Теоретическая оценка кислотной силы гексопреналина Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 547.514.72:544.183.26

В. А. Бабкин, Д. С. Андреев, А. В. Игнатов, В. С. Белоусова, О. В. Стоянов, Г. Е. Заиков

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА КИСЛОТНОЙ СИЛЫ ГЕКСОПРЕНАЛИНА

Ключевые слова: квантово-химическийрасчет, MNDO, DFT-PBE0/6-311G**, гексопреналин, кислотная сила.

Впервые выполнен квантово-химический расчет молекулы гексопреналина методами MNDO и DFT-PBE0/6-31Ю**с оптимизацией геометрии по всем параметрам стандартным градиентным методом. Получено оптимизированное геометрическое и электронное строение этого соединения. Теоретически оценена его кислотная сила (pKa=11). Установлено, что молекула гексопреналина относится к классу слабых H-кислот (9<pKa<14).

Keywords: quantim-chemical calculation, MNDO, DFT-PBE0/6-311G**, hexoprenaline, acid strength.

First quantum-chemical calculation of the molecule of hexoprenaline by MNDO and DFT-PBE0/6-311G** methods with geometry optimization of all parameters by standard gradient method has been performed. The optimized geometric and electronic structure of this compound has been obtained. Its acid strength (pKa=11) has been theoretically evaluated.We have established that the molecule of hexoprenaline relates to a class ofweak acids (9<pKa<14).

Гексопреналин — известный лекарственный препарат [1, 2]. Оказывает токолитическое, бронхорасширяющее действие [2]. Несмотря на свою известность, до настоящего времени геометрическое и электронное строение этого препарата на электронном наноуровне не изучено методом БРТ.

В связи с этим, целью настоящей работы является квантово-химический расчет молекулы гексопреналина [2] методом БРТ-РВЕ0/6-31Ш** и, для сравнения, методом ММЭО с оптимизацией геометрии по всем параметрам стандартным градиентным методом, встроенным в РСвЛМЕ88[3], в приближении изолированной молекулы в газовой фазе, изучение его геометрического и электронного строения, и теоретическая оценка его кислотной силы. Для визуального представления модели молекулы использовалась известная программа МасМо1РИ [4].

Результаты расчетов

Оптимизированное геометрическое и электронное строение, общая энергия и электронная энергия молекулы гексопреналина получены методами ММЭО иБРТ-РВЕ0/6-31Ш** и показаны на рис.1,2 и в табл.1-3. Используя формулы (для М^БО — рКа = 42.11-147.^^+ [5], ^та*Н+ = +0.21 — максимальный заряд на атоме водорода, рКа — универсальный показатель кислотности см. табл. 1) и формулу БРТ-РВЕ0/6-31Ш** — рКа=51.048-150.078qmaXH+ ^тахН+ = +0.27, табл. 2), полученную авторами по методике, предложенной в [5], но для метода БРТ РВЕ0/6-31Ш**, находим значение кислотной силы, равное рКа=11.

Таким образом, нами впервые выполнен квантово-химический расчет молекулы

гексопреналина методами ММЭО и БРТ-РВЕ0/6-31Ш**. Получено оптимизированное

геометрическое и электронное строение этого соединения. Теоретически оценена его кислотная сила Оба метода показали одинаковый результат — рКа=11. Установлено, что гексопреналин относится к классу слабых Н-кислот (9<рКа<14).

<0.21

Рис. 1 - Геометрическое и электронное строение

молекулы гексопреналина методом MNDO. (Е0= -541577 кДж/моль, Еэл= -3755821 Дж/моль)

Рис. 2 - Геометрическое и электронное строение молекулы гексопреналина методом DFT-PBE0/6-311G**.

(Е0= -3720150 кДж/моль, Еэл= -10331039 Дж/моль)

Таблица 1 - Оптимизированные длины связей, валентные углы и заряды на атомах молекулы гексопреналина (метод МКБО)

