ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРЫ ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ (ОБЗОР)

Поняев Александр Иванович; Глухова Яна Сергеевна; Черных Яна Сергеевна

УДК 541.14 + 547.816

Alexander I. Ponyaev, Jana S. Glukhova, Jana S. Chernykh

PHOTOSENSITIZERS FOR PHOTODYNAMIC THERAPY (review)

St. Petersburg State Institute of Technology (Technical University), Moskovsky Pr., 26, St Petersburg, 190013, Russia e-mail: ponyaev2002@mail.ru

Photosensitizes of various classes employed for treatment of malignant tumors by using photodynamic therapy are reviewed. The main requirements to such photosensitizers, their spectral characteristics, the quantum yield of singlet oxygen, and the fields of application are considered. Physical-chemical properties of xanthene dyes with a heavy atom in the structure and the possibility to use them in photodynamic therapy are discussed.

Keywords: photodynamic therapy, triplet, radical, singlet oxygen, flash photolysis, thioxanthene dye

А.И. Поняев1, Я.С. Глухова2, Я.С.Черных3

ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРЫ ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ (обзор)

Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Московский пр. 26, Санкт-Петербург, 190013, Россия e-mail: ponyaev2002@mail.ru

Обзор фотосенсибилизаторов различных классов, применяемых для лечения злокачественных опухолей методом фотодинамической терапии. Приведены основные требования к таким фотосенсибилизаторам, их спектральные характеристики, квантовый выход синглетного кислорода и области применения. Обсуждены физико-химические свойства ксанте-новых красителей с тяжелым атомом в своей структуре и возможность их применения в фотодинамической терапии

Ключевые слова: фотодинамическая терапия, триплет, радикал, синглетный кислород, импульсный фотолиз, тиоксантеновый краситель

Введение

Онкологические заболевания чрезвычайно разнообразны и затрагивают глубинные механизмы жизнедеятельности клетки. К сожалению, существующие подходы, включая операции с высокоэнергетическими лазерами, различные радиоизотопные методы, химиотерапия, не обладают достаточной селективностью.

Поиск эффективных и щадящих методов лечения злокачественных опухолей ведется по разным направлениям и одним из них, несомненно, является фотодинамическая терапия (ФДТ). Еще в начале двадцатого столетия было обнаружено, что раковая клетка может селективно накапливать и некоторое время удерживать окрашенные вещества [1-3].

Возникла идея воздействовать на этот участок светом с длиной волны, возбуждающей лишь данные соединения, причем общая энергия света должна быть невысокой, чтобы не происходило поражения находящихся рядом здоровых клеток. Эта идея была реализована в 1978 году американским профессором Dougherty Т., который сообщил об успешном лечении первых пациентов [4].

Суть метода ФДТ состоит в активировании светом специальных веществ - фотосенсибилизаторов, которые в возбужденном состоянии (или с использованием возбужденного состояния) обладают токсическим действием по отношению к биологическим объектам [5-9].

Молекула сенсибилизатора С при фотовозбуждении из основного состояния переходит в синглетное возбужденное состояние с поглощением энергии ~200 кДж/ моль (рисунок):

С + hv

Затем в результате интеркомбинационной конверсии возможен переход из синглетного состояния в долго-живущее триплетное, но также возбужденное состояние .

Рисунок Схема энергетических уровней сенсибилизатора: С - основное состояние, С* - возбужденное синглетное состояние, С* - долгоживущее триплетное состояние.

Окислительные реакции I типа идут, главным образом, из состояния С*. При этом активная форма сенсибилизатора С* (или реже С* ) непосредственно взаимодействует с молекулой субстрата клетки RH, давая два радикала:

Гидрированная форма сенсибилизатора окисляется кислородом воздуха в исходную структуру:

СН + С + Н02

Радикал субстрата может окислять другие субстраты или, присоединив кислород, образовывать перекисный радикал:

1 Поняев Александр Иванович, д-р хим. наук, профессор, каф. теоретических основ материаловедения, e-mail: ponyaev2002@mail.ru Alexander I. Ponyaev, Dr Sci. (Chem.), Professor, Department of Theory of Materials Science

2 Глухова Яна Сергеевна, инженер, каф. теоретических основ материаловедения, e-mail: jancha@mail.ru Jana S. Glukhova, engineer, Department of Theory of Materials Science

3 Черных Яна Сергеевна, Университет Пардубице, Студентска, 95, 53210, Пардубице II ,Чехия Jana S. Chernykh, University of Pardubice, Studentska 95, 53210, Pardubice II, Czech Republic

Дата поступления - 13 ноября 2017 года

Д + о2 -»до2

Окисление внутренних элементов клеток радикалами приводит к их гибели.

