CC BY
496
ОБЗОРЫ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРЫ ХЛОРИНОВОГО... 99
УДК 616-006-085.831.011:577.352.2
Чан Тхи Хай Иен1, Г.В. Раменская1, Н.А. Оборотова2
ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРЫ ХЛОРИНОВОГО РЯДА В ФДТ ОПУХОЛЕЙ
1ММА им. И.М. Сеченова, Москва 2РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Контактная информация:
Чан Тхи Хай Иен, аспирантка кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова адрес: 119991, Москва, Трубецкая ул., д. 8, стр.2; тел. +7(965)-332-82-57 e-mail: tran [email protected]
Статья поступила 22.07.2009, принята к печати 27.10.2009.
Резюме
Фотосенсибилизаторы недавно и достаточно широко применяются в фотодинамической терапии при лечении опухолей, когда хирургическая операция невозможна из-за тяжелых сопутствующих заболеваний, значительной распространенности опухоли или косметической причины. Обзор посвящен обсуждению некоторых препаратов хлоринового ряда, которые применяются как фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии в России и за рубежом. Приводятся примеры изучения липосомальной формы на основе сложного эфира хлорина е 6 и мезо-тетра(гидрофенил) хлорина для повышения фотодинамической эффективности.
Ключевые слова: фотодинамическая терапия, фотосенсибилизаторы, хлорин е 6, фоскан, липосомы.
Tran Thi Hai Yen1, G.V. Ramenskaya1, N.A. Oborotova2
CHLORIN DERIVATIVES IN CANCER PHOTODYNAMIC THERAPY
'I.M. Sechenov Moscow Medical Academy
2N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS, Moscow
Abstract
Photosensitizers are widely used in cancer photodynamic therapy when surgical operation is not recommended because of serious concomitant diseases, significant prevalence of tumor or cosmetic causes. This review is devoted to discussion of chlorin derivates’ drugs which are in use as photosensitizers for PDT in Russia and abroad. A number of examples of liposomal formulation constructing based on chlorin ester and m-(THPC) for enhancing selectivity and PDT efficacy is presented.
Key words: photodynamic therapy, photosensitizers, chlorin e6, phoscan, liposomes.
Введение
Фотодинамическая терапия является быстро развивающимся методом лечения опухолей, основанном на введении в организм специального препарата - фотосенсибилизатора и облучении лазерным излучением с длиной волны, соответствующей пику поглощения ФС.
Под действием света происходят фотохимические реакции между ФС и кислородом, приводящие к образованию в опухолевой ткани и/или в сосудах опухоли цитотоксических агентов (прежде всего активных форм кислорода), повреждающих структурные элементы опухоли.
ФС должен обладать следующими свойствами:
1. высокой селективностью накопления в опухоли,
2. интенсивным поглощением и флуоресценцией в красной и ближней ИК области спектра,
3. быстрым выведением из нормальных тканей,
4. слабым накоплением в коже,
5. устойчивостью при хранении [6; 16; 39].
Высокая селективность накопления ФС в
опухоли минимизирует вероятность повреждения здоровых тканей при проведении ФДТ. По данным большинства исследователей [13; 24; 32; 64] селективность накопления ФС в опухоли по отношению к здоровой ткани может составлять от 2:1 до 15:1 в зависимости от типа ФС и гистологической структуры опухоли.
Традиционными фотодинамическими агентами первого поколения являются гематопорфирин и его производные (Фотофрин II - США), Фотогем (Россия). Недостатками этих ФС являются неоптимальный спектр поглощения (вблизи Х=630 нм), малая глубина проникновения света (3-5 мм), недостаточная избирательность накопления, длительное удерживание препаратов в здоровых тканях, сложный состав (Фотофрин содержит около 60 компонентов) [14; 53; 56]. В отличие от ФС первого поколения современные ФС активируются светом в длинноволновой красной области спектра (1=650-680 нм), который глубже проникает в ткани, более избирательно накапливаются в опухолевой ткани и быстрее выводятся из организма [25; 40].
Среди ФС второго поколения известны и широко применяются в практике производные хлоринового ряда такие как Радахлорин (Рада-Фарма, Россия) и Фотодитазин (ООО «Вета-Гранд», Россия), Фото-лон (РУП «Белмедпрепараты», Белоруссия), Фоскан («ВюШес Ав», Германия).
Фотодитазин
Фотодитазин (Fotoditazin) разработан в компании ООО «Вета-Гранд» (Россия). Он представляет собой ди-Ы-метилглюкаминовую соль хлорина е6 и является производным хлорофилла a [8; 55]. Фотодитазин получают из биомассы микроводоросли Spirulinа platensis с выходом хлорина е6 в количестве не менее 98 %.
