CC BY
500
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ - СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ... 1 109
УДК 616-006:615.832.3
E.B. Санарова, A.B. Ланцова, M.B. Дмитриева, 3. С. Смирнова, H.A. Оборотова ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ - СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ СЕЛЕКТИВНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ
ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина» ФАНО, Москва Контактная информация
Санарова Екатерина Викторовна, к.фарм.н., старший научный сотрудник лаборатории разработки лекарственных форм НИИ ЭДиТО
адрес: 115478 Москва, Каширское шоссе, 24; тел.:+7(499)324-18-14 e-mail: [email protected]
Статья поступила 20.06.2014, принята к печати 08.09.2014.
Резюме
ФДТ - одобренный клинически и быстро развивающийся метод лечения опухолей. Это минимально ин-вазивная процедура, состоящая из двух стадий, включающих введение фотосенсибилизирующего агента (фотосенсибилизатора) с последующим облучением опухоли с помощью лазера. Третьим компонентом процедуры ФДТ является молекулярный кислород, который необходим для проявления более выраженного противоопухолевого эффекта. В присутствии кислорода свет соответствующей длины волны возбуждает фотосенсибилизатор, что приводит к формированию промежуточных продуктов, разрушающих клеточные структуры.
ФДТ применяется во многих странах для лечения рака кожи, горла, мочевого пузыря, головы и шеи, легкого. Противоопухолевые эффекты данного метода обусловлены прямым фототоксическим воздействием на опухолевую клетку, повреждением сосудов опухоли и активацией иммунного ответа. В данном обзоре обсуждаются механизмы прямого фототоксического разрушения опухолевых клеток, пути, приводящие к апоптозу или некрозу опухолевых клеток, и новые перспективные пути повышения противоопухолевой эффективности ФДТ. В настоящее время область исследований новых и известных фотосенсибилизаторов развивается крайне интенсивно. В обзоре упоминаются лишь некоторые группы фотосенсибилизаторов, которые находятся на стадии доклинического или клинического изучения (порфирины, хлорины, фталоцианины). Большинство фотосенсибилизирующих соединений абсорбируют свет в видимой области, где велико собственное поглощение биологических тканей, в связи с этим в последнее время для увеличения глубины проникновения терапевтического воздействия используют фотосенсибилизаторы, поглощающие свет в инфракрасной области. Другими свойствами, характеризующими идеальный фотосенсибилизатор, являются высокая эффективность, селективное накопление в тканях злокачественных новообразований, быстрое выведение из здоровых тканей и низкая токсичность. Эффективность фотосенсибилизатора в основном обусловлена его фотофизическими свойствами, а также зависит от агрегатного состояния и локализации во время облучения. У «идеального» фотосенсибилизатора быстрая скорость выведения из нормальных тканей в том числе, печени, почек и селезенки, должна сочетаться с низкой скоростью выведения из опухоли. Токсичность фотосенсибилизирующего агента во многом обусловлена его селективностью, в связи с этим фотосенсибилзатор, преимущественно накапливающийся в опухолевых клетках, оказывает меньший токсический эффект на нормальные ткани.
Ключевые слова: фотодинамическая терапия, фотосенсибилизаторы, опухоль.
E.V. Sanarova, A.V. Lantsova, M.V. Dmitrieva, Z.S. Smirnova, N.A. Oborotova PHOTODYNAMIC THERAPY IS A WAY TO IMPROVE THE SELECTIVITY AND EFFICIENCY OF THE TUMOR TREATMENT
FSBSI «N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center» FASO, Moscow
Abstract
PDT is a clinically approved and rapidly developing cancer treatment method. It is a minimally invasive two-stage procedure that requires administration of a photosensitizing agent (photosensitizer) followed by illumination of the tumor with visible light usually generated by laser sources. A third component of PDT is molecular oxygen which is required for the most effective antitumor effects. In the presence of the latter, light of an appropriate wavelength excites the photosensitizer thereby producing cytotoxic intermediates that damage cellular structures.
PDT has been approved in many countries for the treatment of lung, esophageal, bladder, skin and head and neck cancers. The antitumor effects of this treatment result from the combination of direct tumor cell photodamage, destruction of tumor vasculature and activation of an immune response. The mechanisms of the direct photodamage of tumor cells, the ways that lead to apoptosis or necrosis of tumor cells, and potential novel strategies of improving the antitumor efficacy of PDT are discussed. The field of research on various photosensitizers is now quite extensive. Only some main groups of photosensitizers which have been utilized in pre-clinical and clinical studies will be mentioned here (porphyrins, chlorines, phthalocyanines). Most photosensitizing compounds absorb light in several bands within the visible wavelength range. To reach a deeper penetration, the absorption peaks in the red region are used. Other basic properties that characterize an ideal photosensitizing compound, besides the absorption wavelength, are a high efficiency, selective accumulation in malignant tumour tissue, a fast clearance and a low toxicity. The quantum efficiency is, apart from the photophysical properties, also dependent on the aggregation state of the dye, its localization at the time of light activation. The fast clearance rate should ideally include all normal tissues, also the liver, kidney and spleen, but the clearance from the tumour tissue should be slow. The toxicity of a photosensitizer is partly connected to the selectivity of the agent, meaning that photosensitizers which accumulate mainly in tumour tissue lead to less effects on normal tissues.
Key words: photodynamic therapy, photosensitizers, tumor
№ 3/tom 13/2014 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ - СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ...
Введение
При удалении опухоли преимущественными являются методы, позволяющие устранять лишь злокачественные клетки. К сожалению, существующие подходы, включая операции с высокоэнергетическими лазерами, различные радиоизотопные методы, химиотерапию, не обладают подобной селективностью. Поиск эффективных и локальных форм терапии, которые обладают низкой системной токсичностью ведется по разным направлениям и одним из них является ФДТ [85]. Применение фотодинамического эффекта в онкологии берет свое начало с работы A. Policard, в которой было показано, что при облучении УФ-светом некоторые злокачественные опухоли человека флуоресцируют в оранжево-красной области спектра [110]. Данное явление объясняли наличием в опухолях эндогенных порфиринов. Позднее это было подтверждено на экспериментальных опухолях, которые начинают флуоресцировать в красной области спектра, если животным предварительно ввести гематопор-фирин [91].
В 60-х годах XX столетия R. Lipson показал, что после внутривенной инъекции смеси производных гематопорфирина (HpD) злокачественные опухоли визуализируются за счет характерного флуоресцентного излучения избирательно накопленных порфиринов [97; 98]. Также в начале XX века обнаружено, что раковая клетка обладает способностью селективно накапливать и определенное время удерживать окрашенные вещества, как находящиеся в организме (эндогенные порфирины), так и вводимые в него извне (экзогенные порфирины) [47]. В дальнейшем появилась идея воздействовать на участок, содержащий порфирин, светом с длиной волны, возбуждающей только данное соединение. Реализовал эту идею в 1978 году американский профессор T. Dougherty при лечении 113 кожных и подкожных злокачественных опухолей методом ФДТ [90]. Результаты данного исследования показали развитие частичного или полного некроза в 111 случаях. В данной работе использовали ламповый источник света с системой светофильтров, но уже с 1980 г. стали применять лазерное излучение. Впоследствии метод ФДТ стал интенсивно развиваться в Англии, Франции, ФРГ, Италии, Японии, Китае, ряде других стран, а с начала 90-х гг. прошлого века и в нашей стране [67].
В настоящее время ФДТ применяется в различных областях медицины, в том числе в онкологии при лечении опухолей ЖКТ [35; 84], кожи [26; 55; 56; 77], головы и шеи [27], головного мозга [5; 64], горла [6; 58], легких [23], внутрикожных метастазах рака молочной железы [9—11]; гинекологии [12; 13; 57; 75].