Окислительные реакции II типа осуществляются синглетным кислородом. Взаимодействие сенсибилизатора в триплетном состоянии С* с молекулой кислорода, находящейся в основном триплетном состоянии, может привести к переходу кислорода в активное возбужденное синглетное состояние. Если время жизни молекул сенсибилизатора в состоянии С* достаточно велико, а энергия состояния С* превышает 94 кДж/моль, молекула сенсибилизатора, взаимодействуя с молекулярным кислородом, генерирует синглетный кислород, по механизму триплет-три-плетного переноса энергии:

Таким образом, под действием энергии светового излучения в клетках микробов или тканей, захвативших сенсибилизатор, развивается фотохимическая реакция с выделением синглетного кислорода и свободных радикалов — высокоактивных биологических окислителей, которые являются цитотоксичными для большинства биологических объектов и приводят к гибели и разрушению опухолевых клеток, микроорганизмов и т.п. Кислород в синглетном состоянии более активен, обладает большей подвижностью, чем молекулы сенсибилизатора в возбужденных состояниях С* и С*, а поэтому значительно эффективнее окисляет внутренние элементы клеток, что приводит к разрушению внутренних мембран и некрозу (гибели) клеток [10, 11].

ФДТ нашла довольно широкое применение при лечении злокачественных опухолей [2].

Возникновение метода и его дальнейшее развитие тесно связаны с разработкой фотосенсибилизаторов, способных селективно накапливаться в опухолевой ткани. Идеальный фотосенсибилизатор для ФДТ должен ответить следующим требованиям [2, 12-15]:

1. быть химически чистым и известного состава;

2. быть устойчивым при хранении и введении в организм;

3. обеспечивать высокую селективность накопления в опухоли по сравнению с нормальной тканью;

4. иметь минимальную темновую фототоксичность и проявлять цитотоксичность только при облучении светом;

5. быстро выводиться из тканей после сеанса терапии для уменьшения общей фототоксичности;

6. обладать регистрируемой люминесценцией для надежной диагностики места локализации опухоли и оценки селективности накопления;

7. иметь высокий квантовый выход в триплетном состоянии с энергией триплета >94 кДж/моль (энергия возбуждения, необходимая для образования син-глетного кислорода) с достаточно продолжительным временем жизни (10-4-10-2 с) и обеспечивать эффективный перенос энергии для образования синглетного кислорода.

8. иметь выраженное поглощение в красной части видимого спектра с высоким коэффициентом экс-тинкции (Атах в диапазоне 600-800 нм), где проникновение света в ткани максимально и где энергия кванта света достаточна, чтобы генерировать синглетный кислород. На сегодняшний день ассортимент фотосенсибилизаторов для различных видов онкологических заболеваний достаточно широк и продолжает расширяться в поисках идеального сенсибилизатора.

Фотосенсибилизаторы на основе порфири-новых производных принято называть фотосенсибилизаторами «первого поколения». Гематопорфирин представляет собой смесь мономерных порфиринов,

димеров и высокомолекулярных олигомеров [16-18]. Важным в развитии современной фотодинамической терапии явилась разработка фотосенсибилизатора с улучшенными свойствами - производного гематопор-фирина (HpD) [19-21]. HpD представляет собой неочищенную смесь порфиринов, в значительной степени неактивных или имеющих слабую фотосенсибилизи-рующую активность. Сам гематопорфирин составляет около 20 % этой смеси, продукты его монодегидратации, в том числе гидроксиэтилвинилдейтеропорфирин -25 %, продукты дидегидратации протопорфирина - 5 %. Вторая половина этой смеси состоит из порфиринов, соединенных эфирными связями в комплексы размером от 2 до 8 пиррольных колец.

Гематопорфирин

Препарат, содержащий как минимум 80 % этих активных фракций, известен как Фотофрин II (AxcanPharma, Canada), PorfimerSodium или Эфир диге-матопорфирина (DHE). Это первый в мире фотосенсибилизатор, одобренный FDA США для клинического использования в 1996 г. Он неплохо зарекомендовал себя в качестве фотосенсибилизатора при ФДТ различных злокачественных новообразований. В настоящее время Фотофрин II является самым распространенным в мире фотосенсибилизатором.