Фотодитазин содержит хлорина еб, ^метил^-глюкамин в мольном соотношение 1:2 и поливинил-пирролидон с молярным весом от 9 6GG до 11 3GG (т.е. в р-ре препарата находится ди-^метилглюкаминовая соль хлорина еб) [9]. Лекарственной формой фотоди-тазина является концентрат для приготовления раствора для инфузий 3 мг/мл, расфасованный по 1G мл во флаконы из темного стекла, зарегистрирован в 2GG6 г., применяется для фотодинамической терапии и флуоресцентной диагностики (ФД) рака кожи (плоскоклеточный, базальноклеточный), рака легкого. Фотодитазин быстро накапливается в опухоли, максимум накопления наступает через 2-3 ч [4] и через 2 суток 98 % препарата выводится из организма [9].
Фотодитазин обладает высокой фотодина-мической активностью и имеет ряд преимуществ над другими препаратами производных хлорина еб:
— высокий коэффициент селективности накопления в опухоли по отношению к окружающей нормальной ткани равный 1G, тогда как радахлорин и фотолон - б и 4 соответственно [9; 11; б1];
— высокий квантовый выход вследствие мономерности, гидрофильности и гомогенности, что обеспечивает высокую степень фототоксичности [9];
— способность связываться с мембранами опухолевых клеток [1З];
— меньшая терапевтическая доза (G,3-1,3 мг/кг веса больного), чем радахлорин (G,3-2,4 мг/кг) и фотолон (2,3-3,G мг/кг).
Результaты клинических испытаний по оценке эффективности ФДТ с использованием фотодитазина опубликованы в статях [2; 7; 13; 17]. Эффективность фотодинамической терапии 127 пациентов с базальноклеточным раком кожи (БК’К) составила 1GG %, при этом полная регрессия опухоли наступила у 118 (92,9 %) больных, а частичная - у 9 (7,1 %), абсолютная резистентность опухоли к препарату не обнаружена [13]. Кроме того, косметические результаты ФДТ превосходят таковые при традиционных методах лечения Б№К (хирургическом, лучевом, криодеструкции). Для того, чтобы избежать побочных реакций, осложнений и необходимости соблюдения светового режима, при лечении БСТК начальных стадий применяли внутритканевой и аппликационный способ введения фотодитазина [17]. Эффективность ФДТ при Б№К начальных стадий с внутритканевым введением препарата составляет 1GG %, при этом полная регрессия достигнута у 7б,2 %, частичная регрессия -23,8 % и все пациенты с полной регрессией наблюдаются без рецидива 4-3 лет. А эффективность ФДТ Б№К начальных стадий после аппликации геля с фотодитазином составляет 84,б %. ФДТ с помощью фотодитазина является незаменимым методом лечения Б№К при «неудобных» локализациях опухолей (ушная раковина, угол глаза, веки, нос и др.).
Компания «Вета-гранд» выпускает новую лекарственную форму фотодитазина в виде G,3%-ного геля-пенетратора, который, по мнению разработчиков, может быть перспективным для наружного применения при лечении гнойных длительно не заживающих ран и трофических язв; базальноклеточного, плоскоклеточного рака и кератозов кожи; фоновых и предраковых заболеваний влагалища и шейки матки; заболеваний пародонта; псориаза и дерматозов.
Радахлорин
Рaдaхлорин (Radachlorin) разработан в компании «Рaдa-Фaрмa» (Боссия) и в отличие от фотодита-
зина представляет собой модифицированную природную смесь хлоринов из микроводоросли рода Spirulina. Субстанция радахлорина представляет собой 7%-ный водный раствор (жидкий экстракт хлоринов), содержащий натриевые соли: хлорина е6 -80-90 %, пурпурина-5 - 5-20 % и пурпурина-18, который в щелочной среде постепенно превращается в хлорин р6 [11]. Хлорин е6 обладает выраженной во-дорастворимостью и является солюбилизирующим средством для двух более гидрофобных хлоринов, что улучшает стабильность препарата при хранении. Если субстанция содержит менее 5 % пурпурина-5, она имеет низкую биологическую активность. Водорас-творимость субстанции, содержащей более 20 % пурпурина-5, ухудшается, что неблагоприятно сказывается на стабильности лекарственных форм при хранении и ухудшает способность к фильтрации через микропористые фильтры [11]. Радахлорин является смесью хлорина е6 и более гидрофобных компонентов, что может повысить эффективность воздействия на опухоль [34]. Однако смесь веществ затрудняет фармацевтическую стандартизацию препарата.
Компания «Рада-Фарма» выпускает различные лекарственные формы радахлорина: раствор для внутривенного введения 0,35% и гель «Радахлорин» для наружного применения [10]. При внутривенном введении радахлорина в организм в дозе 0,5-2,4 мг/кг максимум его накопления в опухоли наблюдается через 2-3 ч, также как и для фотодитазина, 98 % рада-хлорина выводится из организма или метаболизиру-ется в течение первых 48 ч. В 2005 г. радахлорин рекомендован для флуоресцентной диагностики рака кожи и для ФДТ поверхностных опухолей кожи (исключая меланому). В настоящее время проходит II фаза клинических испытаний препарата в отоларингологии и офтальмологии [12].