Сущность метода ФДТ рака
ФДТ является разновидностью химиотерапии, основанной на фотохимической реакции, катализатором которой является кислород, активированный ФС под воздействием лазерного излучения. Основан данный метод на применении ФС, обладающих способностью избирательно накапливаться в тканях злокачественной опухоли и под действием света или лазерного излучения вызывать фотохимические реакции, приводящие к разрушению раковых клеток [8; 76]. В отличие от большинства способов, используемых в онкологии, при ФДТ необходимо сочетание химиотерапевтических ФС и физических (лазерное излучение) методов воздей-
ствия. Рассматриваемый метод лечения начинают с внутривенного введения пациенту раствора ФС, затем наступает период, необходимый для максимального накопления препарата в опухоли, продолжительность которого составляет от нескольких часов до трех суток. Преимущественное накопление ФС в опухоли по сравнению с нормальной тканью обусловлено высокой пролиферативной активностью раковых клеток, недостаточным лимфатическим дренажом и наличием неполноценных сосудов преимущественно капиллярного типа, часто имеющих прерывистую базальную мембрану с нарушенной эндотелиальной выстилкой. Причем в зависимости от химической природы вещества и типа опухоли устанавливается определенное соотношение концентрации ФС в опухоли и окружающей нормальной ткани (коэффициент селективности). На этой стадии можно оценить размеры опухоли и ее расположение по флуоресценции ФС. Для активации ФС пораженный участок облучают светом определенной длины волны в течение 15-20 минут. В качестве источника света обычно используется лазер и система световодов, которая позволяет доставлять свет во внутренние органы. В участках опухоли, содержащих ФС, развиваются высокотоксичные фотохимические превращения, которые приводят к гибели раковых клеток. При этом соседние нормальные клетки сохраняются. После облучения наступает этап продолжительностью от 2 до 4 недель, во время которого происходит разрушение злокачественной опухоли и частичное или полное восстановление пораженных участков.
Механизм деструкции раковой клетки
и фотохимические реакции
при фотодинамической терапии
С помощью электронной и флуоресцентной микроскопии удалось показать, что ФС наиболее активно накапливается на цитоплазматической мембране, в органеллах клетки, в частности митохондриях, приводя к немедленной инактивации митохондриальных ферментов (цитохром - С окси-дазы, сукцинатдегидрогеназы, кальциевой помпы). Локализация ФС внутри клетки определяется типом ФС. Так, например, производные гематопорфирина состоят из мономеров, которые связываются с митохондриями, димеров и олигомеров, которые подвергаются фагоцитозу; хлорин е6 связывается с лизосомами путем эндоцитоза; фталоциани-ны накапливаются преимущественно в митохондриях; производные бензопорфирина концентрируются в аппарате Гольджи; аминолевуленовая кислота накапливается в клеточной мембране, лизо-сомах и митохондриях. Но при связывании этих веществ с различными носителями локализация может изменяться [83].
В результате освещения в клетке начинаются фотохимические процессы, в основе которых лежат два механизма. Реакции первого типа включают процессы, в которых образующаяся активная форма ФС непосредственно взаимодействует с молекулой субстрата. Первоначально молекула ФС при облучении переходит из основного состояния в синглетное и затем в результате потери части энергии - в долгоживущее триплетное состояние. На стадиях синглетного и частично триплетного состояний ФС может участвовать в фотохимических реакциях типа I. При достаточном времени жизни триплетного состояния и энергии, превышающей 94 кДж, возможно образование синглетного кислорода, обладающего значительно большей подвиж-
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ - СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ...
ностью по сравнению с формой ФС* (тип I) и более активно окисляющий внутренние элементы клетки. В этом случае некроз клетки протекает, в основном, по типу II, который является преобладающим при ФДТ. Однако для осуществления реакции II типа необходим кислород, а многие опухоли имеют области гипоксии, устойчивые к воздействию химио- и радиотерапии. Для идентификации этих областей и создания методов их разрушения подходят кислороднезависимые ФС, дающие III тип реакций направленных прямо на субстрат. Однако у таких препаратов есть существенный недостаток, связанный с тем, что субстратом может служить молекула ДНК - это усиливает противоопухолевую эффективность, но также может приводить к канцерогенности [83].
Известно, что основную роль в ФДТ играет так называемый синглетный кислород, который образуется в молекулах липидов и белков мембран клеток и внутриклеточных органелл при воздействии на них квантом света [108]. При этом синглетный кислород разрывает атомарные связи с другими атомами, входящими в состав молекулы, и начинает поступательное движение, за время около 1 мке продвигаясь на расстояние не более 50 А [33]. В течение нескольких минут после начала облучения происходит разрыв молекулы, ее разрушение с образованием свободных радикалов и повреждением клеточных мембран. Молекула ФС при поглощении кванта света также переходит в синглетное и в долгоживущее триплетное состояние. При этом возникает резонанс, усиливающий ФДР, или находящаяся в триплетном состоянии молекула ФС передает энергию молекуле кислорода, переводя ее в синглетное состояние [95]. Возбужденные молекулы кислорода и ФС возвращаются в исходное состояние и способны вступать в химические реакции. Весь цикл может быть запущен заново после поступления нового кванта световой энергии. После нескольких циклов ФС может фотодеградиро-вать - терять способность участвовать в ФДР. Этот эффект называется фотобличингом [88].
После разрушения опухолевых клеток в результате ФДР в тканях происходят все те процессы, которые сопровождают гибель клеток, независимо от причины, к ней приведшей. Специфической особенностью ФДТ можно отчасти считать лишь образование атомарного кислорода и свободных радикалов, частично вступающих в химические реакции с другими веществами и обусловливающих развитие биохимических реакций между вновь образованными свободными радикалами. Согласно теории E.H. Starling оставшиеся свободные радикалы и «обломки» клеток удаляются через венозные и лимфатические капилляры, также включается механизм фагоцитоза [93; 111].
Большинство сенсибилизаторов обладают тремя основными механизмами, приводящими к деструкции опухоли - клеточный, сосудистый и иммунный. Преобладание того или иного механизма зависит от природы ФС и его локализации в опухолевой ткани, типа опухоли (содержание макрофагов, васкуляризация) и длительности ее облучения после введения ФС. При проведении ФДТ в организме имеют место все три патологических процесса. Важную роль в деструкции опухоли в результате ФДТ играет так называемый сосудистый компонент, который впервые обнаружила B.W. Henderson в 1985 г. Она считала повреждение сосудов при ФДТ основным в механизмах деструкции опухолей. Результатом ФДР является разрушение
эндотелия кровеносных сосудов, активация тромбоцитов с высвобождением тромбоксана и агрегация тромбоцитов, образование пристеночных и окклюзирующих тромбов, сдавливание капилляров в результате интерстициального отека [92]. Все вышеперечисленное приводит к нарушению кровотока в ткани опухоли, вплоть до полного его прекращения, с развитием некроза. В последние годы появились работы, утверждающие, что одним из механизмов ФДТ является апоптоз [105; 116]. Апоптоз, индуцированный фотоокислительными дистрессом в результате фотодинамического воздействия, описан группой N.L. Oleinick et al. [107]. Получены результаты, указывающие на роль апоп-тоза в гибели клеток при локализации ФС в митохондриях. Однако вопрос о месте апоптоза в механизмах ФДТ остается открытым и требует дальнейшего исследования. Еще менее изученным остается вопрос влияния иммунной системы на ФДТ [39]. Известно, что у больных со злокачественными новообразованиями снижен гуморальный и клеточный иммунитет [82]. Однако G. Canti и соавт. отмечено повышение гуморального и клеточного иммунитета у онкологических больных при проведении ФДТ [20]. J. Nieva и соавт. считают, что в защите организма при злокачественных опухолях играют роль все иммуноглобулины как эффекторные участники иммунной системы. При этом независимо от источника их антигенной специфичности они могут катализировать реакцию между синглетным кислородом и водой с образованием Н202, что открывает путь к противоопухолевой защите организма при ФДТ [87; 104].
Свет и источники излучения
для фотодинамической терапии
В ФДТ используют свет красной и инфракрасной области спектра. Для возникновения фотобиологической реакции свет должен быть поглощен ФС с соответствующим электронным спектром поглощения [59]. В клинических условиях используют источники света с X 600^900 нм, это связано с тем, что при X < 600 нм эндогенные красители поглощают значительную долю света (в частности, гемоглобин поглощает при X 580 нм) [105], а X > 900 нм энергетически невыгодно образование синглетного кислорода.