Аналогом Фотофрина II в России является первый отечественный фотосенсибилизатор Фотогем [22], созданный в МГАТХТ им. М.В. Ломоносова под руководством профессора А.Ф. Миронова в 1990 г. Фотогем представляет собой смесь мономерных и олигомерных производных гематопорфирина. Фотогем с 1996 г. разрешен для медицинского применения.

Тетраарилпорфирины были первыми легко получаемыми и очищаемыми порфиринами, используемыми в качестве фотосенсибилизаторов [16, 23].

Тетрафенилпорфирин

Тетрасульфокислота тетрафенилпорфирина

Тетрафенилпорфирин имеет максимум поглощения 630 нм и является эффективным генератором молекулярного синглетного кислорода, но имеет низкую растворимость в воде. Сульфирование тетрафенилпорфирина дает сульфокислоту, которая также эффективна при образовании синглетного кислорода (квантовый выход ф(1О2) 0.71), хорошо растворяется в воде, и когда-то рассматривалась как многообещающий фотосенсибилизатор для ФДТ. Те-трасульфокислота тетрафенилпорфирина обладает хорошей проницаемостью в ткани, накапливается в опухолях, и эффективна в испытаниях in vitro и in vivo. Однако нейро-токсичность при введении больших доз при терапии ограничивает использование этой кислоты в качестве фотосен-

Nao3S

O3Na

сибилизатора [16].

Аминолевулиновая кислота («Levulan Kerastick», DUSA Pharmaceuticals, Канада) и ее метиловый эфир («Metvix», PhotoCure, Норвегия) были одобрены для использования в Европе. А ее бензиловый эфир («Benzvix», PhotoCure, Норвегия) и гексиловый («Hexvix», PhotoCure, Норвегия) [24] - зарегистрированные препараты для лечения желудочнокишечных раковых образований и диагностики опухолей мочевого пузыря, соответственно. Местное назначение 5-АЛК и ее производных также эффективно при различных поверхностных поражениях [24-26].

а - 5-аминолевулиновая кислота

б

б - протопорфирин IX

W YJ

Фталоцианиновые комплексы

М = Zn; М = Si(OH)OSi(CH3)2CH2CH2CH2NMe2; М=А1, А=Х= SO3-; М=А1, А=Х=Y=SOз- ; М=А1, А=Х=Y=Z=SOз-

Представителями «второго поколения» фотосенсибилизаторов являются хлорины и хлориноподобные сенсибилизаторы. Оба этих класса имеют полосу максимума поглощения в более длинноволновой области, чем порфи-рины (Лтш = 650-670 нм Для хлоринов и Ата* = 730-800 нм для бактериохлоринов) и также высокоэффективны при образовании синглетного молекулярного кислорода [3739]. Разнообразные производные хлоринов и бактериохлоринов находятся в различных стадиях оценки их эффективности для ФДТ [40-43].

[№]

РЧ

В России в настоящее время синтезирована по оригинальной технологии стандартная субстанция 5-АЛК и на ее основе разработан лекарственный препарат Ала-сенс, прошедший клинические испытания [27, 28].

Фотосенсибилизаторы тексафирины на основе ме-таллокомплексов с лютецием и гадолинием с различными периферическими заместителями выпускаются компанией Pharmacyclics Inc. (США) под названиями «Antrin», «Lutrin», «Optrin» и «Xcytrin» [29,30].

Восстановление порфирина до бактериохлорина

Эфиры хлорина и его производных, как, оказалось, являются более доступными и эффективными при введении более низких доз [44]. Так был открыт моно- L -аспартил-хлорин, запатентованный препарат в Юго-Восточной Азии. Этот препарат активируют при помощи све-тоизлучающих диодов в области 650 нм. Он находится на II фазе клинических исследований в США по протоколу лечения поверхностных опухолей и III фазе клинических исследований в Японии по протоколам лечения рака кожи и ранних стадий рака легкого.

Тексафирин лютеция

Фталоцианины цинка, алюминия и кремния - эффективные генераторы синглетного кислорода с большим временем жизни триплетных состояний, что делает их приемлемыми для использования в качестве фотосенсибилизаторов для ФДТ [31-34].

В России в настоящее время применяется фотосенсибилизатор второго поколения Фотосенс, являющийся смесью натриевых солей сульфированного фталоцианина алюминия. Фотосенс имеет ряд преимуществ перед фотосенсибилизаторами «первого поколения» на основе производных гематопорфирина, в частности, более высокую фотодинамическую активность в красной области спектра, возможность лечить более глубоко расположенные опухоли [35, 36].

