии В — 1:30 000. Соотношение больных гемофилией A и B в популяции 4:1.
Несмотря на наследственный характер болезни, ежегодно среди новых случаев гемофилии не прослеживается семейный анамнез геморрагического диатеза. Это связано с новыми мутациями генов факторов VIII или IX свертывания крови. Новые мутации гена FIX возникают примерно в 2% новых случаев гемофилии B, а около половины всех новых случаев гемофилии A являются результатом мутаций в семьях, ранее не имевших указаний на ее наличие.
Для проявлений гемофилии характерна возрастная эволюция: в первые годы жизни преобладают кровотечения из поврежденной слизистой оболочки рта и носа, подкожные гематомы; в дошкольном и школьном возрасте на первый план выступают рецидивирующий гемартроз и связанная с ним контрактура и осевая деформация суставов; в юношеском возрасте возникают забрюшинные гематомы, гематурия; у взрослых пациентов основные проблемы связаны с последствиями гемофилической артропатии, кровоизлиянием в головной мозг, желудочно-кишечным кровотечением, присоединением неспецифической патологии внутренних органов.
По статистическим данным 1937 г., 90% больных гемофилией умирали, не достигнув пубертатного возраста. Средний возраст больных составлял в то время 16—17 лет. В 1970-е годы с появлением антигемофильной плазмы и кри-опреципитата средний возраст больных гемофилией составлял уже 30—35 лет. В настоящее время продолжительность жизни больных гемофилией приближается к таковой в общей популяции. В связи с этим к основному недугу присоединяется патология пожилого и старческого возраста.
В специализированном хирургическом отделении ГНЦ РАМН в период с 1998 по 2005 гг. наблюдались 11 пациентов с гемофилией в возрасте 60—75 лет (средний возраст 65 лет), 9 больных гемофилией A и 2 больных гемофилией В. У 7 пациентов была тяжелая форма болезни, у 4 — легкая. Один пациент госпитализировался трижды в возрасте 62, 65 и 66 лет; один — дважды в возрасте 60 и 66 лет. В 7 случаях по-
водом для госпитализации послужила патология, не связанная с гемофилией: аденома простаты, перелом костей, травма головы, периодонтит, злокачественное новообразование глазного яблока. В 2 случаях поводом для госпитализации послужило обострение суставной патологии. В 2 случаях больные были госпитализированы с обширными гематомами мягких тканей, а еще двое — с кровоизлиянием в головной мозг.
Всего нашим пациентам было выполнено 6 оперативных вмешательств (таблица). В одном случае в результате прогрессирующей неврологической симптоматики после трепанации черепа по поводу массивного внутримозгового кровоизлияния наступил летальный исход. У больных гемофилией пожилого и старческого возраста кровоизлияние в головной мозг является основной причиной такого исхода.
Гемостатическая терапия во всех случаях хирургических вмешательств проводилась концентратами факторов. Концентраты РУ111 по степени очистки различаются на препараты низ-
кой, промежуточной, высокой и сверхвысокой очистки. Препараты сверхвысокой очистки из донорской плазмы получают с помощью моно-клональных антител к FVIII. Высокоочищенные концентраты получают методом ионообменной хроматографии, рекомбинантные препараты FVIII — с помощью рекомбинантной ДНК-технологии. Чистота препаратов определяется содержанием белковых примесей, в основном фибриногена, фибронектина и гамма-глобулинов. Рекомбинантные препараты факторов совсем не содержат фибриногена и фибронектина. Препараты моноклональные и высокоочищенные концентраты содержат следы этих белков. Препараты промежуточной и низкой степени очистки содержат значительное количество фибриногена, фибронектина и гамма-глобулинов. Несмотря на различия в способах получения и в степени очистки от белковых примесей, время восстановления в плазме больного составляет 5—30 мин, а период полувыведения концентратов FVIII in vivo варьирует в пределах 8—20 ч в зависимости от возраста и индивидуальных особенностей пациента. С возрастом период полувыведения концентратов факторов в крови больного увеличивается. Все современные концентраты FVIII подвергаются вирусной инактивации.
