Гексопреналин. Геометрическое и электронное строение. Кислотная сила Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 577.175.522

В. А. Бабкин, Д. С. Андреев, А. В. Игнатов, В. С. Белоусова, О. В. Стоянов, Г. Е. Заиков

ГЕКСОПРЕНАЛИН. ГЕОМЕТРИЧЕСКОЕ И ЭЛЕКТРОННОЕ СТРОЕНИЕ. КИСЛОТНАЯ СИЛА

Ключевые слова: квантово-химический расчет, MNDO, AM1, гексопреналин, кислотная сила.

Впервые выполнен квантово-химический расчет молекулы гексопреналина методами MNDO и AM1 с оптимизацией геометрии по всем параметрам стандартным градиентным методом. Получено оптимизированное геометрическое и электронное строение этого соединения. Теоретически оценена его кислотная сила (pKa=11). Установлено, что молекула гексопреналина относится к классу слабых H-кислот

(9<pKa<14).

Keywords: quantim-chemical calculation, MNDO, AMI, hexoprenaline, acid strength.

First quantum-chemical calculation of the molecule of hexoprenaline by MNDO and AMI methods with geometry optimization of all parameters by standard gradient method has been performed. The optimized geometric and electronic structure of this compound has been obtained. Its acid strength (pKa=11) has been theoretically evaluated.We have established that the molecule of hexoprenaline relates to a class of weak acids(9<pKa<14).

Гексопреналин - селективный бетта 2-адреностимулятор [1, 2]. Известный лекарствен-ный препарат. Оказывает токолитическое,

бронхорасширяющее действие [2]. Активирует аденилатциклазу и увеличивает уровень циклического аденазин-монофосфата. В средних терапевтических дозах не оказывает заметного влияния на частоту сердечных сокращений, стимулирует гликогенолиз. Несмотря на свою известность, до настоящего времени геометрическое и электронное строение этого препарата на электронном наноуровне не изучено.

В связи с этим, целью настоящей работы является квантово-химический расчет молекулы гексопреналина [2] методами MNDO и AM1 с оптимизацией геометрии по всем параметрам стандартным градиентным методом, встроенным в PCGAMESS [3], в приближении изолированной молекулы в газовой фазе, изучение его геометрического и электронного строения, и теоретическая оценка его кислотной силы. Для визуального представления модели молекулы использовалась известная программа

MacMolPlt [4].

Результаты расчетов

Оптимизированное геометрическое и электронное строение, общая энергия и электронная энергия молекулы гексопреналина получены методами MNDO и AM1 и показаны на рис.1 и в табл.1-3. Используя известные формулы (для MNDO - pKa = 42.11-147.18qmaxH+ [5], (q^ = +0.21 -максимальный заряд на атоме водорода, рКа -универсальный показатель кислотности см. табл. 1); для AM1 - рКа=47.74-154.949qmaXH+ [6] (qmaxH+ = +0.24, см. табл. 2)), находим значение кислотной силы, равное pKa=11.

Рис. 2 - Геометрическое и электронное строение

молекулы гексопреналина методом AM1. (Е0= -539813 кДж/моль, Еэл= -3830838 Дж/моль)

Рис. 1 - Геометрическое и электронное строение

молекулы гексопреналина методом MNDO. (Е0= -541577 кДж/моль, Еэл= -3755821 Дж/моль)

+0,24

Таблица 1 - Оптимизированные длины связей, валентные углы и заряды на атомах молекулы гексопреналина (метод МКБО)

