CC BY
75
УДК 616.843:541.57.138 Соловйова Н.В.
Ф1ЗИКО-Х1М1ЧНА ОЦ1НКА МОЖЛИВОСТ1 ВИКОРИСТАННЯ ОКСИДУ АЗОТУ У ЯКОСТ1 ЕФЕКТИВНОГО РЕГУЛЯТОРА БАГАТЬОХ ПАТОЛОГ1Й В ОРГАН1ЗМ1 ЛЮДИНИ
ВДНЗУ«УкраТнська медична стоматолопчна академiя», м. Полтава
Проведено порiвняльний аналiз юнуючих уявлень щодо негативноУ рол/ ендогенного оксиду азоту як джерела багатьох патологш, так i , навпаки, - як ефективного регулятора систем кровообгу в органiзмi людини на всх його стад'ях. Запропоновано новий (фiзико-хiмiчний) п'дх'д до вивчення ц'е'У проблеми з позицУУ змни електронно'У будови молекули N0 при УУ взаемод'УУ з iншими молекулами. Проведене моделювання геб-ох реак^й N0 + е та NО-е '¡з застосуванням квантово'У теорн молекул, яка вказуе на перехд молекули N0 '¡з парамагнетного стану в д'амагн'тний (кваз'д'юмагнетний), надае перспективу у вивченн процесв взаемод 'УУ рiзних сполук !з вмстом N0 методами квантово'У теорн молекул з блками, ферментами, гормонами та iнш. в поеднанн з отриманими експериментальними результатами медичних досл'джень. Ключов1 слова: оксид азота (N0), парамагнггний, д1амагн1тний, енерпя активацп, ентроп1я.
Вступ
Висока реакцшна здатнють втьних радикалiв (наприклад,*0Н,02", 1О2, Ы0,та шших) призводить у фiзiологiчних умовах до прискорення процеав окиснення ,викликаючи багаточисельн патолопчы стани, у тому чи^ i викликанн еколопчними забрудненнями. На тепершнш час доведено, що втьы радикали вiдповiдальнi бтьш нiж за 60 рiзних захворювань. Особливо слщ вiдмiтити такi хвороби як Альцгеймера, Паркшсона,онколопчы захворювання, дiабет та iншi.
Разом з тим одним з найбтьших досягнень бiохiмiчноl науки кiнця ХХ столiття стало вщкриття ново' ролi ендогенного оксиду азоту - N0 як ефективного регулятора систем кровооб^у в органiзмi людини на вах його рiвнях. Вiдкриття фiзiологiчноl' дй ендогенного монооксиду азоту (N0) стало одним з найвизначшших наукових досягнень останшх рош в областi бюжмп i медицини. Стало вщомо , що N0 - найпроспший за будовою молекули газ, е важливою ланкою в системах регуляцп багатьох функцiй оргашзму: вiн управляе розширенням судин i стимулюе кровонаповнення органiв i тканин , бере участь в передачi нервових iмпульсiв i в iмунних реакцiях. Нехватка продукцй N0 в органiзмi може призвести до порушення життедiяльностi багатьох органiв i систем людини. 1стинна роль монооксиду азоту в фiзюлогй людини стала зрозумтою тiльки в останнi десятилiття [1-6].
В 1998 роц за вщкриття ролi механiзму дй монооксиду азоту в регуляцй серцево-судинно' системи група американських вчених отримала Нобелiвську премш в галузi медицини. Неочiкуваним було вщкриття того факту, що утворений у кштиш газ е головним мiжклiтинним месенджером в серцево-судиннш системi i,легко проникаючи через всi тканинн бар'ери i клiтковi мембрани, здатний контролювати i регулювати найважливiшi функцй iнших клiтин.