а - производные Хлорина е6

Хлорин е6, R=R'=H

б - производные бактериохлорина

Триметиловый эфир хлорина е6 R=R'=Me

MoHO-L-аспартил хлорин

е6, R=H, R'=(L)-NHCH(CO2H)CH2CÜ2H

В России для применения в ФДТ было предложено несколько хлоринов. К их производным относится фотосенсибилизатор «Фотолон», он содержит комплекс тринатриевых солей хлорина е6 и его производных. Фотолон избирательно накапливается в опухолях, при локальном воздействии монохроматического света с длиной волны 666-670 нм обеспечивает фотосенсибилизирую-щий эффект, приводящий к повреждению опухолевой ткани. Фотолон является также высокоинформативным диагностическим средством при спектрофлуоресцентном исследовании [45-47].

Разработан фотосенсибилизатор Фотодитазин [48] на основе производных хлорофилла А, который представляет собой N-диметилглюкаминовую соль хлорина е6. Фотодитазин обладает мощной полосой поглощения в длинноволновой красной области спектра Ama* = 662 нм, где биоткани обладают большим пропусканием, эффективен при генерации синглетного кислорода.

Синтетический хлорин - 5,10,15,20-тетра(3-ги-дроксифенил)-2,3-дигидропорфирин или m-THPC - возможно самый подходящий фотосенсибилизатор из синтетических хлоринов («Fosean», Biolitec Pharma, Германия), был одобрен в Европе для использования против опухолей

O

h2N

а

Y

головы и шеи, бронхиальных и пищевых опухолей, а также рака молочной железы [49, 50]. Этот хлорин имеет максимум поглощения 652 нм с е ~ 30000 М-1-см-1.

Синтетические хлорины: а - 5,10,15,20-тетра(3-гидроксифенил)-2,3-дигидропорфирин (m-THPC), б - 2,3-дигидро-5,15-ди(3,5-дигидроксифенил)порфирин

Фотосенсибилизатор Фотохлор проявляет себя как мощный фотосенсибилизатор в испытаниях in vivo. Фотохлор имеет максимум поглощения 665 нм и в настоящее время подвергается клиническим испытаниям при лечении базально-клеточной карциномы [51].

Фотосенсибилизирующие свойства проявляют и некоторые красители. Так в ряду халькогенпирилиевых триметиновых красителей [52-54] было обнаружено, что переход от кислорода к сере, селену, или теллуру в хромофоре красителя увеличивает квантовый выход кислорода ФОО2).

Халькогенпирилиевые триметиновые красители.

Производные криптоцианина и родоцианина также проявляют терапевтическую активность как фотосенсибилизаторы [55]. Мероцианин 540 - незаряженный краситель с максимумом поглощения Amax = 555 нм и значением коэффициента экстинкции £ = 16000 М-1-см-1 клинически исследован по протоколам лечения костного мозга от лейкемии и лимфомы [56].

Катионный тиопирилиевый краситель -2,6-бис(4-аминофенил)-4-(4-(диметиламино)(фенил)тио-пирилия хлорид имеет Amax = 581 нм. Были синтезированы также его производные с более тяжелыми атомами в хромофоре. Селенопирилиевый аналог имеет Amax = 610 нм, в то время как теллуропирилиевый аналог имеет Amax = 620 нм. Эти красители имеют больший квантовый выход ФОО2) относительно тиопирилиевого производного, хотя их значения - ф(102)<0.10, что ниже значений для ксантеновых красителей. Испытания тиопирилиевых производных in vitro показывают эффективность их в качестве фотосенсибилизаторов для ФДТ [57].

Фенотиазиновый краситель - Метиленовый голубой используется как фотосенсибилизатор (Amax = 620 нм) для инактивации различных болезнетворных патогенов, содержащихся в плазме крови и в настоящее время используется для очистки свежезамороженной плазмы [58-61].

Бензофеноксазины и бензофенотиазины - производные метиленового голубого - Нильский голубой, поглощают свет в диапазоне 600-650 нм, являются эффективными генераторами синглетного кислорода и накапливаются в лизосомах раковых клеток. Селеновый аналог Нильского голубого поглощает в немного более длинноволновой области, чем бензофеноксазин и бензо-

фенотиазин. Производные Нильского голубого проявляются как активные фотосенсибилизаторы против селективной карциномы [62].

Красители ряда триарилметановых катионных -Виктория голубой с максимумом поглощения в диапазоне 610-650 нм, также атакуют митохондрии раковых клеток и используются как фотосенсибилизаторы против различных видов онкологии [63].