Фотолон
Фотолон (Photolon, Fotolon) разработан в фармацевтической компании «Белмедпрепараты» (Республика Беларусь) [61] и запатентован в 2003 г. Фото-лон изначально получали из крапивы, он содержал производные хлорофиллов а и b . Поскольку в литературе не имеется сведений о химическом составе фотолона, можно предположить, что он содержал смесь, подобную хлорину е из люцерны, описанному E. Snyder et E. Allen [19; 64]. Эта смесь могла содержать более 15 производных хлоринового ряда, что обусловливало ее низкую химическую стойкость и снижение растворимости в воде при хранении лиофи-лизированной формы, и вызывала необходимость применения высоких терапевтических доз фотолона (3-5 мг/кг). В настоящее время фотолон получают из цианобактерий рода Spirulina, что сокращает число возможных примесей (без производных ряда хлорофилла b), повышает чистоту препарата до 90 % [1] и уменьшает терапевтическую дозу до 2,5-3 мг/кг. Как и радахлорин, фотолон не является индивидуальным веществом (смесь компонентов в фотолоне затрудняет фармацевтическую стандартизацию препарата [41]). Петров П.Т и соавт. (РПУ «Белмедпрепараты») стабилизировали фотолон водорастворимым полимером поливинилпирролидоном с целью повышения водорастворимости лиофильно-высушенной формы препарата и предотвращения процесса агрегации, что повышает квантовый выход, и увеличивает противоопухолевую активность препарата [61].
Таким образом, препарат представляет собой фармацевтическую композицию на основе натриевой соли хлорина е6 и ПВП в соотношении компонентов (масс. %): хлорин е6 - 40-90, ПВП-10 - 60 [60; 61].
Оценке эффективности доставки фотолона в опухоль и эффективности ФДТ с помощью данного препарата посвящено множество исследований [27; 36; 44; 46; 48; 50; 59; 60; 61]. Исследования группы
H.A. Isakau показали, что в растворе ПВП взаимодействует с хлорином е6 и образует молекулярные комплексы «хлорин е6-ПВП» [45; 59]. Они доказали, что взаимодействие хлорина е6 с ПВП препятствует агрегации хлорина е6 в водной среде, гидролизу соли хлорина е 6, а также улучшает растворимость более гидрофобных сложных эфиров хлорина е6 в водной среде. Одновременно фотофизические эксперименты с растворами хлорина е6 и комплекса «хлорин е6-ПВП» показали, что связанные с ПВП молекулы хлорина е6 имеют повышенную фотодинамическую активность и флуоресценцию по сравнению с одним хлорином е 6 [26; 44].
Комплекс «хлорин е6-ПВП» повышает его стабильность и растворимость в воде, следовательно, улучшает биодоступность и фотосенсибилизирующий эффект [28]. Кроме того, присоединение хлорина е6 к полимеру увеличивает время циркуляции препарата в крови за счет повышения его молекулярной массы [49]. Это способствует пассивной доставке лекарственного соединения в опухоль с помощью «ЕРШ>-эффекта [35], который основан на большей проницаемости сосудов опухоли, чем сосудов здоровых тканей, поэтому циркулирующий препарат легче диффундирует в опухолевую ткань [35], что объясняет более высокую селективность накопления фотолона в злокачественных опухолях по сравнению с хлорином е6 [28; 29; 57].
После в/в введения фотолона максимальное количество препарата в опухоли регистрируются через 3 ч, затем концентрация активного вещества медленно снижается; через 24 ч в крови обнаруживаются следовые количества препарата.
Фотолон был зарегистрирован в РФ в 2004 г. в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий по 25; 50 или 100 мг во флаконе или бутылке для кровезаменителей. Препарат применяется для ФДТ злокачественных новообразований, включая рак кожи (плоскоклеточный и базальноклеточный), РМЖ и их внутрикожные метастазы, рак слизистых оболочек (вульвы, пищевода, прямой кишки и др.) а также для диагностики злокачественных новообразований спектрофлуоресцентным методом.
Фоскан
Субстанция фоскана (компания Biolitec AG, Germany) - мезо-тетра-(гидрофенил)-хлорина (m-THPC), который первоначально был синтезирован R. Bonnett в Великобритании в 1989 г. [22]. Фоскан оказывался в 200 раз эффективнее, чем фотофрин II, поэтому его применяют в очень низкой дозе (0,15 мг/кг) при излучении света с низкой интенсивностью (30 Дж/см2 по сравнению с 150 Дж/см2 для препаратов хлорина е6) [47]. В настоящее время фоскан является самым эффективным фотосенсибилизатором [33], обладает высокой избирательностью накопления в опухоли, индекс селективности составляет 10,4 по мышечной ткани и 4,1 по коже [47], и имеет большой квантовый выход [18; 49; 54]. В настоящее время фоскан разрешен в Европейском союзе для лечения опухолей шеи и головы [49], успешно применяется для лечения базально-клеточного рака [21], рака простаты [52] и поджелудочной железы [23]. Фоскан представляет собой раствор для инъекций с концентрацией действующего вещества темопорфина 1 и 4 мг/мл. Препарат является гидрофобным веществом, поэтому перед внутривенным введением его необходимо растворять
в смеси полиэтиленгликоль-400 : этанол : вода (3:2:5 по объему). Недостатком фоскана является медленная скорость выведения из организма (2 нед. после внутривенной инъекции по сравнению с 2-3 днями для препаратов производных хлорина е6), что вызывает фототоксичность кожи. В практике интервал между введением препарата и обучением света для фоскана составляет 96 ч.