Длины связей R,A Валентные углы Град

C(2)-C(1) 1.43 C(5)-C(6)-C(1) 121

C(3)-C(2) 1.42 C(1)-C(2)-C(3) 120

C(4)-C(3) 1.41 O(29)-C(2)-C(3) 123

C(5)-C(4) 1.41 C(2)-C(3)-C(4) 121

C(6)-C(5) 1.40 C(3)-C(4)-C(5) 118

C(6)-C(1) 1.42 C(7)-C(4)-C(5) 123

C(7)-C(4) 1.54 C(4)-C(5)-C(6) 122

C(8)-C(7) 1.57 C(2)-C(1)-C(6) 118

N(9)-C(8) 1.47 C(3)-C(4)-C(7) 119

C(10)-N(9) 1.47 C(4)-C(7)-C(8) 111

C(11)-C(10) 1.55 O(28)-C(7)-C(8) 115

C(12)-C(11) 1.54 C(7)-C(8)-N(9) 112

C(13)-C(12) 1.54 C(8)-N(9)-C(10) 117

C(14)-C(13) 1.54 N(9)-C(10)-C(11) 111

C(15)-C(14) 1.55 C(10)-C(11)-C(12) 113

N(16)-C(15) 1.47 C(11)-C(12)-C(13) 114

C(17)-N(16) 1.47 C(12)-C(13)-C(14) 114

C(17)-C(18) 1.57 C(13)-C(14)-C( 15) 113

C(18)-C(19) 1.53 C(14)-C(15)-N(16) 111

C(19)-C(24) 1.46 C(18)-C(17)-N( 16) 111

C(20)-C(19) 1.47 C(15)-N(16)-C(17) 116

C(21)-C(20) 1.36 C(19)-C(18)-C(17) 111

C(22)-C(21) 1.47 O(27)-C( 18)-C(17) 109

C(23)-C(22) 1.49 C(24)-C( 19)-C(18) 120

C(24)-C(23) 1.37 C(20)-C( 19)-C(18) 123

O(25)-C(22) 1.34 C(23)-C(24)-C( 19) 121

O(26)-C(23) 1.36 C(24)-C( 19)-C(20) 118

O(27)-C(18) 1.40 C(19)-C(20)-C(21) 122

O(28)-C(7) 1.40 C(20)-C(21)-C(22) 121

O(29)-C(2) 1.36 C(21)-C(22)-C(23) 118

O(30)-C(1) 1.36 O(25)-C(22)-C(23) 125

H(31)-C(3) 1.09 C(22)-C(23)-C(24) 120

H(32)-C(5) 1.09 O(26)-C(23)-C(24) 124

H(33)-C(6) 1.09 C(21)-C(22)-O(25) 117

H(34)-C(7) 1.13 C(22)-C(23)-O(26) 115

H(35)-C(8) 1.12 C(19)-C(18)-O(27) 112

H(36)-C(8) 1.12 C(4)-C(7)-O(28) 112

H(37)-N(9) 1.01 C(1)-C(2)-O(29) 117

H(38)-C(10) 1.12 C(2)-C(1)-O(30) 125

H(39)-C(10) 1.12 C(2)-C(3)-H(31) 119

H(40)-C(11) 1.11 C(4)-C(5)-H(32) 121

H(41)-C(11) 1.11 C(5)-C(6)-H(33) 119

H(42)-C(12) 1.11 C(1)-C(6)-H(33) 120

H(43)-C(12) 1.11 C(4)-C(7)-H(34) 108

H(44)-C(13) 1.11 C(7)-C(8)-H(35) 110

H(45)-C(13) 1.11 C(7)-C(8)-H(36) 107

H(46)-C(14) 1.11 C(8)-N(9)-H(37) 110

H(47)-C(14) 1.11 N(9)-C(10)-H(38) 109

H(48)-C(15) 1.12 N(9)-C(10)-H(39) 112

H(49)-C(15) 1.12 C(10)-C(11)-H(40) 109

H(50)-N(16) 1.01 C(10)-C(11)-H(41) 109

H(51)-C(17) 1.12 C(11)-C(12)-H(42) 109

H(52)-C(17) 1.12 C(11)-C(12)-H(43) 109

H(53)-C(18) 1.13 C(12)-C(13)-H(44) 109

H(54)-C(20) 1.09 C(12)-C(13)-H(45) 109

H(55)-C(21) 1.09 C(13)-C(14)-H(46) 109

H(56)-C(24) 1.09 C(13)-C(14)-H(47) 109

H(57)-O(25) 0.95 C(14)-C(15)-H(48) 109

H(58)-O(26) 0.95 C(14)-C(15)-H(49) 110

H(59)-O(27) 0.95 C(15)-N(16)-H(50) 109

H(60)-O(28) 0.95 N(16)-C(17)-H(51) 109

H(61)-O(29) 0.95 C(18)-C(17)-H(51) 108

H(62)-O(30) 0.95 N(16)-C(17)-H(52) 113

C( 18)-C( 17)-H(52) 110

C(19)-C(18)-H(53) 108

C(19)-C(20)-H(54) 118

C(20)-C(21 )-H(5 5) 121

C(23)-C(24)-H(56) 121

C(22)-O(25)-H(57) 115

C(23)-O(26)-H(58) 113

C(18)-O(27)-H(59) 111

C(7)-O(28)-H(60) 113

C(2)-O(29)-H(61) 113

C( 1 )-O(30)-H(62) 114

Таблица 2 - Оптимизированные длины связей, валентные углы и заряды на атомах молекулы гексопреналина (метод AM1)