Ксантеновые красители интенсивно поглощают видимый свет, обладают жесткой структурой, легко образуют триплетные состояния [64-66], и, следовательно, способны путем триплет-триплетного переноса энергии к генерации синглетного кислорода. Ксантеновые красители обладают флуоресценцией, фосфоресценцией, термически активированной флуоресценцией и могут быть использованы для спектрофизической диагностики локализации опухоли [67-68].

R R

COO-

X=O, S, Se; R=H, Br, J

Замещение атома кислорода в ксантеновом ядре атомами S и Se дает халькогенксантеновые производные с более высокими квантовыми выходами ф(102) и смещенными максимумами поглощения в более длинноволновую область. Тетраметилродамин имеет Amax = 552 нм с ф(102)~0.08; его тиоксантеновое производное имеет Amax = 57l нм с ф(102)~0.21, а уже селеноксантеновое производное имеет Amax = 582 нм с ф(102)~0.87 [69].

Работа выполнена при поддержке Минобрнауки РФ (4.4697.2017/6.7) и Российского фонда фундаментальных исследований (грант 16-08-01299).

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Литература

1. Photodynamic therapy / Ed. T.J. Dougherty // J. Natl. Cancer Inst. 1998. Vol. 90. № 12. P. 889-905.

2. Миронов А.Ф. Фотодинамическая терапия рака - новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей // Соровский образовательный журнал. 1999. Вып. 6. С. 32-40.

3. Zhou C. Mechanism of Tumor necrosis induced by photodynamic therapy // J. Photochem. Photobiol. B. 1989. Vol.

3. P. 299-318.

4. Dougherty T.J. [et al.] Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumours // Cancer Res. 1978. Vol. 38. P. 2628-2635.

5. Миронов А.Ф. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлорофиллов // Рос. хим. журн. 1998. T. 42. C. 23-36.

6. Morton C.A., Szeimies R.M., Sidoroff A., Braathen L.R. European guidelines for topical photodynamic therapy Part 2: Emerging indications - field cancerization, photorejuvenation and inflammatory/infective dermatoses // J. of the European academy of dermatology and venereology. 2013. Vol. 27. № 6. P. 672-679.

7. Allison R.R., Moghissi K. Oncologic photodynamic therapy: Clinical strategies that modulate mechanisms of action // Photodiagnosis and photodynamic therapy. 2013. Vol. 10. №

4. P. 331-341.

8. Buchholz J., Walt H. Veterinary photodynamic therapy: A review // Photodiagnosis and photodynamic therapy. 2013. Vol. 10. № 4. P. 342-347.

9. Kawczyk-KrupkaA., BugajA.M., Latos W., Zaremba K., Sieron A. Photodynamic therapy in treatment of cutaneous and choroidal melanoma // Photodiagnosis and photodynamic therapy. 2013. Vol. 10. № 4. P. 503-509.

O

R

tert-Bu

10. Wang C., Cheng L., Liu Ym., Wang Xj., Ma Xx. Deng Zy., Li Yg., Liu Z. Imaging-Guided pH-Sensitive Photodynamic Therapy Using Charge Reversible Upconversion Nanoparticles under Near-Infrared Light // Advanced functional materials. 2013. Vol. 23 № 24 P. 3077-3086.

11. Charron G., Stuchinskaya T., Edwards D.R., Russell D.A., Nann T. Insights into the Mechanism of Quantum Dot-Sensitized Singlet Oxygen Production for Photodynamic Therapy // Journal of physical chemistry C. 2012. Vol. 116 № 16 P. 9334-9342.

12. Henderson B.W., Dougherty T.J. How does photodynamic therapy work? // Photochem. Photobiol. 1992. Vol. 55. P. 145-157.

13. Kessel D., Luo Y. Mitochondrial photodamage and PDT-induced apoptosis // J. Photochem. Photobiol., B. 1998. Vol. 42. № 2. P. 89-95.

14. MironovA.F., EfremovA.V., EfremovO.A., Bonnett R. Novel Chlorins with a delta-Lactone Ring // Mendeleev Commun. 1997. P 244-245.

15. MironovA.F., Grin M.A., TsiprovskiyA.G., Kachala V.V., Karmakova T.A., Plyutinskaya A.D., Yakubovskaya R.I.. New bacteriochlorin derivatives with a fused N-aminoimide ring // J. Porphyrins and Phthalocyanines. 2003. Vol 7. P. 725-730.

16. Bonnett R. Photosensitizers of the Porphyrin and Phthalocyanine Series for Photodynamic Therapy // Chem. Soc. Rev. 1995. Vol. 24. P. 19-33.