Липосомальная лекарственная форма фотосенсибилизаторов хлориного ряда
Использование липосом для транспорта и целенаправленной доставки противоопухолевых препаратов - ФС является одним из перспективных направлений в ФДТ [20]. Липосомы представляют собой сферические везикулы - наночастицы, в которых водная фаза окружена одной или несколькими бислойными мембранами, построенными из фосфоли-пидных молекул (например, фосфатидилхолина) [3; 5; 20; 37]. Кроме липидов в состав липосом входят холестерин, повышающий стабильность везикул, и пэги-лированный липид, увеличивающий время циркуляции везикул в кровотоке [5; 20; 31; 62].
Липосомы могут быть использованы для солюбилизации гидрофобных ФС, что обеспечивает возможность их доклинического и клинического применения [63; 71]. Более того, исследования показывают, что инкапсуляция гидрофобных фотосенсибилизаторов в липосомы не только облегчает их введение in vivo, но и улучшает их фототоксичность [65; 66; 73] и фармакокинетический профиль [20; 38; 43; 67; 70; 72]. Очень важными направлениями использования липосом в ФДТ являются повышение биодоступности ФС в опухолевые ткани и внутрь опухолевых клеток, изменение биораспределения препаратов (в первую очередь, повышение его доли, поступающей в опухоль).
Липосомы эфира хлорина еб в ФДТ РЖ
Yoshihisa Namiki et al. получали липосомы из триметилового эфира хлорина е6, дилауроил-фосфати-дилхолина (DLPC), диолеоилфосфатидилэтаноламина (DOPE) и дистеароилфосфоэтаноламина-Щполиэти-ленгликоль2000] (PEG2000DSPE). Данные липосомы имели диаметр меньше 100 нм [42], что повышало стабильность везикул и эффективность их противоопухолевого действия [51].
Методом спектрофотометрии доказано, что липосомы, содержавшие триметиловый эфир хлорина е6, имели большую интенсивность поглощения в красной области спектра (соотношение интенсивности липосомы/хлорин е6-№ =1,83:1), а длина волны, при которой наблюдался максимум поглощения ли-посом с эфиром хлорина е6, была больше, чем у хлорина е6-№ (для липосом - 668,8 нм, для хлорина е6-Na - 655 нм). Это объяснялось присутствием липида и эфира триметила хлорина е6 в составе липосом. Максимум поглощения эфира триметила хлорина е6 в красной области наблюдался при X 672 нм. Большая интенсивность поглощения липосомальной формы ФС в красной области является преимуществом при лечении злокачественных опухолей, так как позволяет осуществить более глубокое взаимодействие, чем при терапии хлорином е6-№. Yoshihisa Namiki et al. проводили сравнительную оценку фотодинамической активности липосом, содержавших триметиловый эфир хлорина е6, и обычной тринатриевой соли хлорина е6 на 9 клеточных линиях рака желудка человека. Обнаружено, что фототоксический эффект липо-сом, содержавших сложный эфир хлорина е6, был в 53 раза выше, чем у хлорина е6-№ [73].
102 ОБЗОРЫ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРЫ ХЛОРИНОВОГО...
Накопление препаратов в клетках в экспериментах in vitro изучался с помощью флуоресцентной микроскопии. При равных концентрациях сравниваемых препаратов только липосомы накапливались внутри клеток, и это было характерно для всех клеточных линий [73]. Фототоксичность липосом для каждой клеточной линии зависела от интенсивности внутриклеточной флуоресценции. Полученные результаты показали, что фототоксичность липосом, содержавших сложный эфир хлорина е6, повышалась благодаря увеличению накопления везикул в клетках и оптимальным спектральным характеристикам. Таким образом, липосомы, содержащие триметиловый эфир хлорина е6, могут быть перспективными для фотодинамической терапии рака желудка.
Липосомальный препарат Фослип
В последнее время создано много липосо-мальных форм m-THPC (фоскана), лучше всего исследован Фослип. Фослип (Foslip) - непэгилирован-ные липосомы m-THPC, липидная мембрана которых состоит двух липидов - дипальмитоилфосфати-дилхолина (DPPC) и дипальмитоилфосфатидилгли-церина (DPPG) в соотношении 9:1. Пэгилированные липосомы m-THPC названы Фоспег (Fospeg). Липо-сомы предотвращают агрегацию m-THPC в водной среде и позволяют создать лекарственную форму, пригодную для внутривенного введения.