Концентраты FIX, в зависимости от присутствия в них примесей белков и других витамин К-зависимых факторов свертывания, разделяют на препараты низкой, средней и высокой степени очистки. Основным недостатком препаратов низкой степени очистки являются частые тром-ботические осложнения при их использовании, связанные с присутствием небольших количеств активированных факторов свертывания. Препараты FIX средней и низкой очистки имеют низкую специфическую активность — 2 МЕ/мг белка. Высокоочищенные препараты имеют специфическую активность 90—250 МЕ/мг белка, что достигается ионообменной хроматографией или с помощью моноклональных антител. Обладая высокой специфической активностью, высокоочищенные концентраты FIX имеют низкую тромбогенность при использовании в терапевтических дозах (не более 50 МЕ/кг). Период полувыведения FIX составляет 18—30 ч. Восстановление in vivo FIX значительно ниже, чем у
Причина госпитализации Число наблюдений Оперативное лечение Результат лечения
Кровоизлияние в мозг 2 Декомпресси-онная трепанация черепа — 1 Летальный исход — 1, хороший — 1
Аденома простаты 2 Чреспузырная простатэктомия Хороший
Перелом костей 2 Не проводилось Удовлетворительный
Гематома мягких тканей 2 Не проводилось Хороший
Периодонтит 1 Экстракция зуба Хороший
Травма головы 1 Хирургическая обработка раны Хороший
Обострение суставной патологии 2 Не проводилось Удовлетворительный
Носовое кровотечение, ги-пертониче-ский криз 1 Не проводилось Хороший
Новообразование глазного яблока 1 Энуклеация глаза Хороший
FVIII, и составляет 20—60% содержания концентрата in vitro. Все современные концентраты FIX подвергаются вирусной инактивации.
Схемы гемостатической терапии у пациентов пожилого возраста не отличались от общепринятых для больных гемофилией. Разовая доза препаратов рассчитывалась по формуле: X = M X L X 0,5, где X — доза фактора свертывания для однократного введения (ME), M — масса тела (кг), L — процент желаемого уровня фактора в плазме пациента.
При гемостатической терапии во время хирургического вмешательства и у больных с угрожающим кровотечением собственный уровень дефицитного фактора в крови пациента не учитывается. Для обеспечения гемостаза во время операций и в ургентных ситуациях уровень недостающего фактора в крови больного необходимо повысить до 80—100% и удерживать до полной остановки кровотечения. Поддерживающая терапия проводится в течение 14—21-го дня до заживления раны или полного купирования геморрагического осложнения, при этом концентрацию факторов в крови необходимо сохранять на уровне 30—50%.
Назначать препараты FIX необходимо с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста, поскольку их передозировка может приводить к тромботическим осложнениям, инфаркту миокарда.
У пожилых пациентов, проходивших лечение в ГНЦ РАМН, геморрагические осложнения в виде гемтампонады мочевого пузыря и длительной гематурии наблюдались в обоих случаях простатэктомии. У остальных пациентов не было геморрагических осложнений на фоне терапии. Ни у одного пациента не отмечено появление ингибитора факторов VIII/IX в ответ на заместительную терапию.
Отличительной чертой пожилых пациентов с тяжелой гемофилией является тотальная и длительная инфицированность вирусами гепатита C, что связано с многочисленными трансфузиями неочищенных препаратов плазмы в течение жизни. Носительство вируса гепатита C у этих больных, как правило, не сопровождается тяжелой печеночной дисфункцией. Причина подобного «благоприятного» течения хронического вирусного гепатита до конца не изучена. Воз-
можна иммунизация этих больных различными штаммами вируса с формированием перекрестного иммунитета.
Для больных гемофилией вообще, а для пожилых пациентов в особенности, характерен высокий риск перелома костей. Частота переломов длинных трубчатых костей у больных гемофилией в 3—4 раза выше, чем таковая в общей популяции. Большинство переломов — патологические на фоне структурно-анатомических изменений костей конечностей вследствие гемо-филической артропатии или, значительно реже, на фоне остеолитического воздействия псевдоопухоли. Наиболее типичная локализация переломов: дистальный отдел и диафиз бедренной и плечевой кости, проксимальный отдел и диафиз большеберцовой кости, реже — надколенник, проксимальный отдел бедренной кости и дис-тальный отдел костей предплечья. У наших пациентов отмечались переломы проксимального отдела бедренной кости и ключицы, что не совсем типично для популяции больных гемофилией и более характерно для стариков без патологии плазменного гемостаза.
В заключение хотелось бы подчеркнуть, что создание государственных программ помощи больным гемофилией сопровождается увеличением продолжительности и улучшением качества их жизни. Число больных старше 60 лет с каждым годом становится все больше, и необходимо быть готовыми к наличию у них патологии, не связанной с гемофилией. На основании собственных наблюдений можем сделать следующие выводы:
— заместительная гемостатическая терапия больных гемофилией старше 60 лет не отличается от таковой у молодых пациентов;
— необходимо осторожно назначать большие дозы концентратов фактора IX в связи с риском тромботических осложнений;
— большинство больных инфицированы вирусом гепатита С, в связи с чем необходимо соблюдать правила гигиены при работе с пациентами и биологическими жидкостями;
— у больных гемофилией старших возрастных групп не отмечено появления ингибитора факторов VIII/IX в ответ на гемостатическую терапию, что связано с особенностями иммунного ответа в этом возрасте.