Длины связей R,A Валентные углы Град

1 2 3 4

C(2)-C(1) 1.41 C(5)-C(6)-C(1) 120

C(3)-C(2) 1.40 C(1)-C(2)-C(3) 120

C(4)-C(3) 1.40 O(29)-C(2)-C(3) 123

C(5)-C(4) 1.40 C(2)-C(3)-C(4) 120

C(6)-C(5) 1.39 C(3)-C(4)-C(5) 120

C(6)-C(1) 1.40 C(7)-C(4)-C(5) 121

C(7)-C(4) 1.50 C(4)-C(5)-C(6) 121

C(8)-C(7) 1.55 C(2)-C(1)-C(6) 119

N(9)-C(8) 1.44 C(3)-C(4)-C(7) 119

C(10)-N(9) 1.45 C(4)-C(7)-C(8) 110

C(11)-C(10) 1.53 O(28)-C(7)-C(8) 110

C(12)-C(11) 1.51 C(7)-C(8)-N(9) 116

C(13)-C(12) 1.51 C(8)-N(9)-C(10) 114

C(14)-C(13) 1.51 N(9)-C(10)-C(11) 113

C(15)-C(14) 1.53 C(10)-C(11)-C(12) 110

N(16)-C(15) 1.45 C(11)-C(12)-C(13) 111

C(17)-N(16) 1.45 C(12)-C(13)-C(14) 111

C(17)-C(18) 1.54 C(13)-C(14)-C(15) 110

C(18)-C(19) 1.50 C( 14)-C( 15)-N( 16) 113

C(19)-C(24) 1.40 C( 18)-C(17)-N( 16) 112

C(20)-C(19) 1.40 C(15)-N(16)-C(17) 113

C(21)-C(20) 1.39 C(19)-C(18)-C(17) 110

C(22)-C(21) 1.40 O(27)-C( 18)-C(17) 106

C(23)-C(22) 1.41 C(24)-C( 19)-C(18) 119

C(24)-C(23) 1.40 C(20)-C( 19)-C(18) 121

O(25)-C(22) 1.37 C(23)-C(24)-C( 19) 120

O(26)-C(23) 1.38 C(24)-C( 19)-C(20) 120

O(27)-C(18) 1.42 C(19)-C(20)-C(21) 121

O(28)-C(7) 1.42 C(20)-C(21)-C(22) 120

O(29)-C(2) 1.38 C(21)-C(22)-C(23) 120

O(30)-C(1) 1.37 O(25)-C(22)-C(23) 123

H(31)-C(3) 1.10 C(22)-C(23)-C(24) 120

H(32)-C(5) 1.10 O(26)-C(23)-C(24) 123

H(33)-C(6) 1.10 C(21)-C(22)-O(25) 118

H(34)-C(7) 1.13 C(22)-C(23)-O(26) 116

H(35)-C(8) 1.13 C(19)-C(18)-O(27) 112

H(36)-C(8) 1.12 C(4)-C(7)-O(28) 113

H(37)-N(9) 1.01 C(1)-C(2)-O(29) 116

H(38)-C(10) 1.13 C(2)-C(1)-O(30) 123

H(39)-C(10) 1.13 C(2)-C(3)-H(31) 120

H(40)-C(11) 1.12 C(4)-C(5)-H(32) 120

H(41)-C(11) 1.12 C(5)-C(6)-H(33) 121

H(42)-C(12) 1.12 C(1)-C(6)-H(33) 119

H(43)-C(12) 1.12 C(4)-C(7)-H(34) 110

H(44)-C(13) 1.12 C(7)-C(8)-H(35) 108

H(45)-C(13) 1.12 C(7)-C(8)-H(36) 108

H(46)-C(14) 1.12 C(8)-N(9)-H(37) 110

H(47)-C(14) 1.12 N(9)-C( 10)-H(38) 107

H(48)-C(15) 1.13 N(9)-C( 10)-H(39) 112

H(49)-C(15) 1.13 C(10)-C(11)-H(40) 110

H(50)-N(16) 1.00 C(10)-C(11)-H(41) 110

H(51)-C(17) 1.13 C(11)-C(12)-H(42) 110

H(52)-C(17) 1.13 C(11)-C(12)-H(43) 110

H(53)-C(18) 1.13 C(12)-C(13)-H(44) 110

H(54)-C(20) 1.10 C(12)-C(13)-H(45) 110

H(55)-C(21) 1.10 C(13)-C(14)-H(46) 110

H(56)-C(24) 1.10 C(13)-C(14)-H(47) 110

H(57)-O(25) 0.97 C(14)-C(15)-H(48) 109

H(58)-O(26) 0.97 C(14)-C( 15)-H(49) 108

H(59)-O(27) 0.96 C(15)-N(16)-H(50) 111

H(60)-O(28) 0.96 N(16)-C(17)-H(51) 108

H(61)-O(29) 0.97 C(18)-C(17)-H(51) 108

H(62)-O(30) 0.97 N(16)-C(17)-H(52) 113

Окончание табл. 2

1 2 3 4

C( 18)-C( 17)-H(52) 108

C(19)-C(18)-H(53) 109

C( 19)-C(20)-H(54) 119

C(20)-C(21)-H(55) 121

C(23)-C(24)-H(56) 120

C(22)-O(25)-H(57) 108

C(23)-O(26)-H(58) 108

C( 18)-O(27)-H(59) 107

C(7)-O(28)-H(60) 108

C(2)-O(29)-H(61) 108