17. Liu J.J., Zhang L.C., Du X.J., Cui F.X., Du C.L., Gao B.X. PEG Encapsulation of Porphyrins for Cell Imaging and Photodynamic Therapy // Letters in organic chemistry. 2013. Vol. 10. № 5. P. 342-347.

18. Blake E., Allen J. Curnow A. The effects of protoporphyrin IX-induced photodynamic therapy with and without iron chelation on human squamous carcinoma cells cultured under normoxic, hypoxic and hyperoxic conditions // Photodiagnosis and photodynamic therapy. 2013. Vol. 10. № 4. P. 575-582.

19. Лапцевич Т.П., Истомин Ю.П., Чалов В.Н. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей: основы, история, развития, перспективы // Онкологический журн. 2007. Вып. 4. C. 1-22.

20. Hausmann W.H. Die sensibilisierende Wirkung des Hamatoporphyrins // Biochem Z. 1910. Vol. 30. P. 276-316.

21. Lipson R.L., Baldes E. J., Olsen A. M. The use of a derivative of hematoporphyrin in tumor detection // J. Nat. Cancer Inst. 1961. Vol. 26. P. 12-18.

22. Миронов А.Ф., Нокель А.Ю., Скобелкин О.К., [и др.]. Способ получения производного гематопорфири-на: пат. 2063971 Рос. Федерация. № 93050852/04; заявл. 05.11.93; опубл. 20.07.96.

23. Mongin O., Sankar M., Charlot M., Mir Y., Blanchard-Desce M. Strong enhancement of two-photon absorption properties in synergic 'semi-disconnected' multiporphyrin assemblies designed for combined imaging and photodynamic therapy // Tetrahedron letters. 2013. Vol. 54. № 48. P. 6474-6478.

24. Peng Ed.Q. Aminolevulinic acid - based photodynamic therapy // Cancer. 1997. Vol. 79. № 12. P. 22822308.

25. Ying Z.L., Li X.J., Dang H. 5-aminolevulinic acid-based photodynamic therapy for the treatment of condylomata acuminata in Chinese patients: a meta-analysis. // Photodermatology photoimmunology & photomedicine. 2013. Vol. 29. № 3. P. 149-159.

26. Wachowska M., Muchowicz A., Firczuk M., Gabrysiak M., Winiarska M., Wanczyk M., Bojarczuk K., Golab J. Aminolevulinic Acid (ALA) as a Prodrug in Photodynamic Therapy of Cancer // Molecules. 2011. Vol. 16. № 5. P. 4140-4164.

27. Соколов В.В. Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия с препаратами фотосенс и аласенс: опыт 11-летнего клинического применения // Рос. биотерапевт. журн. 2006. Т. 5. № 1. C. 1-14.

28. Чиссов В.И., Соколов В.В., Филоненко Е.В. Флуоресцентная эндоскопия, дерматоскопия и спектрофо-

тометрия в диагностике злокачественных опухолей основных локализаций // Рос. биотерапевт. журн. 2003. Т. 2, № 4. С. 46-57.

29. Sessler J.L., Miller R.A. Texaphyrins - new drugs wth diverse clinical applications in radiation and photodynamic therapy // Biochem. Pharmacol. 2000. Vol. 59. P. 733-739.

30. Renschler M.F. Photodynamic therapy trials with lutetium texaphyrin // Photochem. Photobiol. 1997. Vol. 65. P. 475-482.

31. Hasrat A., Johan E. Metal complexes as photo-and radiosensitizers // Chem. Rev. 1999. Vol. 99. P. 2379-2450.

32. Moussaron A., Arnoux P., Vanderesse R., Sibille

E., Chaimbault P., Frochot C. Lipophilic phthalocyanines for their potential interest in photodynamic therapy: synthesis and photo-physical properties // Tetrahedron. 2013. Vol. 69. № 47. P. 10116-10122.

33. Cakir D., Cakir V., Biyiklioglu Z., Durmus M., Kantekin H. New water soluble cationic zinc phthalocyanines as potential for photodynamic therapy of cancer // J. of organometallic chemistry. 2013. Vol. 745. P. 423-431.

34. Sokolova N.V., Schotten T., Berthold H.J., Thiem J., Nenajdenko V.G. Microwave-Assisted Synthesis of Triazole-Linked Phthalocyanine-Peptide Conjugates as Potential Photosensitizers for Photodynamic Therapy // Synthesis-stuttgart. 2013. Vol. 45. № 4. P. 556-561.