Критическим параметром, определяющим эффективность фотодинамического действия, является глубина проникновения света в ткани, которая зависит от отражения, рассеивания и поглощения его тканями [42]. Глубина проникновения света во многом определяется длиной волны. Так длинноволновый видимый свет проникает лучше, чем коротковолновый. Обычно глубина проникновения находится в пределах 3-8 мм для диапазона X 630800 нм. Доказано, что опухоли расположенные на глубине до 1 см, могут быть удалены с помощью ФДТ [103]. Богатые пигментом ткани, такие как меланома, устойчивы к ФДТ.
Выбор источника света зависит от спектральных характеристик используемого ФС, а также от локализации и размеров новообразования. Наряду с поиском новых и эффективных ФС, разрабатывались и многочисленные источники света, как лазерные, так и нелазерные.
К нелазерным источникам относятся галоге-новые, ксеноновые и ртутные лампы, матрица, состоящая из светодиодов. Лазерные источники света обладают такими положительными свойствами как когерентность, монохроматичность и коллимация
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ - СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ...
(создание тонкого параллельно идущего потока излучения при помощи щелей, через которые он проходит). Для возбуждения ФС при проведении ФДТ используются различные лазерные системы: лазер на красителях с накачкой аргоновым лазером, на парах золота, на красителях с накачкой лазером на парах меди, на красителях с накачкой эксимер-ным лазером, твердотельные лазеры с удвоенной частотой излучения [99].
Свойства «идеальных»
фотосенсибилизаторов и классификация
В результате анализа большого объема экспериментальных и клинических материалов сформулированы основные требования к оптимальному ФС, включающие биологические (токсикологические и фармакокинетические), фотофизические и химико-технологические критерии. Прежде всего, это: низкая темновая и световая токсичность в терапевтических дозах; высокая селективность накопления в тканях злокачественных новообразований и быстрое выведение из кожи и эпителиальной ткани; сильное поглощение в спектральном диапазоне, где биологические ткани имеют наибольшее пропускание - красный и ближний ПК диапазоны; оптимум между величинами квантового выхода флюоресценции и квантового выхода интерконверсии, второй из которых определяет способность ФС к генерации синглетного кислорода; высокий квантовый выход образования синглетного кислорода в условиях in vivo (для эффективной генерации синглетного кислорода ФС должен иметь высокий квантовый выход триплетного состояния, достаточно продолжительное время жизни (10-4-10-2 с) и энергию триплетного состояния не ниже 94 кДж/моль для возможности передачи энергии молекуле кислорода); доступность получения или синтеза, однородный химический состав; хорошая растворимость в воде, разрешенных для внутривенного введения жидкостях (жирные масла, эти-лолеат и др.) и кровезаменителях; стабильность при световом [24] воздействии и хранении.
Все известные ФС классифицируют по поколениям и химической структуре (см. таблицу). При разделении ФС на основе химического строения молекулы выделяют:
1. производные порфирина: производные гематопорфирина - Фотофрин, Фото-сан;
2. производные бензопорфирина - Верте-порфин; 5-аминолевулиновая кислота; тексапирины - Антрин, Лютрин;
3. производные хлорофилла: хлорины -Фотолон, Апоптозин, Фоскан, Фотоди-тазин; пурпурины - Пурлитин; бакте-риохлорины - Тукад, Падопорфин;
4. красители: фталоцианины - Фотосенс; нафталоцианины.
Сенсибилизаторы первого поколения
на основе порфиринов
Первыми веществами, которые применялись в качестве ФС стали порфирины [49]. Порфирины и их гидрированные аналоги - хлорины и бактерио-хлорины входят в состав белков (гемоглобин, ми-оглобин) и ферментов (каталаза, пероксидаза, ци-тохромы). Эти гемопротеиды участвуют в транспорте кислорода и обеспечении животных организмов энергией. В процессе фотосинтеза участвуют порфирины второй обширной группы - хлоро-филлы и бактериохлорофиллы. Первая группа пор-
фиринов выступает в форме комплексов железа, а хлорины и бактериохлорины содержат магний.
В основе всех порфириновых соединений лежит сопряженное макроциклическое кольцо, состоящее из четырех пиррольных остатков, соединенных между собой метановыми мостиками. Самая длинноволновая полоса поглощения порфиринов располагается при 620-640 нм (в ~ 3000-3500) и вызывает эффект на глубине ткани 5 мм. Квантовый выход синглетного кислорода для этих соединений 0,2-0,65.
В качестве сенсибилизаторов для ФДТ исследовано большое количество порфиринов. Наиболее перспективным среди них оказался гемато-порфирин IX. Впервые действие гематопорфирина на человеческий организм испытал в сенсационном эксперименте на себе самом F. Meyer-Betz. 14 октября 1912 г. он ввел себе внутривенно 0,2 г гематопорфирина и продемонстрировал солнечную фоточувствительность в виде отека и гиперпигментации [101]. В 1961 году на основе гематопорфирина R.L. Lipson получил «производное гематопорфирина», которое Т. Dougherty впоследствии применил при лечении своих первых пациентов. В современной медицинской практике наиболее широко используются препараты на основе гематопорфирина. Это Фотофрин в США и Канаде, Фотосан в Германии, HpD в Китае и Фотогем в России.
Получаемый по методике, которую предложил R.L. Lipson, продукт состоит из мономерных порфиринов, димеров и высокомолекулярных оли-гомеров (последние обладают наибольшей фотодинамической активностью). Порфириновые макроциклы в олигомерах соединены тремя типами связи - сложноэфирной, простой эфирной и углерод-углеродной связью. Предполагается, что олигоме-ры при попадании в клетку подвергаются расщеплению, высвобождая мономерные порфирины. Этим можно объяснить повышение флуоресценции опухоли при ФДТ, несмотря на то, что первоначально накапливающиеся там олигомеры имеют слабое свечение [32]. Таким образом, можно говорить о том, что олигомеры играют роль переносчиков мономерных порфиринов в клетку.
Препарат, содержащий как минимум 80% этих активных фракций, известен как Фотофрин II (Photofrin II), Porfimer Sodium или DHE. При введении в организм экспериментальных животных он накапливается во всех быстро пролиферирующих тканях (опухоль, кожа и др.) и органах ретикулоэн-дотелиальной системы (печень, почки, селезенка) [86]. В опухолевой ткани он задерживается на более длительное (от 4 до 6 недель) время, чем в нормальных тканях. Тем не менее, стойкая задержка в коже даже минимальной концентрации ФС требует от пациентов соблюдения светового режима.
Существуют исследования [110; 118], указывающие на повышение эффективности ФДТ при включении ФС в состав липосом, за счет повышения селективности накопления препарата в опухолевой ткани. В результате исследования раствора Фотофрина, его простой липосомальной и ПЭГилированной липосомальной лекарственной формы (ЛЛФ) выяснилось, что наибольшей цито-токсичностью обладает ЛЛФ, содержащая ПЭГ, наименьшую эффективность продемонстрировал раствор препарата [113]. Полным аналогом Фотофрина II в России является первый отечественный ФС - Фотогем, созданный в Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В.Ломоносова.
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ - СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ...
Класс ФС Лекарственный препарат Субстанция Производитель, страна
Порфирин Photofrin HpD Axcan Pharma, США
Порфирин Levulan 5-аминолевулиновая кислота (АЛК) DUSA Pharmaceuticals, Италия
Порфирин Metvix метилированная 5-АЛК PhotoCure ASA, Норвегия
Порфирин Visudyne вертипорфин Novartis Pharmaceuticals, Швейцария
Тексапирин Antrin лутексафирин Pharmacylics, США
Хлорин Foscan темопорфин Biolitec Pharma, Ирландия
Хлорин LS11 талапорфин Light Science Oncology, США
Хлорин Photochlor 2- [1 -гексилоксиэтил]-2-дивинил-пирофеофорбид-а Roswell park cancer institute, США
Фталоцианины Photosens фталоцианин Институт физики РАМН, Россия
Падопорфин Tookad бактериохлорофилл The Weisman Institute of Science, Израиль
Хлорин Фотодитазин ди (N-диметил-глюкаминовая) соль хлорина е6 ООО «Вета-Гранд», Россия
Фотогем представляет собой смесь мономерных и олигомерных производных гематопорфи-рина и выпускается по оригинальной технологии из дефибринированной крови животных и человека. В настоящее время он разрешен для широкого клинического применения [7].