C(1)-O(30)-H(62) 108

Таблица 3 - Общая энергия (Е0), электронная энергия (Еэл), максимальный заряд на атоме

I И+\

водорода ^тах ) и универсальный показатель кислотности (рКа) молекулы гексопреналина

№ Метод -Е0 -Еэл qmax pKa

(kDg/mol) (kDg/mol)

1 MNDO 541577 3755821 0.21 11

2 AM1 539813 3830838 0.24 11

Таким образом, нами впервые выполнен квантово-химический расчет молекулы

гексопреналина методами MNDO и AM1. Получено оптимизированное геометрическое и электронное строение этого соединения. Теоретически оценена его кислотная сила. Оба метода показали

одинаковый результат — pKa=11. Установлено, что гексопреналин относится к классу слабых Н-кислот (9<pKa<14).

Литература

1. Pinder RM, Brogden RN, Speight TM, Avery GS. Hexoprenaline: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy with particular reference to asthma. Drugs. 1977 Jul;14(1):1-28. PMID 195789

2. http://ru.wikipedia.org/wiki/Гексопреналин

3.M.W. Shmidt, K.K. Baldrosge, J.A. Elbert, M.S. Gordon, J.H. Enseh, S.Koseki, N.Matsvnaga., K.A. Nguyen, S. J. SU, andanothers. J. Comput. Chem.14, 1347-1363, (1993).

4. Bode, B. M. and Gordon, M. S. J. Mol. Graphics Mod., 16, 1998, 133-138.

5. Babkin V.A., Fedunov R.G., Minsker K.S. and anothers. Oxidation communication, 2002, №1, 25, 21-47.

6. Бабкин В. А., Андреев Д. С., Фомичев В. Т., Заиков Г. Е., Мухамедзянова Э. Р. / О корреляционной зависимости универсального показателя кислотности с максимальным зарядом на атоме водорода Н-кислот. Метод АМ1. Вестник Казанского технологического университета. 2012., №10, С. 15-19

© В. А. Бабкин - д-р хим. наук, проф., нач. научн. отдела Себряковского филиала Волгоградского госуд. архитектурно-строительного ун^, [email protected]; Д. С. Андреев - асп. Волгоградского госуд. архитектурно-строительного ун-та, [email protected]; А. В. Игнатов - студ. Себряковского филиала Волгоградского госуд. архитектурно-строительного унта; В. С. Белоусова - канд. мед. наук, Первый Московский госуд. ун-тет имени И.М. Сеченова, [email protected];

0. В. Стоянов - д-р техн. наук, проф.. зав. каф. технологии пластических масс КНИТУ, [email protected]; Г. Е. Заиков - д-р хим. наук, проф., Институт биохимической физики РАН, Москва, [email protected].

© V. A. Babkin - Prof., Sebryakovskij branch of Volgograd state architectural and construction university, [email protected]; D. S. Andreev - Volgograd state architectural and construction university, [email protected]; A. V. Ignatov - Sebryakovskij branch of Volgograd state architectural and construction university; V. V. Belousova - First Moscow state university name

1.M. Sechenov, [email protected]; O. V. Stouanov - Prof., KNRTU, [email protected]; G. E Zaikov - Prof., Institute of biochemical physics RAS, Moskau, [email protected].