Henri-Pierre Lassalle et al. в исследованиях in vivo показали, что липосомальная форма m-THPC выводится из организма в 3 раза быстрее, чем Фос-кан (период полувыведения 82,5 и 35,7 ч. соответственно [43; 47]). Максимальная концентрация препарата в опухоли наблюдается через 24-48 ч после введения фоскана [30; 47; 58], а при введении фослипа концентрация m-THPC достигает плато уже через 615 ч после инъекции [43], т.е. Фослип быстрее распределяется в опухоли.
Максимальный коэффициент контрастности между опухолевой и мышечной тканями достигается в интервале 6-15 ч после инъекции фослипа, что намного быстрее, чем для фоскана [58; 68; 69]. Показано, что оптимальный интервал между введением препарата и облучением света составляет 6 часов, при этом препарат уже находится в опухолевых и эндотелиальных клетках сосудов, что способствует оптимальной ФДТ. Таким образом, Фослип повышает эффективность ФДТ, уменьшает повреждение окружающих тканей и время госпитализации больных. Фослип может стать эффективным альтернативным препаратом фотосенсибилизаторам хлоринового ряда.
Заключение
Таким образом, ФС хлоринового ряда обладают интенсивной полосой поглощения в длинноволновой области спектра, чему соответствует эффективная глубина проникновения света в ткани. Высокая скорость распределения и накопления водорастворимых ФС производных хлорина е6 в опухоли позволяет сократить интервал между введением препарата и облучением лазерного света. Высокая скорость выведения данных препаратов из организма позволяет исключить этап продолжительного стационарного лечения, не требует необходимости соблюдения светового режима.
Созданы новые липосомальные препараты на основе ФС: хлориного ряда т-ТНРС и триметилово-го эфира хлорина е6. Включение липофильных ФС в липосомы позволяет избежать агрегации, повысить стабильность при хранении, селективность и эффективность ФДТ.
В ближайшем будущем можно ожидать новых экспериментальных и клинических исследований липосомальных препаратов на основе ФС хлоринового ряда.
Литература
1. Альбицкая О.Н., Ашмаров В.В., Мещерякова А.Л. Способ получения 18-карбокси-20-(карбоксиметил)-8-этенил-13-этил-2,3-дигидро-3,7,12,17-тетраметил-21Н, 23Н-порфин-2-пропионовой кислоты или ее солей. Патент РФ №2054476 от 20 февраля 1996 г.
2. Бобров А.П. Бадмаева А.Н. Кузнецов А.В. Применение фотодитазина при лечении воспалительных заболеваний пародонта, вызванных зубными протезами // Российский Биотерапевтический Журнал.
- 2008. - Т. 7, № 4. - С. 44-6.
3. Дудниченко А.С. Новые возможности в лечении рака // Провизор. - 2000. - № 6. - С. 18-9.
4. Загайнова Е.В, Ширманова М.В., Сироткина М.А. и др. Мониторинг накопления фотосенсибилизаторов в опухоли методом диффузионной и флуоресцентной томографии // РБЖ. - 2008. - Т. 7, № 4. - С.30-5.
5. Меерович И.Г., Оборотова Н.А. Применение липосом в фотохимиотерапии // Российский Биотерапевтический Журнал. - 2003. - Т. 4, № 2. - С. 3-8.
6. Миронов А.Ф. Фотодинамическая терапия рака - новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей // Соросовский Образовательный Жур. - 1996. - №8. - С. 32-40.
7. Отдельнова О.Б., Хашукоева А.З., Ибрагимова М.И. Возможность фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора фотодитазин в лечении гинекологических заболеваний // Российский Биотерапевтический Журнал. - 2008. - Т. 7, № 4. - С. 47-52.
8. Пономарев Г.В., Решетников А.В., Гусева-Донская Т.Н. и др. Способ получения водорастворимых хлоринов. - Патент РФ № 2144538. от 20 января 2000 г.
9. Пономарев Г.В., Тавровский Л.Д., Зарецкий А.М. и др. Фотосенсибилизатор и способ его получения. -Патент РФ №2276976 от 27 мая 2006 г.
10. Решетников А.В, Карменян А.В., Абакумова О.Ю. и др. Оценка биологической и противоопухолевой активности нового фотосенсибилизатора для клинического исследования - Радахлорина,0,35%-го раствора для внутривенного введения. URL : http://www.milon.ru/index.phtml?tid=113 (дата обращения 17.06.2009)
11. Решетников А.В., Залевский И.Д., Кемов Ю.В. и др. Фотосенсибилизатор и способ его получения. Патент РФ №2183956 от 21 декабря 2001 г. United States Patent US 6,969,765 of Nov.29, 2005.
12. Решетников А.В. Фотосенсибилизаторы в современной клинической практике // Материалы научнопрактической конференции оториноларингологов ЦФО РФ «Лазерные технологии в оториноларингологии» Под ред. В.Г. Зенгера и А.Н. Наседкина, Тула 26-28 сентября, 2007 г.