Для ФДТ с препаратами на основе производных гематопорфирина применяют лазерное излучение с X 628-632 нм, при этом глубина фотоиндуци-рованных некрозов не превышает 1 см. Дозы световой энергии существенно варьируют и зависят от размеров и локализации опухолевого поражения и составляют 50^500 Дж/см2. Наряду с высокой терапевтической активностью эти препараты обладают рядом существенных недостатков, к которым относят, прежде всего, выраженный фототоксический эффект. U.O. Nseyo et all. при анализе 1009 клинических случаев применения Фотофрина отмечали у пациентов изменение цвета кожных покровов [106]. Кожа приобретала зеленовато-желто-коричневый или красно-коричневый оттенки.
При взаимодействии с солнечным светом образовывалась гиперпигментация, сохраняющаяся до нескольких месяцев. У большинства пациентов для предотвращения фототоксических реакций было достаточно сохранения темнового режима в течение 1 месяца.
Однако следует признать, что неудобства, вызванные временной кожной фоточувствительностью, не сравнимы с побочными эффектами при лекарственной и лучевой терапии.
Вертепорфин, относящийся к производным бензопорфирина, является смесью активных сте-реоизомеров в молярном соотношении 1 : 1. Для введения гидрофобной субстанции Вертепорфири-на in vivo также создают ЛЛФ.
Данный препарат имеет максимум поглощения при 690 нм, что обеспечивает значительную глубину проникновения в ткани; быстро выводится из организма; преимущественно оказывает токсическое действие на сосуды, поэтому применяется для воздействия на опухоли с развитой сосудистой системой. Этот ФС с успехом применяется для лечения офтальмологической астроцитомы, хориои-дальной меланомы и различных кожных новообразований в клинических исследованиях.
5-Аминолевулиновая кислота представляет собой гидрофильное пролекарство-аминокислоту, которая под воздействием ферментов организма превращается в протопорфирин. Для активации данного ФС используют лазер с X 630 нм. Преиму-
№ 3/том 13/2014
ществами применения аминолевулиновой кислоты являются быстрое выведение из тканей (низкая кожная фототоксичность), возможность местного и системного применения. Существует ряд исследований по включению данного соединения и его производных в состав липосом [96; 117].
Фотосенсибилизаторы второго поколения
Наряду с ныне используемыми препаратами активно исследуются новые соединения, получившие название ФС второго поколения.
Производные хлорофилла а
и бактериохлорофилла а
Природные пигменты интенсивно изучают с целью создания ФС второго поколения, это обусловлено наличием у них приемлемых спектральных характеристик - максимумы поглощения при X 660-740 и 770-820 нм и достаточно высокие квантовые выходы синглетного кислорода [47]. Немалое значение имеет также и то, что для этих соединений существует широкая сырьевая база: ежегодный биосинтез хлорофилла на нашей планете составляет около одного миллиарда тонн. Биотехнология позволяет выращивать биомассу, содержащую лишь один из изомеров - хлорофилл а и бак-териохлорофилл а.
Природный хлорофилл а недостаточно устойчив для использования в ФДТ. Большей стабильностью обладает феофорбид а, который получают удалением иона магния и сложноэфирной группы (фитола). Феофорбид имеет интенсивный максимум поглощения в области 660 нм и хорошо генерирует синглетный кислород.
Его недостатком, однако, является слабая растворимость в воде. Поэтому предложены многочисленные производные феофорбида с двумя, тремя и более карбоксильными группами.
Следующим важным производным хлорофилла является хлорин е6 [21]. Три кислотных остатка обеспечивают этому сенсибилизатору хорошую растворимость в воде.
Среди производных хлорина особенно удачными оказались моно- и диамиды с природной ас-парагиновой кислотой, получившие название MACE (Талапорфин натрия, Фотолон [73], Апопто-зин) и DACE. Эти гидрофильные ФС активируются при 664 нм и проявляют максимальный фотодинамический эффект через 2-4 ч после инфузии. Выводятся они с желчью и сохраняют кожную фототоксичность в течение двух недель.
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ - СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ...
Падопорфин и Паделипорфин - производные бактериохлорофилла, который является эквивалентом бактериального хлорофилла. Падопорфин (Ту-кад) - гидрофобный препарат, который требует применения специального носителя. Паделипорфин - гидрофильный препарат, легко вводится в организм. Оба препарата вызывают васкулярные нарушения при облучении лазером с А. 763 нм. После их введения (оптимальная доза 2 мг/кг) фоточувствительность сохраняется в течение трех часов.
Темопорфин (Фоскан) - производное хлорина, обладающее способностью генерировать большое количество синглетного кислорода при длине волны 652 нм. Вводят его в дозе 0,1-0,2 мг/кг и облучают опухоль в течение нескольких минут (доза облучения 20 Дж/см2). Показана значительная эффективность Фоскана при лечении рака головы, шеи, включая опухоли губ и ротовой полости. Повышенная активность рассматриваемого препарата предполагает более тщательное соблюдение светового режима.
С целью улучшения гидрофильных свойств пурпуринов получены спиртовые производные. Еще большей растворимости можно добиться, раскрыв ангидридный цикл в пурпурине действием оснований. К сожалению, хлорины уже не обладают теми спектральными характеристиками, которые имеют их предшественники. В этой связи представляет интерес способность хлоринов в кислой среде снова переходить в пурпурины. Поскольку опухоль имеет повышенную кислотность, можно ожидать, что хлорины, попадая в эти ткани, будут превращаться в циклические формы, выгодные для облучения.
Пурлитин - этилэтиопурпурин олова - синтетический пурпурин, продукт деградации хлорофилла [94]. Центральный атом олова в составе его молекулы сдвигает максимум поглощения света к 660 нм. Препарат гидрофилен, но с целью снижения аллергических реакций создают ЛФ на основе яичного лецитина. Облучение производят через 24 ч после инъекции ФС (требуемая доза 1,2 мг/мл), за это время Пурлитин накапливается в клеточных мембранах. Клинические испытания описываемого лекарственного препарата показали эффективность при базальноклеточном раке, метастазирующем раке молочной железы и саркоме Капоши.
В настоящее время на основе хлоринов созданы лекарственные препараты - Фотохлорин и Фотодитазин - представляющие собой растворы для внутривенного введения и содержащие композицию из трех циклических тетрапирролов хлори-новой природы (с гидрированным кольцом Б), основной из которых (80-90 %) - хлорин е6. Оба препарата способны разрушать биологические субстраты после возбуждения светом с А. в диапазоне 654-670 нм, чему соответствует эффективная глубина проникновения света до 7 мм [79]. Препараты имеют высокую степень фототоксичности, связанную с высоким квантовым выходом синглетного кислорода. Сохраняющаяся при этом способность препаратов флюоресцировать оставляет возможность для люминесцентной диагностики очагов неопластического изменения тканей [28]. В НИИ ЭДиТО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН создана ПЭГилированная ЛЛФ Фотодитазина, для которой разработан оптимальный состав и технология получения липосом со средним диаметром 165 нм и эффективностью включения препарата 91% [61; 80]. На животных с экспериментальной опухолью Эрлиха показано, что при использовании ЛЛФ
фотодитазина избирательность накопления препарата в опухоли увеличивается на 15-20 % по сравнению с водным раствором, при этом эффективность по критерию излечения животных соответственно повышается от 0 до 40 %.