35. Ambroz M. Preparative, analytical and fluorescence spectroscopic studies of sulphonated aluminium phthalocyanine photosensitizers // J. Photochem. Photobiol. B. 1991. Vol. 9. P. 87-95.

36. Смирнова З.С. Доклиническое изучение эффективности липосомальной лекарственной формы фотосенса для фотодинамической терапии // Рос. биотерапевт. журн. 2003. Т. 2, № 4. С. 40-46.

37. Detty M.R., Gibson S.L., Wagner S.J. Current Clinical and Preclinical Photosensitizers for Use in Photodynamic Therapy // Journal of Medicinal Chemistry. 2004. Vol. 47. № 16. P. 3897-3915.

38. Asano R., Nagami A., Fukumoto Y., Yazama F., Ito H., Sakata I., Tai A. Synthesis and biological evaluation of new chlorin derivatives as potential photosensitizers for photodynamic therapy // Bioorganic & medicinal chemistry. 2013. Vol. 21. № 8 P. 2298-2304.

39. Zhang J.L., Deng L., Yao J.Z., Gu P., Yang

F., Wang X.X., Liu W., Zhang Y.Y., Ke X.F., Jing X.L., Chen J.M. Synthesis and photobiological study of a novel chlorin photosensitizer BCPD-18MA for photodynamic therapy // Bioorganic & medicinal chemistry. 2013. Vol. 19. № 18. P. 5520-5528.

40. Ничипорович И.Н. Бактериохлорин е6 как сенсибилизатор для фотодинамической терапии // Журн. прикладной спектроскопии. 2004. Т. 71. №6. С. 745-748.

41. Noemie T. Tissue distribution and pharmacokinetics of an ATWLPPR-conjugated chlorin-type photosensitizer targeting neuropilin-1 in glioma-bearing nude mice // Photochem. Photobiol. Sci. 2008. Vol. 7. № 4. P. 433441.

42. Isakau H.A. Toward understanding the high PDT efficacy of chlorin e6-polyvinylpyrrolidone formulations: Photophysical and molecular aspects of photosensitizer-polymer interaction in vitro // J. Photochem. Photobiol. B. 2008. Vol. 92. № 3. P. 165-174.

43 Asano R., Nagami A., Fukumoto Y., Yazama F. Ito H., Sakata I. Tai A. Synthesis and biological evaluation of new chlorin derivatives as potential photosensitizers for photodynamic therapy // Bioorganic & medicinal chemistry. 2013. Vol. 21 № 8 P. 2298-2304

44. Wong T.-W. Pilot study of topical delivery of mono-L-aspartyl chlorin e6 // J. Pharmacol. Sci. 2003. Vol. 93. P. 136142.

45. Yang E., Diers J.R., Huang Y.Y., Hamblin M.R., Lindsey J.S., Bocian D.F., Holten D. Molecular Electronic Tuning of Photosensitizers to Enhance Photodynamic Therapy: Synthetic Dicyanobacteriochlorins as a Case Study //

Photochemistry and photobiology. 2013. Vol. 89. № 3. P. 605618.

46. Пономарев Г.В., Решетников А.В. [и др.]. Способ получения водорастворимых хлоринов: пат. 2144538 Рос. Федерация. № 98100545/04; заявл. 22.01.98; опубл. 20.01.2000.

47. Huang P., Lin J., Wang S.J., Zhou Z.J., Li Z.M., Wang Z., Zhang C.L., Yue X.Y., Niu G. Yang M., Cui D.X., Chen X.Y. Photosensitizer-conjugated silica-coated gold nanoclusters for fluorescence imaging-guided photodynamic therapy // Biomaterials. 2013. Vol. 34. № 19. P. 4643-4654.

48. Pandey R.K. Alkyl Ether Analogs of Chlorophyll-a Derivatives: Part 1. Synthesis, Photophysical Properties and Photodynamic Efficacy // Photochem. Photobiol. 1996. Vol. 64, № 1. P. 194-204.

49. Alberto M.E., Marino T., Quartarolo A.D., Russo N. Photophysical origin of the reduced photodynamic therapy activity of temocene compared to Foscan (R): insights from theory // Physical chemistry chemical physics. 2013. Vol. 15 № 38 P. 16167-16171

50. Friaa O., Maillard P., Brault D. Reaction of the m-THPC triplet state with the antioxidant Trolox and the anesthetic Propofol: Modulation of photosensitization mechanisms relevant to photodynamic therapy? // Photochemical & photobiological sciences. 2012. Vol. 11 № 4. P. 703-714

51. Фотодинамическая терапия / под ред. Голдма-на М.П. М.: Рид. Элсивер, 2010. С. 1-13

52. Detty M.R., Merkel P.B. Tellurapyrylium dyes as photochemotherapeutic agents. Surprising tellurium atom effects for the generation of and rates of reaction with singlet oxygen // J. Am. Chem. Soc. 1988. Vol. 110. P. 5920-5922.