13. Странадко Е.Ф., Мешков В.М., Рябов М.В., Маркичев Н.А. Использование фотобиологических свойств порфиринов в клинической онкологии // Материалы II всероссийского съезда фотобиологов.
- Пущино, 1998. -С. 402-5.
14. Фотодинамическая диагностика при поверхностном раке мочевого пузыря // Актуальные вопросы урологии: материалы VI Белорусско-польского международного симпозиума, Витебск, 10-11 октября 2003г. - С. 50-2.
13. Фотодитазин. ООО «Вета-гранд». http://www.fotoditazin.ru (дата обращения 15 июня 2009)
14. Якубовская Р.И., Казачкина Н.И.,Кармакова Т.А. и др. Скрининг и медико-биологическое изучение отечественных фотосенсибилизаторов // Росс. Хим. Журн. - 1998. -XLII, 5. - C. 17-23.
15. Ярослацева-Исаева Е.В., Каплан М.А. Эффективность фотодинамической терапии базальноклеточного рака кожи начальных стадий с локальным введением фотосенсибилизатора фотодитазин // Российский Биотерапевтический Журнал. - 2008. - Т. 7, № 4. - С. 36-41.
16. Alian W., Andersson-Engels S., Svanberg K., Svanberg S. Laserinduced fluorescence studies of meso-tetra(hydroxyphenyl)chlorin in malignant and normal tissues in rats// Br. J. Cancer. - 1994. - Vol. 70. - P. 880-5.
17. Allen E.A. New porphyrinic and chlorophyllic compositions and process therefor. United State Patent US 3,102,891 of Sep 1963.
18. Annelies S.L., Peter A.M. de Witte. Liposomes for photodynamic therapy // Advanced drug delivery reviews.
- 2004. - Vol. 56. - Р. 17-30.
19. Baas P., Saarnak A.E., Oppelaar H. et al. Photodynamic therapy with meta-tetrahydroxyphenylchlorin for basal cell carcinoma: a phase I/II study // Br. J. Dermatol. - 2001. - Vol. 145(1). - P. 75-8.
20. Bonnet R., Berenbaum M.C. Porphyrins nad cancer treatment. United State Patent US 5162519 of Nov 10, 1992.
21. Bown S.G., Rogowska A.Z., Whitelaw D.E. et al. Photodynamic therapy for cancer of the pancreas // Gut. -2002. - Vol. 50(4) - P. 549-57.
22. Boyle R. W., Dolphin D.H. Structure and Biodistribution Relationships of Photodynamic Sensitizers (Invited Review) // Photochem. Photobiol. - 1996. - Vol. 64(3). - Р. 469-85.
23. Brandis A., Salomon Y., Scherz A. Bacteriochlorophyll sensitizers in photodynamic therapy. In: Grimm B., Porra R.J., Rudiger W. and Scheer H. (eds.) Chlorophylls and Bacteriochlorophylls: Biochemistry, Biophysics and Biological Functions. - Dordrecht, NL, Kluwer, 2005. - P. 461-82.
24. Chadha R., Jain D.V.S., Aggarwal A. et al. Binding constants of inclusion complexes of nitroimidazoles with ß-cyclodextrins in the absence and presence of PVP // Thermochim. Acta. - 2007. - Vol. 459. - P. 111-5.
25. Chin W.L.L., Lau W.K.O., Bhuvaneswari R. et al. Chlorin e6-polyvinylpyrrolidone as a fluorescent marker for fluorescence diagnosis of human bladder cancer implanted on the chick chorioallantoic membrane model // Cancer Lett. - 2007. - Vol. 245. - P. 127-33.
26. Chin W. W., Heng P. W., Bhuvaneswari R. et al. The potential application of chlorin e6-polyvinylpyrrolidone formulation in photodynamic therapy // Photochem. Photobiol. Sci. - 2006. - № 5. - P. 1031-7.
27. Chin W. W.L., Lau W.K.O., Heng P. W.S.et al. Fluorescence imaging and phototoxicity effects of new formulation of chlorin e6-polyvinylpyrrolidone // J. Photochem. Photobiol. - 2006. - Vol. 84. - P. 103-10.
28. Cramers P., Ruevekamp M., Oppelaar H. et al. Foscan uptake and tissue distribution in relation to photodynamic efficacy // Br. J. Cancer. - 2003. - Vol. 88(2). - P. 283-90.
29. Dev Kumar Chatterjee, Li Shan Fong, Yong Zhang. Nanoparticles in photodynamic therapy : An emerging paradigm // Adv. Drug Del. Rev. - 2008. - Vol. 60. - P. 1627-37.
30. Dougherty T.J. Photoradiation therapy for cutaneous and subcucutaneous malignancies // J. Invest. Dermatol. - 1981. - Vol. 77. - P. 122-4.
31. Dougherty T.J., Gomer C.J., Henderson B.W. et al. Photodynamic therapy// J.Natl. Cancer Inst. - 1998. -Vol. 90. - P. 889-905.