Тетраазапорфирины
Тетраазапорфирины представляют собой порфирины с четырьмя атомами азота вместо мезо-углеродных мостиков. Наиболее изученными соединениями этого ряда являются фталоцианины и нафталоцианины. ФЦ - синтетические соединения, построенные на основе структуры порфирина с различными центральными атомами - алюминий, цинк, кремний, повышающими продукцию синглетного кислорода [102]. Для них характерны наличие интенсивного поглощения в красной и ближней инфракрасной области 650-850 нм и способность к флюоресценции. Квантовый выход синглетного кислорода составляет для ФЦ 0,3-0,6. Серьезная трудность при работе с ФЦ связана с их высокой гидрофобностью и необходимостью в связи с этим использовать специальные системы доставки (липосомы, мицеллы и др.) либо получать растворимые формы [1; 3; 4; 15; 18-20; 51; 53; 74; 112]. Например, для повышения растворимости в воде получают сульфированные металлокомплексы ФЦ. К сожалению, при этом может образовываться смесь соединений, различающихся как количеством, так и положением сульфогрупп в макроцикле. Степень сульфирования сильно влияет на биологическую активность. Накапливаются ФЦ преимущественно в митохондриях и вызывают апоптоз клеток [109]. В зависимости от структуры ФС данного класса могут выводиться из организма за 24 ч, минимизируя фототоксичность. Нафталоцианины имеют максимум поглощения в области хорошей проницаемости света через ткани при 750-780 нм, продолжительное время жизни триплетного состояния и эффективно генерируют синглетный кислород. Существуют гидрофобные (металлокомплексы цинка, алюминия и кремния) и гидрофильные (сульфированные свободные основания и металлокомплексы) производные нафталоцианина.
Фотосенс, синтезированный в ФГУП «ГНЦ "НИОПИК"», представляет собой раствор смеси натриевых солей сульфированного фталоцианина алюминия от ди- до тетразамещенного и обладает интенсивной полосой поглощения в красной области спектра с максимумом при 675 нм. Фотосенс имеет ряд существенных преимуществ перед ФС первого поколения - высокую фотодинамическую активность, большую прозрачность ткани для излучения лазера и, следовательно, возможность лечения опухолей более глубокой локализации. Описанный выше ФС применяют при нетяжелых формах опухолей губ, глотки, языка, первичном раке легкого. Однако при проведении ФДТ высокая специфическая эффективность 0,2 %-ного раствора Фотосенса для внутривенного введения сопровождается повышенной кожной чувствительностью к прямому солнечному свету, обусловленной удерживанием препарата в коже в течение длительного времени [83]. В связи с этим в НИИ ЭДиТО ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН разработана ЛЛФ Фотосенса с размером частиц не более 180 нм и включением препарата в водную фазу липосом не менее 80 % [30]. Липосомальный Фотосенс обладает фототоксической активностью на перевиваемых опухолевых клеточных линиях, вызывая гибель 6080 % клеток, накопление липосомального Фотосен-
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ - СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ...
са в коже у мышеи при введении в терапевтической дозе 2 мг/кг в три раза ниже уровня накопления 0,2 %-ного раствора Фотосенса в терапевтической дозе 4 мг/кг [31]. Установлено, что эффективность ФДТ с липосомальным Фотосенсом на солидной опухоли в терапевтической дозе 2 мг/кг равна противоопухолевому действию 0,2 %-ного раствора Фотосенса в терапевтической дозе 4 мг/кг. Таким образом, применение ЛЛФ позволило уменьшить терапевтическую дозу и снизило кожную фототоксичность [66].
Тиосенс - отечественный ФС, синтезированный в ФГУП «ГНЦ "НИОПИК"» и проходящий доклинические испытания в НИИ ЭДиТО ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН. Тот факт, что данное соединение нерастворимо в воде, а для проведения ФДТ необходимо вводить его внутривенно, инициировал начало поиска оптимальной ЛФ. В результате проведенных исследований в качестве наиболее приемлемой выбрана липосомальная лекарственная форма, обеспечивающая возможность внутривенного введения и фотодинамическую эффективность данного ФС, и кроме того способствующая селективному накоплению Тиосенса в опухолевой ткани [16; 65; 68; 89; 114; 115]. На этапе доклинических исследований оценена селективность и фотодинамическая активность ЛЛФ формы Тиосенса и определено, что наиболее чувствительными опухолями к ФДТ с ее использованием по критерию торможения роста опухоли (ТРО) являются: опухоль Эрлиха (ТРО=76 %), солидный вариант лимфоцитарной лейкемии Р-388 (ТРО=76 %) и саркома 37, на которой высокое ТРО (94 %) сочетается с излечением 33,3 % животных [46; 62; 69; 70]. В ходе токсикологических исследований доказана безопасность применения ЛЛФ данного фотосенсибилизатора [29; 34]. В клинике ЛЛФ Тиосенса планируется применять при таких опухолевых за-
болеваниях, как рак желудка, кожи, нижней губы, опухолей слизистой оболочки полости рта, языка, при внутрикожных метастазах рака молочной железы и опухолях головного мозга.
Современная ФДТ не стоит на месте, а интенсивно развивается в различных направлениях: синтезируются новые эффективные субстанции, обладающие фотодинамическими свойствами [14; 25; 37; 38; 41; 47; 48; 54; 72; 81], известные ФС применяются в различных комбинациях [17], создаются наноразмерные системы доставки ФС в опухоль [2; 15; 22; 36; 43-45; 50; 52; 60; 63; 71; 100], совершенствуются лекарственные формы [40], ФДТ комбинируется с другими методами терапевтического воздействия [78].
Заключение
ФДТ - современный и динамически развивающийся метод лечения злокачественных новообразований. К настоящему моменту благодаря стараниям большого числа отечественных и зарубежных ученых достаточно глубоко изучены механизмы деструкции опухолевой клетки при проведении сеанса ФДТ, которые включают клеточный, сосудистый и, вероятно, иммунный компоненты. На основе вновь синтезированных субстанций созданы ФС второго и третьего поколений, обладающие большей селективностью по сравнению с ФС первого поколения, а также, благодаря своим спектральным характеристикам, обеспечивающие возможность лечения более глубоких опухолей. В последнее время актуальными стали разработки наноструктурирован-ных, в частности - липосомальных форм ФС, применение которых позволяет повысить биодоступность гидрофобных субстанций и эффективность лечения за счет изменения фармакокинетики сенсибилизирующих агентов.
Литература
2.
3
Барышников А.Ю. Наноструктурированные липосомальные системы как средство доставки противоопухолевых препаратов // Вестник РАМН. - 2012. - №3. - С. 23-30.
Барышников А.Ю., Оборотова H.A. Иммуиолипосомы новое средство доставки лекарственных препаратов // Современная онкология. - 2001. - Т. 3, № 2. - С. 3.
Барышникова М.А., Барышников А.Ю. Иммуиолипосомы и мишени их действия // Российский химический журнал. Журнал Российского химического общества им. Д.И.Менделеева. - 2012. - T.LVI. - № 3-4. - C.60-67. Барышникова М.А., Зангиева М., Барышников А.Ю. Взаимодействие липидных капсул с клеткой // Российский биотерапевтический журнал.- 2013.- Т.12.- № 1. - С. 11-15.
Боровский А.А., Федулов A.C., Трухачева Т.В. и др. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей головного мозга с фотосенсибилизатором фотолон // Российский биотерапевтический журнал.- 2013.- Т.12.- №2.- С.13. Волгин В.Н., Стронадко Е.Ф. Кагоянц Р.В. Фотодинамическая терапия базально-клеточного рака кожи ЛОР-органов // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т.12. - №2. - С.18.
Гейниц A.B., Сорокатый А.Е., Ягудаев Д.М. и др. Фотодинамическая терапия. История создания метода и ее механизмы // Лазерная медицина. - 2007. - Т. 11, Вып. 3. - С. 42-46.
Гелъфонд М.Л. Фотодинамическая терапия в онкологии // Практическая онкология. - 2007. - Т. 8, № 4. - С. 204-210. Горанская Е.В., Каплан М.А., Капинус В.Н. и др. Фотодинамическая терапия внутрикожных метастазов рака молочной железы// Российский биотерапевтический журнал.- 2013.- Т.12.- №2.- С.21.
Горанская Е.В., Каплан М.А. Влияние биологических подтипов рака молочной железы (РМЖ) на эффективность фотодинамической терапии (ФДТ) // Российский биотерапевтический журнал.- 2013.- Т.12.- №2.- С.21.
Горанская Е.В., Каплан М.А., Капинус В.Н. и др. Фотодинамическая терапия в лечении рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал.- 2014.- Т.13.- №1.- С.73.