Длины связей Валентные углы Град

С(2)-С(1) 1.43 С(5)-С(6)-С(1) 121

С(3)-С(2) 1.42 С(1)-С(2)-С(3) 120

С(4)-С(3) 1.41 0(29)-С(2)-С(3) 123

С(5)-С(4) 1.41 С(2)-С(3)-С(4) 121

С(6)-С(5) 1.40 С(3)-С(4)-С(5) 118

С(6)-С(1) 1.42 С(7)-С(4)-С(5) 123

С(7)-С(4) 1.54 С(4)-С(5)-С(6) 122

С(8)-С(7) 1.57 С(2)-С(1)-С(6) 118

М(9)-С(8) 1.47 С(3)-С(4)-С(7) 119

С(10)-М(9) 1.47 С(4)-С(7)-С(8) 111

С(11)-С(10) 1.55 0(28)-С(7)-С(8) 115

С(12)-С(11) 1.54 С(7)-С(8)-М(9) 112

С(13)-С(12) 1.54 С(8)-М(9)-С(10) 117

С(14)-С(13) 1.54 М(9)-С(10)-С(11) 111

С(15)-С(14) 1.55 С(10)-С(11)-С(12) 113

М(16)-С(15) 1.47 С(11)-С(12)-С(13) 114

С(17)-М(16) 1.47 С(12)-С(13)-С(14) 114

С(17)-С(18) 1.57 С(13)-С(14)-С(15) 113

С(18)-С(19) 1.53 С(14)-С(15)-Щ16) 111

С(19)-С(24) 1.46 С(18)-С(17)-Щ16) 111

С(20)-С(19) 1.47 С(15)-М(16)-С(17) 116

С(21)-С(20) 1.36 С(19)-С(18)-С(17) 111

С(22)-С(21) 1.47 0(27)-С(18)-С(17) 109

С(23)-С(22) 1.49 С(24)-С(19)-С(18) 120

С(24)-С(23) 1.37 С(20)-С(19)-С( 18) 123

0(25)-С(22) 1.34 С(23)-С(24)-С( 19) 121

0(26)-С(23) 1.36 С(24)-С(19)-С(20) 118

0(27)-С(18) 1.40 С(19)-С(20)-С(21) 122

0(28)-С(7) 1.40 С(20)-С(21)-С(22) 121

0(29)-С(2) 1.36 С(21)-С(22)-С(23) 118

0(30)-С(1) 1.36 0(25)-С(22)-С(23) 125

Н(31)-С(3) 1.09 С(22)-С(23)-С(24) 120

Н(32)-С(5) 1.09 0(26)-С(23)-С(24) 124

Н(33)-С(6) 1.09 С(21)-С(22)-0(25) 117

Н(34)-С(7) 1.13 С(22)-С(23)-0(26) 115

Н(35)-С(8) 1.12 С(19)-С(18)-0(27) 112

Н(36)-С(8) 1.12 С(4)-С(7)-0(28) 112

Н(37)-М(9) 1.01 С(1)-С(2)-0(29) 117

Н(38)-С(10) 1.12 С(2)-С(1)-0(30) 125

Н(39)-С(10) 1.12 С(2)-С(3)-Н(31) 119

Н(40)-С(11) 1.11 С(4)-С(5)-Н(32) 121

Н(41)-С(11) 1.11 С(5)-С(6)-Н(33) 119

Н(42)-С(12) 1.11 С(1)-С(6)-Н(33) 120

Н(43)-С(12) 1.11 С(4)-С(7)-Н(34) 108

Н(44)-С(13) 1.11 С(7)-С(8)-Н(35) 110

Н(45)-С(13) 1.11 С(7)-С(8)-Н(36) 107

Н(46)-С(14) 1.11 С(8)-М(9)-Н(37) 110

Н(47)-С(14) 1.11 М(9)-С(10)-Н(38) 109

Н(48)-С(15) 1.12 М(9)-С(10)-Н(39) 112

Н(49)-С(15) 1.12 С(10)-С(11)-Н(40) 109

Н(50)-М(16) 1.01 С(10)-С(11)-Н(41) 109

Н(51)-С(17) 1.12 С(11)-С(12)-Н(42) 109

Н(52)-С(17) 1.12 С(11)-С(12)-Н(43) 109

Н(53)-С(18) 1.13 С(12)-С(13)-Н(44) 109

Н(54)-С(20) 1.09 С(12)-С(13)-Н(45) 109

Н(55)-С(21) 1.09 С(13)-С(14)-Н(46) 109

Н(56)-С(24) 1.09 С(13)-С(14)-Н(47) 109

Н(57)-0(25) 0.95 С(14)-С(15)-Н(48) 109

Н(58)-0(26) 0.95 С(14)-С(15)-Н(49) 110

Н(59)-0(27) 0.95 С(15)-М(16)-Н(50) 109

Н(60)-0(28) 0.95 М(16)-С(17)-Н(51) 109

Н(61)-0(29) 0.95 С(18)-С(17)-Н(51) 108

Н(62)-0(30) 0.95 М(16)-С(17)-Н(52) 113

С( 18)-С( 17)-Н(52) 110

С(19)-С(18)-Н(53) 108

С( 19)-С(20)-Н(54) 118

С(20)-С(21)-Н(55) 121

С(23)-С(24)-Н(56) 121

С(22)-0(25)-Н(57) 115

С(23)-0(26)-Н(58) 113

С(18)-0(27)-Н(59) 111

С(7)-0(28)-Н(60) 113

С(2)-0(29)-Н(61) 113

С( 1 )-0(30)-Н(62) 114

Таблица 2 - Оптимизированные длины связей, валентные углы и заряды на атомах молекулы гексопреналина (метод DFT-PBE0/6-311G**)