32. Douillard S, Olivier D, Patrice T. In vitro and in vivo evaluation of Radachlorin(R) sensitizer for photodynamic therapy // Photochem. Photobio. Sci. - 2009. - Vol. 8(3) - P. 405-13.
33. Duncan R. The dawning era of polymer therapeutics // Nat. Rev. Drug Discov. - 2003. - Vol. 2. - P. 347-60.
34. Fotolon®: Nonclinical Summary (Synopsis), RUE Belmedpreparaty, Minsk, 2003; or Fotolon™: Nonclinical Summary (Synopsis). HAEMATO-science GmbH, Germany. Version: 5.10.2003.
35. Francis Puisieux, Patrick Couvreur, Jacques Delattre and Jean-Pjilippe Devissaguet. Liposome, new systems and new trends in their application. Editions de Sante, 1995. - 797 p.
36. Gijsens A., Derycke A., Missiaed L. et al. Targeting of the photocytotoxic compound ALPcS4 to Hela cells by transferrin conjugated PEG-liposomes // Int. J. Cancer. -2002. - Vol. 101. - Р. 78-85.
37. Gradyushko A.T., Sevchenko A.N., Solovyov K.N., Tsvirko. M.P. Energtics of photophysical processes in chlorophyll- like molecules // Photochem. Photobiol. - 1970. - Vol. 11. - Р. 387-400.
38. Halina Mojzisova, Stephanie Bonneau, Christine Vever-Bizet, Daniel Brault. The pH - dependent distribution of the photosensitizer chlorin e6 among plasma proteins and membranes : A physico-chemical approach // Biochem. Biophys. Acta . - 2007. - Vol. 1768. - P. 366-74.
39. Halina Podbielska, Agnieszka Ulatowska-Jarza, Gerhard Muller et al. Silica sol-gel matrix doped with Photolon molecules for sensing and medical therapy purpose // Biomolecular Engineering. - 2007. - Vol. 24. -P. 425-33.
40. Hashizume H., Baluk P., Morikawa S. et al. Openings between defective endothelial cells explain tumor vessel leakiness // Am. J. Pathol. - 2000. - Vol. 156. - P. 1363-80.
41. Henri-Pierre Lassalle, Dominique Dumas, Susanna Grafe et al. Correlation between in vivo pharmacokinetics, intratumoral distribution and photodynamic efficiency of liposomal mTHPC // J. Contr. Release. - 2009.
- Vol. 134. - P. 118-24.
42. Isakau H.A., Parkhats M. V., Knyukshto V.N. et al. Toward understanding the high PDT efficacy of chlorin e6-polyvinylpyrrolidone formulations: Photophysical and molecular aspects of photosensitizer-polymer interaction in vitro // J. Photochem. Photobiol. B : Biol. - 2008. - Vol. 92. - P. 165-74.
45. Isakau H.A., Trukhacheva T.V., Petrov P.T. Isolation and identification of impurities in chlorin e6 // J. Pharm. Biomed. Analys. - 2007. - Vol. 45. - P. 20-9.
46. Istomin Y.P., Laptsevich T.P., Bizyuk S.A. et al. Photodynamic efficacy of topical application of chlorin e6 -Polyvinylpyrolidone complex in tumor-bearing rats // Exp. Oncol. - 2006. - Vol. 28(4). - P. 299-302.
47. Jones H.J, Veron D.J., Brown S.B. Photodynamic therapy effect of m-THPC ( Foscan) in vivo: correlation with pharmacokinetics // Cancer Res. UK. - 2003. - Vol. 89. - P. 398-404.
48. Kaneda Y., Tsutsumi Y., Yoshioka Y et al.. The use of PVP as a polymeric carrier to improve the plasma half-life of drugs // Biomaterials. - 2004. - Vol. 25. - P. 3259-66.
49. Kostron H. Photodynamic treatment of malignant brain tumors. In:Spinelli P, Dal Fante M, Marchesini R, eds. Photodynamic Therapy and Biomedical Lasers. Excerpta Medica, 1992. - P. 386-90.
50. Louise Copley, Pauline van der Watt, Karel W. Wirtz et al. Photolon™, a chlorin e6 derivative, triggers ROS production and light-dependent cell death via necrosis // Internat. J. Biochem. Cell. Biol. - 2008. -Vol. 40. - P. 227-35.
51. Matsumura Y. and Maeda H. A new concept for macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy: mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and the antitumor agent smancs // Cancer Res. - 1986.
- Vol. 46. - P. 6387-92.
52. Moore C.M., Nathan T.R., Lees W.R. et al. Photodynamic therapy using meso tetra hydroxy phenyl chlorin (mTHPC) in early prostate cancer// Lasers Surg. Med. - 2006. - Vol. 38(5). - P. 356-63.
53. Nseyo U.O, Shumaker B.,. Klein E.A. Photodynamic therapy using porfimer sodium as an alternative to cystectomy in patients with refractory transitional cell carcinoma in situ of the bladder // J. Urol. - 1998. - Vol. 160(1). - P. 39-44.