Гребенкина Е.В., Гамаюнов C.B., Оноприенко О.В. и др. ФДТ заболеваний вульвы // Российский биотерапевтический журнал.- 2012.- Т.11.- №2.- С.13.
Гребенкина В.В., Гкмаюнов C.B., Щахова Н.М., Кузнецов С.С. Фотодинамическая терапия заболеваний шейки матки // Российский биотерапевтический журнал.- 2014.- Т.13.- №1.- С.75.
Грин М.А., Решетников Р.И., Якубовская Р.И. и др. Аминоамиды бактериохдорифила А, обладающие высокой противоопухолевой активностью // Российский биотерапевтический журнал.- 2014.- Т.13.- №1.- С.77.
Грищенко Н.В., Барышникова М.А., Полозкова А.П. и др. Липосомальные противоопухолевые препараты не используют СБ95-зависимый сигнальный путь апоптоза // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т.13, № 1. - С.37-42. Гуревич Д.Г., Меерович И.Г., Меерович Г.А. и др. Влияние размеров липосом на уровень и селективность накопления тиосенса в опухоли // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т.6. - №2. - С.45-49. 17. Давыдов Е.В. Опыт комбинированного использования фотосенсибилизаторов при ФДТ // Российский биотерапевтический журнал.- 2013.- Т.12.- №2.- С.26.
7
10
11
12.
13.
14
15
16.
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ - СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ...
18. Дмитриева М.В., Оборотова H.A., Санарова Е.В., Бунатян Н.Д.. Наноструктурированные системы доставки противоопухолевых препаратов // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т.11, №4. - С. 21-27.
19. Дмитриева М.В., Оборотова H.A., Орлова О.Л. и др. Липосомальная лекарственная форма борхлорина // Российский биотерапевтический журнал. - 2014.- Т. 13.- №1.- С. 37 - 42.
20. Дмитриева М.В., Полозкова А.П., Оборотова H.A. и др. Качественный анализ липосомальной лекарственной формы борхлорина // Российский биотерапевтический журнал. - 2014.- Т. 13.- №1.- С.81
21. Дмитриева М.В., Санарова Е.В., Полозкова А.П. и др. Анализ липосомальной лекарственной формы нового фотосенсибилизатора хлоринового ряда // Российский биотерапевтический журнал.- 2013.- Т.12.- №2.- С.28.
22. Иванов A.B., Аксенова H.A., Глаголев H.H. и др. Фотосенсибилизирующие сисиемы на основе порфиринов и амфифиль-ных полимеров, содержащие наночастицы гидроксиапатита и золота // Российский биотерапевтический журнал.- 2012.-Т.11.- №2.- С.21.
23. Казаков Н.В., Русанов А.А.,Герасин A.B. и др. Новые подходы к эндобронхиальной фотодинамической терапии рака легкого // Российский биотерапевтический журнал.- 2013.- Т.12.- №2.- С. 38.
24. Калягина H.A., Лощеное М.В., Бородкин A.B. и др. Эндоскопическая визуализация спектроскопическая навигация с использованием фотосенсибилизаторов // Российский биотерапевтический журнал.- 2013.- Т.12.- №2.- С.40.
25. Катан М.А., Ольшевская В.А., Кучин A.B..и др. Новые отечественные борсодержащие фотосенсибилизаторы для противоопухолевой терапии // Российский биотерапевтический журнал. 2007. - Т. 6. - №1.
26. Капинус В.Н., Катан М.А., Ярославцева-Исаева Е.В. ФС «фотолон» в комбинированном лечении базальноклеточного рака кожи с экзофитным внутритканевым типом рост // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т.12. - №2. -С.41.
27. Капинус В.Н., Каплан М.А., Ярославцева-Исаева Е.В.Интерстициальная фотодинамическая терапия злокачественных новообразований головы и шеи // Российский биотерапевтический журнал.- 2014.- Т.13.- №1.- С.91.
28. Каплан М.А., Капинус В.Н.,Ткаченко H.H. и др. Системная внутривенная фотодинамическая терапия с сенсибилизатором «фотодитазин» у больных злокачественными новообразованиями III-IV стадии // Российский биотерапевтический журнал.- 2014.- Т.13.- №1.- С.91.
29. Коняева О.И., Кулъбачевская Н.Ю., Ермакова H.H. и др. Доклиническое изучение общетоксического действия лиофи-лизированной липосомальной лекарственной формы тиосенса // Российский биотерапевтический журнал.- 2013.- Т.12.-№2.- С. 43.
30. Kopmaea М.А., Рябова A.B., Игнатьева Е.В. и др. Изучение эффективности включения фотосенса в пространственно стабилизированные липосомы // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4, № 4. - С. 96-101
31. Kopmaea М.А., Оборотова H.A., Меерович Г.А. и др. Значение коэффициента поглощения для эффективности фотодинамической терапии при лечении аденокарциномы молочной железы Ca 755 у мышей двумя лекарственными формами Фотосенса // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 4. - С.64-67.
32. Корчагина К.С., Гамаюнов C.B., Каров В.А. и др. Прогностическое значение параметров флюоресценции при фотодинамической терапии // Российский биотерапевтический журнал.- 2014.- Т.13.- №1.- С.100.
33. Красновский A.A. мл. Фотодинамическое действие и синглетный кислород // Биофизика. - 2004. - Т. 49, № 2. - С. 305-321.
34. Кулъбачевская Н.Ю., Коняева О.И., Ермакова H.H. и др. Изучение «хронической» токсичности лиофилизированной липосомальной лекарственной формы тиосенса на крысах // Российский биотерапевтический журнал.- 2012.- Т.11.-№2.- С.30.
35. Лобаков А.И., Странадко Е.Ф., Морохотов В.А. и др. Оценка эффективности фотодинамической терапии рака внепече-ночных желчных протоков и БДС // Российский биотерапевтический журнал.- 2014.- Т.13.- №1.- С.107.
36. Матюшин A.A., Барышникова М.А., Барышников А.Ю., Караулов A.B. Липосомы: организм, опухоль, клетка // Физиология и патология иммунной системы. Иммунофармакогеномика. - 2013. - Т. 17. - №6. - С. 3-10.
37. Меерович Г.А., Гуляев М.В., Белов М.С. и др. Исследование сульфофталоцианинов марганца и гадолиния в качестве контрастных агенов для МРТ // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т.11.- №4. - С. 37-40.
38. Меерович И.Г., Брандис А., Меерович Г.А. и др. Исследование бактериофеофорбида марганца в качестве потенциального контрастирующего агента для магнитно-резонансной томографии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 143, № 4. - С. 431-433.
39. Меерович ИГ., Казачкина Н.И., Савицкий А.П. Изучение проявлений фотоиммунного отклика при фото динамической терапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т .13.- №1. - С.110.
40. Меерович Г.А., Каршиева С.Ш., Меерович И.Г и др.Повышение фотодинамической эффективности фотосенса при совместном введениис поливинилпиролидоном // Российский биотерапевтический журнал. - 2013.- Т. 12.- №3.- С. 3745 - 52. - 42.
41. Мееревич И.Г., Кубасова И.Ю., Мееревич Г.А. и др. О возможности использования бактериохлорфиллид-серина в качестве фотосенсибилизатора для флюоресцентного определения новообразований // Российский биотерапевтический журнал.- 2003.- Т2.- № 4.- С. 9-13.
42. Меерович И.Г., Меерович Г.А., Оборотова H.A., Барышников А.Ю. Распределение света по глубине опухолевого очага и эффективность использования терапевтического излучения при фотодинамической терапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 3. - С. 93-97.
43. Меерович И.Г., Оборотова H.A. Применение липосом в фотохимиотерапии: липосомы ФДТ.// Российский биотерапевтический журнал. 2003. - Т.2. - № 4. - С.3-8.
44. Меерович И.Г., Оборотова H.A. Применение липосом в фотохимиотерапии: 1. Липосомы в ФДТ.// Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - №4. - С. 3-8.
45. Меерович И.Г., Оборотова H.A. Применение липосом в фотохимиотерапии: 2. Липосомальные формы для создания фотоактивируемых липосомальных препаратов в фотобиологических исследованиях// Российский биотерапевтический журнал. - 2004. T.3. - №1. - С. 6-12.