53. Detty M.R., Merkel P.B. Chalkogenapyrylium dyes as potential photochemotherapeutic agents. Solution studies of heavy atom effects on triplet yields, quantum efficiencies of singlet oxygen generation, rates of reaction with singlet oxygen, and emission quantum yields // J. Am. Chem. Soc. 1990. Vol. 112. P. 3845-3855.

54. Detty M.R., Young D.N., Williams A.J. A mechanism for heteroatom scrambling in the synthesis of unsymmetrical chalcogenopyrylium dyes // Journal of organic chemistry. 1995. Vol. 60, № 20. P. 6631-6634.

55. Kotelnikov A.I., Rybkin A.Y., Khakina E.A. [et al.] Hybrid photoactive fullerene derivative-ruboxyl nanostructures for photodynamic therapy // Organic & biomolecular chemistry. 2013. Vol. 11. № 26. P. 4397-4404.

56. Brennan N.K. In vitro photodynamic properties of chalcogenopyrylium analogues of the thiopyrylium antitumor agent AA1 // J. Med. Chem. 2002. Vol. 45. P. 5123-5135.

57. Kim Y.W., Bae S.M., Liu H.B., Kim I.W., Chun H.J., Ahn W.S. Selenium enhances the efficacy of Radachlorin mediated-photodynamic therapy in TC-1 tumor development // Oncology reports. 2012. Vol. 28. № 2. P. 576-584.

58. Ragas X., He X., Agut M., Roxo-Rosa M., Gonsalves A.R., Serra A.C., Nonell S. Singlet Oxygen in Antimicrobial Photodynamic Therapy: Photosensitizer-Dependent Production and Decay in E. coli. // Molecules. 2013. Vol. 18 № 3 P. 2712-2725

59. Wei X., Wang W., Chen Kz. ZnO:Er,Yb,Gd Particles Designed for Magnetic-Fluorescent Imaging and Near-Infrared Light Triggered Photodynamic Therapy // Journal of physical chemistry C. 2013. Vol. 117. № 45 P. 23716-23729

60. Qin M., Hah H.J., Kim G., Nie G., Lee Y.-E., Kopelman R. Methylene blue covalently loaded polyacrylamide nanoparticles for enhanced tumor-targeted photodynamic therapy //Photochemical and Photobiological Sciences. 2011. Vol. 10. № 5. P. 832-841.

61. Silman I., Roth E., Paz A. [et al.]. The specific interaction of the photosensitizer methylene blue with acetylcholinesterase provides a model system for studying the molecular consequences of photodynamic therapy // Chemico-biological interactions. 2013. Vol. 203. № 1. P. 63-66.

62. Lin C.W. Photodynamic destruction of lysosomes mediated by nile blue photosensitizer // Photochem. Photobiol. 1993. Vol. 58. P. 81-91.

63. Wainwright M. The emerging chemistry of blood product disinfection // Chem. Soc. Rev. 2002. Vol. 31. P. 128-136.

64. Neckers D.S. Rose Bengal // J.Photochem. Photobiol. A. 1989. Vol. 47. № 1. P. 1-29.

65. Теренин А.Н. Фотоника молекул красителей и родственных органических соединений. М.-Л.: Наука, 1967. 616 с.

66. Eltsov A.V., Smirnova N.P., Ponyaev A.I. [et al.]. Photophysical studies on polygalogenated xanthen dyes // J. Luminescence. 1990. Vol. 47. P. 99-105.

67. Поняев А.И. Нетрадиционные применения новых органических красителей в молекулярной электронике, системах аккумуляции солнечной энергии и медицине // Научно-практ. конф., посвященная 182-й годовщине СпбГ-ТИ(ТУ). Санкт-Петербург, 28-30 ноября 2010. СПб.: СПбГ-ТИ(ТУ), 2010. С.25.

68. Поняев А.И., Мартынова В.П. Спектрально-кинетическое исследование фотокатализаторов для фоторазложения воды до водорода // Известия СПбГТИ(ТУ). 2007. №1(27). С. 57-62.

69. Synthesis, properties, and photodynamic properties in vitro of heavy-chalcogen analogues of tetramethylrosamine // Bioorg. Med. Chem. 2004. Vol. 12. P. 2537-2544.

References