Длины связей Я,Л Валентные углы Град

1 2 3 4

С(2)-С(1) 1.40 С(4)-С(3)-С(2) 121

С(3)-С(2) 1.38 С(1)-С(2)-С(3) 121

С(3)-С(4) 1.40 С(5)-С(4)-С(3) 118

С(4)-С(5) 1.39 0(29)-С(2)-С(3) 125

С(5)-С(6) 1.39 С(7)-С(4)-С(3) 121

С(6)-С(1) 1.39 С(6)-С(5)-С(4) 121

С(7)-С(4) 1.51 С(1)-С(6)-С(5) 120

С(8)-С(7) 1.54 С(2)-С(1)-С(6) 119

М(9)-С(8) 1.45 С(5)-С(4)-С(7) 121

С(10)-М(9) 1.45 С(4)-С(7)-С(8) 113

С(11)-С(10) 1.52 0(28)-С(7)-С(8) 109

С(12)-С(11) 1.52 С(7)-С(8)-М(9) 114

С(13)-С(12) 1.52 С(8)-М(9)-С(10) 115

С(14)-С(13) 1.52 М(9)-С(10)-С(11) 110

С(15)-С(14) 1.52 С(10)-С(11)-С(12) 114

М(16)-С(15) 1.45 С(11)-С(12)-С(13) 113

С(17)-М(16) 1.45 С(12)-С(13)-С(14) 113

С(17)-С(18) 1.52 С(13)-С(14)-С(15) 113

С(18)-С(19) 1.51 С(14)-С(15)-Щ16) 111

С(19)-С(24) 1.40 С(18)-С(17)-Щ16) 110

С(20)-С(19) 1.39 С(15)-М(16)-С(17) 114

С(21)-С(20) 1.39 С(19)-С(18)-С(17) 112

С(22)-С(21) 1.39 0(27)-С(18)-С(17) 106

С(23)-С(22) 1.40 С(24)-С(19)-С(18) 120

С(24)-С(23) 1.38 С(20)-С(19)-С( 18) 121

0(25)-С(22) 1.35 С(23)-С(24)-С( 19) 120

0(26)-С(23) 1.37 С(24)-С(19)-С(20) 119

0(27)-С(18) 1.42 С(19)-С(20)-С(21) 121

0(28)-С(7) 1.43 С(20)-С(21)-С(22) 120

0(29)-С(2) 1.37 С(21)-С(22)-С(23) 119

0(30)-С(1) 1.35 0(25)-С(22)-С(23) 120

Н(31)-С(3) 1.09 С(22)-С(23)-С(24) 121

Н(32)-С(5) 1.09 0(26)-С(23)-С(24) 125

Н(33)-С(6) 1.08 С(21)-С(22)-0(25) 121

Н(34)-С(7) 1.09 С(22)-С(23)-0(26) 115

Н(35)-С(8) 1.10 С(19)-С(18)-0(27) 112

Н(36)-С(8) 1.10 С(4)-С(7)-0(28) 112

Н(37)-М(9) 1.02 С(1)-С(2)-0(29) 115

Н(38)-С(10) 1.10 С(2)-С(1)-0(30) 120

Н(39)-С(10) 1.11 С(2)-С(3)-Н(31) 119

Н(40)-С(11) 1.10 С(4)-С(3)-Н(31) 120

Н(41)-С(11) 1.10 С(6)-С(5)-Н(32) 119

Н(42)-С(12) 1.10 С(1)-С(6)-Н(33) 118

Н(43)-С(12) 1.10 С(4)-С(7)-Н(34) 109

Н(44)-С(13) 1.10 С(7)-С(8)-Н(35) 109

Н(45)-С(13) 1.10 С(7)-С(8)-Н(36) 110

Н(46)-С(14) 1.10 С(8)-М(9)-Н(37) 108

Н(47)-С(14) 1.10 М(9)-С(10)-Н(38) 108

Н(48)-С(15) 1.10 М(9)-С(10)-Н(39) 114

Н(49)-С(15) 1.11 С(10)-С(11)-Н(40) 109

Н(50)-М(16) 1.02 С(10)-С(11)-Н(41) 108

Н(51)-С(17) 1.10 С(11)-С(12)-Н(42) 109

Н(52)-С(17) 1.11 С(11)-С(12)-Н(43) 110

Н(53)-С(18) 1.10 С(12)-С(13)-Н(44) 109

Н(54)-С(20) 1.08 С(12)-С(13)-Н(45) 109

Н(55)-С(21) 1.08 С(13)-С(14)-Н(46) 109

Н(56)-С(24) 1.09 С(13)-С(14)-Н(47) 110

Н(57)-0(25) 0.96 С(14)-С(15)-Н(48) 109

Н(58)-0(26) 0.96 С(14)-С(15)-Н(49) 109

Н(59)-0(27) 0.96 С(15)-М(16)-Н(50) 110

Окончание табл. 2

1 2 3 4

H(60)-0(28) 0.96 N(16)-C(17)-H(51) 109

H(61)-0(29) 0.96 C(18)-C(17)-H(51) 109

H(62)-0(30) 0.96 N(16)-C(17)-H(52) 114

C( 18)-C( 17)-H(52) 108

C(19)-C(18)-H(53) 109

C(19)-C(20)-H(54) 119

C(20)-C(21 )-H(5 5) 121

C(23)-C(24)-H(56) 120

C(22)-0(25)-H(57) 107

C(23)-0(26)-H(58) 110

C(18)-0(27)-H(59) 108