46. Меерович И.Г., Санарова Е.В., Меерович Г.А. и др. Инфракрасные фотосенсибилизаторы на основе наноструктуриро-ванных форм производных фталоцианинов // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). - 2013. - Т. LVII, № 2. - С. 60-68.
47. Миронов А. Ф. Фотодинамическая терапия - новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей // Соросовский образовательный журнал. - 1996. - № 8. - С. 32-40.
48. Миронов А.Ф., Грин М.А., Пантюшенко И.В. и др. Создание ИК-фотосенсибилизаторов на основе производных бактериохло-рофилла А для фотодинамической терапии рака // Российский биотерапевтический журнал.- 2013.- Т.12.- №2.- С.56.
49. Мисловский О.В., Алексеев Ю.В., Пономарев Г.В. Сравнительное исследование фотодинамического эффекта фотосенсибилизаторов, производных гематопорфирина и хлорина Е6 с поглощением в полосе СОРЕ // Российский биотерапевтический журнал.- 2013.- Т.12.- №2.- С.57.
50. Оборотова H.A. Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов (обзор). // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т.35. - №5. - С. 32-58.
51. Оборотова H.A. Направленная доставка противоопухолевых препаратов // Антибиотики и химиотерапия. - 1991. - Т. 36, № 10. - С. 47.
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ - СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ...
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
Оборотова H.A., Барышников А.Ю. Липосомальные лекарственные формы в клинической онкологии // Успехи современной биологии. - 2009. - Т.121. - №5. - С.464.
Оборотова H.A., Смирнова З.С., Полозкова А.П. и др. Фармацевтические аспекты разработки липосомальных лекарственных форм для внутривенного введения гидрофобных цитостатиков // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2002. - № 1. - С. 42.
ОсипчукЮ.С., Дрожжина В.В. Фотодинамическая терапия саркомы М-1 крыс с использованием нового фотосенсибилизатора борхлорин липосомальный лиофилизат // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т.12. - №4. - С.47 - 50. Попов П.Б. Отдаленные результаты фотодинамической терапии первичной меланомы кожи // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т.12. - №2. - С. 68.
Пурихванидзе В.А., Странадко Е.Ф., Пономарев Г.В. Фотодинамическая терапия обширных и рецедивных злокачественных поражений кожи и внктрикожных метастазов // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т.11. - №2. - С.43. Пурихванидзе В.А., Сафонова О.Ю. Фотодинамическая терапия предраковых и онкологических заболеваний шейки матки и вульвы // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т.13. - №1. - С.121.
Рагулин Ю.А., Катан М.А., Медведев В.Н. и др. Опыт применения фотодинамической терапии в лечении эндобронхи-альных опухолей // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т.13. - №1. - С.121.
Романко Ю.С., Цыб А.Ф., Каплан М.А., Попучиев В.В. Зависимость противоопухолевой эффективности фотодинамической терапии от плотности световой энергии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - Т. 139. -№4. - С. 456-461.
Санарова Е.В.. Оборотова H.A., Смирнова З.С. и др. Применение липосомальных систем доставки для создания нового эффективного противоопухолевого фотосенсибилизатора // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т.12. -№2. - С.72.
Смирнова З.С., Аршанова О.Ю., Борисова Л.М. и др. Изучение динамики уровня и селективности накопления лиофили-зированной лекарственной формы фотодитазита на P-P88 // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т.11. -№2. - С. 50.
Смирнова З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Фармакокинетические исследования тиосенса на перевиваемой опухоли Эрлиха мышей // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т.12. - №2. - С.76.
Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Макарова O.A. и др. Доклиническое изучение липосомальной лекарственной формы фотосенсибилизатора для фотодинамической терапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - Т.2. - №4. - С.40-45. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Борисова Л.М. и др. Повышение эффективности лечения глиомы крыс при сочетанном применении фотодинамической терапии и химиотерапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т.12. - №2. - С.76. Смирнова З.С., Меерович И.Г., Лукъянец Е.А. и др. Фенилтиозамещенные фталоцианины - новые фотосенсибилизаторы ближнего инфракрасного диапазона. // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - T.3. - №1. - С. 54-60. Смирнова З.С., Оборотова H.A., Макарова O.A. и др. Эффективность и фармакокинетика липосомальной лекарственной формы фотосенсибилизатора «Фотосенс» на основе сульфафталоцианина // Химико-фармацевтический журнал. -2005. - Т.39. - №7. - С. 3-7.
Стронатко Е. Ф. Основные этапы развития и современное состояние ФДТ в России // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т.11. - №2. - С. 51.
Санарова Е.В., Оборотова H.A., Смирнова З.С. и др. Химико-фармацевтическая и биологическая стандартизация липосомальной лекарственной формы противоопухолевого фотосенсибилизатора тиосенса // Биофармацевтический журнал. - 2013. - Т. 5, № 3. - С. 31-35.
Санарова Е.В., Смирнова З.С., Полозкова А.П. Биофармацевтические исследования новой липосомальной лекарственной формы Тиосенса // Биофармацевтический журнал. - 2011. - Т. 3, № 6. - С. 33-36.
Смирнова З.С., Санарова Е.В., Борисова Л.М. и др. Противоопухолевая активность фотодинамической терапии с липосомальной лекарственной формой тиосенса на перевиваемых опухолях мышей // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т.10, № 4. - С. 55-59.
Тазина Е.В., Костин КВ., Оборотова H.A.. Особенности инкапсулирования лекарственных препаратов в липосомы.// Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - № 8 (45). - С. 30-40.
Терентюк Г.С., Баско М.В., Бучарская А.Б. и др. Оценка противоопухолевой эффективности фототермосенсибилизато-ров // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т.12. - №2. - С. 81.
Ткаченко Н.П., Замулаева H.A., Каплан М.А. и др. Изучение механизма системной ФТД с фотосенсибилизатором фото-лон // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т.12. - № 2. - С.83.
Толчева Е.В., Обротова H.A. Липосомы как транспортное средство для доставки биологически активных молекул // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т.5. - № 1. - С. 54-61.
Торчинов А.М., Ухматова М.М., Дувановский P.A. и др. Фотодинамическая терапия в лечении дисплазий шейки матки // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т.11. - № 2. - С.53.
Филоненко Е.Б. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия в онкологии // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т.12. - №2. - С.85.
Филоненко Е.В., Крылова Г.П., Окушко А.Н. и др. Фотодинамическая терапия подкожно расплоложенных первичных, рецидивированных и метастатичнскмх опухолей с охлаждением поверхностных слоев кожи // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т.13. - № 1. - С.136.
Церковский Д.А., Александрова E.H., Чалов В.Н., Истомин Ю.П. Сонно-фотодинамическая терапия с фотолоном саркомы М-1 крыс // Россиский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т.11. - № 4. - С.29-32.
Чан Тхи Хай Иен, Г.В. Раменская, H.A. Оборотова. Фотосенсибилизаторы хлоринового ряда в фотодинамической терапии опухолей // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - № 4(8). - С. 99-105.
Чан Тхи Хай Иен, Поздеев В.И., Меерович Г.А. и др. Липосомальная лекарственная форма фотодитазина // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 2. - С. 105-107.
Якубовская Р.И., Плотникова Е.А., Морозова Н.Б. и Эр. Перспективный фотосенсибилизатор нового поколения для фотодинамической терапии: мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорин // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. -Т.13. - №1. - С.143.
Якубовская Р.И., Соколов В.В., Немцова Е.Р. и др. Влияние фотодинамической терапии на состояние иммунной системы и антиоксидантного статуса у онкологических больных // Российский онкологический журнал. - 1997. - № 2. - С. 27-32.
Allison R.R., Sibata C.H. Oncologic photodynamic therapy photosensitizers: A clinical review // Photodiagnosis and Photody-namic Therapy. - 2010. - Vol. 7. - P. 61-75.