54. Obwegeser A., Jakober R., Kostron H. Uptake and kinetics of 14C labelled meta-tetrahydroxyphenylchlorin and 5-aminolevulinic acid in the C6 rat glioma model // Br. J. Cancer. - 1998. - Vol. 78. - P. 733-8.
55. Ol ’shevskaya Valentina A., Nikitina Roza G., Savchenko Arina N. et al. Novel boronated chlorin e6 - based photosensitizers : synthes, binding to albumin and antitumour afficacy // Bioorganic & Med. Chem. - 2009.
- Vol. 17. - P. 1297-306.
56. Pandey R.K., Sumlin A.B., Constantine S. et al. //Photochem. and Photobiol. - 1996. - Vol. 64(1). - P. 194204.
57. ParkhotsM.V., Knyukshto V.N., Isakov G.A. et al. Spectral-luminescent studies of the “Photolon” photosensitizer in model media and in blood of oncological patients // J. Appl. Spectrosc. - 2003. - Vol. 70. - P. 921-6.
58. Peng Q., Moan J., Ma L.W., Nesland J.M. Uptake, localization, and photodynamic effect of meso-tetra(hydroxyphenyl)porphine and its corresponding chlorin in normal and tumor tissues of mice bearing mammary carcinoma // Cancer Res. - 1995. - Vol. 55. - P. 2620-6.
59. Petrov P.T., Isakau H.A., Trukhacheva T.V. et al. Agent for photodynamic diagnosis and treatment of oncological diseases. International Patent Application W02004110438, 2004.
60. Petrov P.T., Trukhacheva T., Isakov G.A. et al. Photolon™ an agent for photodynamic diagnosis and therapy: non-clinical and clinical experience // Acta Biooptic Inform. Med. - 2004. - Vol. 10. - P. 6-7.
61. Petrov P.T., Tsarenkov V.M., Meshcheryakova A.P. et al. Agent for photodynamic treatment of malignant tumors - photolon. Republic of Belarus Patent. 1999. № 5651.
62. Ricchelli F., Jori G. Spectroscopic studies on the intraliposomal dictribution of porfirins. In: Photodynamic therapy of tumor and other diseases. - Padova: Liberia Progetto, 1985. - P. 85-7.
63. Sitnik T.M., Henderson B.W. The effect of fluence rate on tumor and normal tissue responses to photody-
namic therapy // Photochem photobiol. - 1998. - Vol. 67(4). - P. 462-6.
64. Snyder E.G. Preparation of chlorin e. US Patent A 2,274,101 (02/1942)
65. Takeuchi H., Kojima H., Yamamoto H. and Kawashima Y. Evaluation of circulation profiles of liposomes
coated with hydrophilic polymers having different molecular weights in rats // J. Control. Release. - 2001. -Vol. 75. - P. 83-91.
66. Vaage J., Mayhew E., Lasic D. and Martin F. Therapy of primary and metastatic mouse mammary carcinomas with doxorubicin encapsulated in long circulating liposomes // Int. J. Cancer. - 1992. - Vol. 51. - P. 942-8.
67. Venosa Di Gabriela, Hermida Laura, Batle Alcira et al. Characterisation of liposomes containing aminolevulinic acid and derived esters // J. of Photochem. Photobiol. B: Biol. - 2008. - № 92. - P. 1-9.
68. Whelpton R., Michael-TitusA.T., Basra S.S., Grahn M. Distribution of temoporfin, a new photosensitizer for the photodynamic therapy of cancer, in a murine tumor model // Photochem Photobiol. - 1995. - Vol. 61. -P. 397-401.
69. Whelpton R., Michael-Titus A.T., Jamdar R.P. et al. Distribution and excretion of radiolabeled temoporfin in a murine tumor model // Photochem Photobiol. - 1996. - Vol. 63. - P. 885-91.
70. Wohrle D., Shopova M., Muller S. et al. Liposome-delivered Zn(II)-2,3-naphthalocyanines as potential sensitizers for PDT : synthesis, photochemical, pharmacokinetic and phototherapeutic studies // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. - 1993. - Vol. 21(2-3). - P. 155-65.
71. Wyss P., Schwarz V., Dobler-Girdziunaite D. et al. Photodynamic therapy of locoregional breast cancer recurrences using a chlorin-type photosensitizer // Int. J. Cancer. - 2001. - Vol. 93. - P. 720-4.
72. Yasuyuki Sadzuka, Fumiaki Iwasaki, Ikumi Sugiyama et al. Study on liposomalization of zinc-coproporphyrin I as a novel drug in photodunamic therapy // Internat. J. Pharma. - 2007. - Vol. 338. - P. 306-9.
73. Yoshihisa Namiki, Tamami Namiki, Masataka Date et al. Enhanced photodynamic antitumor effect on gastric cancer by a novel photosensitive stealth liposome // Pharmacol. Res. - 2004. - Vol. 50. - P. 65-76.