C(7)-0(28)-H(60) 107

C(2)-0(29)-H(61) 110

C(1)-0(30)-H(62) 107

Таблица 3 - Общая энергия (Е0), электронная энергия (Еэл), максимальный заряд на атоме водорода (qmax ) и универсальный показатель кислотности (pKa) молекулыгексопреналина

№ Метод -Е0 (kDg/mol) -Еэл (kDg/mol) qmax + pKa

1 MND0 541577 3755821 0.21 11

2 DFT- PBE0/6- 311G** 3720150 10331039 0.27 11

Кроме того, необходимо отметить, что эти расчёты точно совпадают с расчётом методом AM1, оценка кислотной силы которым также даёт pKa=11 [7].

Литература

1. Pinder RM, Brogden RN, Speight TM, Avery GS. Hexoprenaline: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy with particular reference to asthma. Drugs. 1977 Jul;14(1):1-28. PMID 195789

2. http://ru.wikipedia.org/wiki/Гексопреналин

3.M.W. Shmidt, K.K. Baldrosge, J.A. Elbert, M.S. Gordon, J.H. Enseh, S.Koseki, N.Matsvnaga., K.A. Nguyen, S. J. SU, andanothers. J. Comput. Chem.14, 1347-1363, (1993).

4. Bode, B. M. andGordon, M. S. J. Mol. GraphicsMod., 16, 1998, 133-138.

5. Babkin V.A., Fedunov R.G., Minsker K.S. and anothers. Oxidation communication, 2002, №1, 25, 21-47.

6. Бабкин В.А., Андреев Д.С., Игнатов А.В., Белоусова

B.С., Стоянов О.В., Заиков Г.Е. Гексопреналин. Геометрическое и электронное строение. Кислотная сила // Вестник Казан. технол. ун-та. 2014, Т.17, №11,

C.13-15.

© В. А. Бабкин — д-р хим. наук, проф., нач. научн. отдела Себряковского филиала Волгоградского госуд. архитектурно-строительного ун-та, [email protected]; Д. С. Андреев — асп. того же вуза, [email protected]; А. В. Игнатов - студ. того же вуза, [email protected]; В. С. Белоусова — канд. мед. наук, Первый Московский государственный университет имени И.М. Сеченова, [email protected]; О. В. Стоянов — д-р техн. наук, проф., зав. каф. технологии пластических масс КНИТУ, [email protected]; Г. Е. Заиков — д-р хим. наук, проф. той же кафедры, [email protected].

© V. A. Babkin - doctor of chemical sciences, head of research department of Volgograd State University of Architecture and Civil Engineering, Sebryakovsky branch, Mikhailovka, Russian Federation, [email protected]; D. S. Andreev — postgraduate student, Volgograd State University of Architecture and Civil Engineering, [email protected]; A. V. Ignatov - student, Volgograd State University of Architecture and Civil Engineering, Sebryakovsky branch, Mikhailovka, Russian Federation, [email protected]; V. S. Belousova — First Moscow State University of name I.M. Sechenov, [email protected]; O. V. Stoyanov — doctor of technical sciences, professor, Department of technology of plastic materials KNRTU; G. E. Zaikov - professor, Department of technology of plastic materials KNRTU, [email protected].