Allison R.R., Downie G.H., Cuenca R. et al. Photo-sensitizers in clinical PDT // Photodiagn. Photodyn. Ther. - 2004. - №1. - P. 27-42. Brown S., Brown E.A., Walker I. The present and future role of photodynamic therapy in cancer treatment // Lancet Oncol. -2004. - Vol. 5, № 8. - P. 497-508.
Bugelski P.J., Porter C.W., Dougherty T.J. Autoradiographic distribution of hematoporphyrin derivative in normal and tumor tissue of the mouse // Cancer Res. - 1981. - Vol. 41, № 11-1. - P. 4606-4612.
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
118 ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ - СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ...
87. Canti G., De Simone A., KorbelikM. Photodynamic therapy and the immune system in experimental oncology // J. Photochem. Photobiol. - 2002. - Vol. 1, № 1. - P. 79-80.
88. Caughan Jr. J.S. Photodynamic therapy // Drugs and Aging. - 1999. - Vol.15, № 1. - P. 49-68.
89. Derkacheva V.M., Meerovich G.A., Meerovich I.G. et al. Hydroxyaluminium tetra-3-phenylthiophthalocyanine is a new effective photosensitizer for photodynamic therapy and fluorescent diagnostic // Bulletin of experimental biology and medicine. -2005. - T. 139, № 4. - C. 427-430.
90. Dougherty T.J., Kaufman J.E., Goldfarb A. et al. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors // Cancer Res. -1978. - Vol. 38, № 8. - P. 2628-2635.
91. Figge F.H.J., Weiland G.S., Manganiello L.O. J. Cancer detection and therapy: affinity of neoplastic, embryonic, and traumatized tissues for porphyrins and metalloporphyrins // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1948. - Vol. 68. - P. 181-188.
92. Fingar V.H., Siegel K.A., Wieman T.J. et al. The effects of thromboxane inhibitors on the microvascular and tumor response to photodynamic therapy // J. Photochem. Photobiol. - 1993. - Vol. 58, № 3. - P. 393-399.
93. Gough M.J., Melcher A.A., Ahmed A. et al. Macrophages orchestrate the immune response to tumor cell death // Cancer Res. -2001. - Vol. 61, № 19. - P. 7240-7247.
94. Josefsen LB., Boyle R.W. Photodynamic therapy and the development of metal-based photosensitizers // Met Based Drugs. -2008. - Vol. 2008. [Электронный ресурс]. - URL: http: //www.hindawi.com/archive/2008/276109.
95. Krasnovsky A.A. Singlet molecular oxygen in photobiochemical systems: IR phosphorescencestudies // Membr.Cell Biol. -1998. - Vol. 12, № 5. - P. 665-690.
96. Kosobe T., Moriyama E., Tokuoka Y. et al. Size and surface charge effect of 5-aminolevulenic acid-containing liposomes on photodynamic therapy for cultivated cancer cells // Drug Delivery Ind. Pharm. - 2005. - Vol. 31, № 7. - P. 210-217.
97. Lipson R.L., Baldes E.J. The photodynamic properties of a particular hematoporphyrin derivative // Arch. Dermatatol. - 1960. -Vol. 82. - P. 509-516.
98. Lipson R.L., Baldes E.J., Olsen A.M. Hematoporphyrin derivative: a new aid of endoscopic detection of malignant disease // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1961. - Vol. 42. - P. 623-629.
99. Loschenov V.B., Konov V.I., Prokhorov A.M. Photodynamic Therapy and Fluorescence Diagnostics // Laser Physics. - 2000. -Vol. 10, № 6. - P. 1188-1207.
100. Ludovic B., Sonia T., Monica F. et al. In vivo photosensitizing efficiency of a diphenylchlorin sensitizer: interest of a DMPC liposome formulation // Pharm. Res. - 2003. - Vol. 47, № 3. - P. 253-261.
101. Meyer-Betz F. Untersuchung uber die biologische (photodynamische) Wirkung des Hamatoporphyrins und anderer Derivate des Blut- und Gallenfarbstoffs // Dtsch. Arch. Klin. Med. - 1913. - Vol. 112. - P. 476-503.
102. Miller JP, Baron ED, Scull H. et al. Photodynamic therapy with the phthalocyanine photosensitizer Pc 4: the case experience with pre-clinical mechanistic and early clinical - translation studies // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2007. - Vol. 224, № 3. - P. 290-299.
103. Moan J., Peng. Q. An outline of the hundred-year history of PDT // Anticancer Res. - 2003. - Vol. 23, № 5A. - P. 3591-3600.
104. Nieva J., Wentworth P. Jr. The antibody-catalyzed water oxidation pathway - a new chemical arm to immune defense? // Trends. Biochem. Sci. - 2004. - Vol. 29, № 5. - P. 274-278.
105. Nowis D., Nakowski M., Stoklosa T. et al. Direct tumor damage mechanisms of photodynamic therapy // Acta Biochimica Polo-nica. - 2005. - Vol. 52, № 2. - P. 339-352.
106. Nseyo U.O., Shumaker B., Klein E.A. et al. Photodynamic therapy using porfimer sodium as an alternative to cystectomy in patients with refractory transitional cell carcinoma in situ of the bladder // J. Urol. - 1998. - Vol. 160, № 1. - P. 39-44.
107. OleinickN.L., Morris L., VarnesM.E. The peripheral benzodiazepine receptor in photodynamic therapy with the phthalocyanine photosensitizer Pc4 // J. Photochem. and Photobiol. - 2002. - Vol.75, № 6. - P. 652-661.
108. Ortel B, Shea CR, Calzavara-Pinton P. Molecular mechanisms of photodynamic therapy // Frontiers in Bioscience. - 2009. -Vol. 14. - P. 4157-4172.
109. Peng Q., Farrants G.W., Madslien K. et al. Subcellular localization, redistribution and photobleaching of sulfonated aluminium phthalocyanines in a human melanoma cell line // Int. J. Cancer. - 1991. - Vol. 49, № 2. - P. 290-295.
110. Policard A. Etudes sur les aspects offerts par des tumeur experimentales examinee a la lumiere de woods // C.R. Soc. Biol. -1924. - Vol. 91. - P. 1423-1428.
111. Reiter I., Krammer B., Schwamberger G. Gutting edge: differential effect of apoptotic versus necrotic tumor cell on macrophage anti tumor activies // J. Immunol. - 1999. - Vol. 163, № 4. - P. 1730-1732.
112. Rück A., Beck G., Bachor R. et al. Dynamic fluorescence changes during photodynamic therapy in vivo and in vitro of hydro-philic A1 (III) phthalocyanine tetrasulphonate and lipophilic ZN (II) phthalocyanine // J. of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 1996. - Vol.36, № 2. - P. 127-133.
113. Sadzuka Y., Tokutomi K., Iwasaki F. et al. The phototoxicity of photofrin was enhanced by PEGylated liposome in vitro // Cancer Letters. - 2006. - Vol. 241, № 1. - P. 42-48.
114. Sanarova E.V., Polozkova A.P., Meerovich I.G. et al. Quantitative determination of thiosens in a new liposomal drug form // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2012. - Vol. 46, № 6. - P. 386-388.
115. Sanarova E.V., Polozkova A.P., Meerovich I.G. et al. Influence of processing factors on the quality of the liposomal form of the new photosensitizer tiosens // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2012. - Vol. 45, № 12. - P. 741-745.
116. Vaux D.L., Strasser A. The molecular biology of apoptosis // Proc.Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - Vol. 93, № 6. - P. 22392244.
117. Venosa G., Hermida L., Batlle A. et al. Characterisation of liposomes containing aminolevulinic acid and derived esters // J. of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2008. - Vol. 92, № 1. - P. 1-9.
118. Wong Zhi-Jin, He Yu-Ying, Huang Chao-Guo et al. Pharmacokinetics, tissue distribution and photodynamic therapy efficacy of liposomal-delivered Hypocrellin A, a potential photosensitizer for tumor therapy // Photochem. Photobiol. - 1999. - Vol. 70, № 5. - P. 773-780.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ФДР - фотодинамическая реакция
ФДТ - фотодинамическая терапия
ФС - фотосенсибилизатор
ФЦ - фталоцианины
DHE - эфир дигематопорфирина
PDT - photodynamic therapy
№ 3/том 13/2014 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