Було встановлено, що N0 виробляеться безперервно ендотелiальними кл^инами судин в процесi окиснення амшокислоти L-аргiнiну молекулярним киснем пiд дiею ферменту, названого N0-синтазою(N0S) [4]. ^зыше було виявлено три рiзних iзоформи N0-синтаз, присутнiх в багатьох кл^инах органiзму: ендотелй, нейронах, мюцитах судин, скелетних м'язiв,мiокардi, тромбоцитах, фiбробластах, iмунних клiтинах. Дифундуючи з ендотелiальних клiтин в клiтини гладко' мускулатури судин, N0 активуе в них фермент - гуантатциклазу, який в свою чергу каталiзуе перетворення ГТФ(гуанозинтрифосфата) в цГМФ (ци^чний гуанозинмонофосфат), який е важливим внутр^ньокл^инним регулятором .Пщвищення концентрацп цГМФ в гладко-м'язових кл^инах викликае розслаблення гладких м'язiв, розширення судин i покращення кровопостачання оргашв [5].
Вiдкриття механiзму дй моно оксиду азоту мае бтьш прикладне значення ,перш за все ,для створення нових серцевих лiкiв,якi базуються на нових уявленнях про функцюнування серцево-судинно' системи .Це вщкриття дозволило дозволяе пояснити дш штроглщерину, який е донором оксиду азоту. Вщ N0 випливае описаний вище ланцюг реакцш ,який розширюе судини i знiмае спазми. Як ттьки концентрацiя цГМФ падае (пiд дiею ферменту-фосфодiестерази), судини знову скорочуються.
Цiкаво вщм^ити, що пошуки препаратiв, пiдтримуючих пщвищену концентрацiю цГМФ в клiтинах гладко' мускулатури для стимуляцп системи кровооб^у, привели до створення добре вщомого препарату - вiагри, так як дякуючи розширенню судин статевого члена, якраз i вiдбуваеться ерекцiя.
Вщкриття мехаызму дй N0 на серцево-судинну систему стимулювало багаточисленн дослiдження, зв'язан з вивченням ролi N0 в органiзмi людини [7-10]. В штинах ендотелiю кровоносних судин оксид азоту N0 виробляеться безперервно в ходi ферментативной' реакцп амiнокислоти L-аргiнiну з молекулярним киснем. Реак^я проходить пщ дiею спецiального, названого N0-синтазою, наявност ко-фактора реакцп NADPH-нiкотинамiдаденiн
динуклеотидфосфату - i деяких шших. Якщо L-apriHiH, кисень i ко-фактори доступы в достатнш ктькосп,активац1я NO-синтази приводить до збтьшення концентраци оксиду азоту за схемою (1).
Н Н О
VeX
н
н
N- С- С
HjN
\
ОН
/
СН:
Т
СН:
I
NH
А
NH
■Ю:
N04 N0 сннтаза
СН:
I
СН;
I
NH
I
С
/ \
H;N
Н
IH
_*N0f+N0f
(I)
NH
L-apriHiH L-uinJV.iiH
Амiнокислота L-apriHiH через систему Kp0B006iry доставляеться в кожну клiтину тта. Частина L-арпншу бере участь в ^H^i NO i е важливим фактором ,визначаючим aктивнiсть NO-синтази. Дaлi NO дифундуе в кл^ини гладко!' мускулатури кровоносних судин, оточуючих ендотелiй, i активуе ланцюг бюлопчних pеaкцiй, викликаючи розслаблення мускулатури судин i збiльшення кровотоку. Регуляцiя активност NO-синтази вiдбувaеться у тому чи^ i з допомогою зворотного зв'язку по кшцевому продукту. Оксид азоту здатен взaемодiяти з NO-синтазою, зменшуючи и aктивнiсть. Це один iз шляхiв, якими досягаеться жорстка регуля^я синтезу NO, що попереджае його згубну дш на тканини.
Вищесказане однозначно вказуе, що уявлення щодо негативно' pолi NO у якост втьного радикала протиречить вiдомим встановленим фактам позитивно' дм No сполук на його основi i стимулюе проведення дослiджень на iншому ^кроскошчному) piвнi iз застосуванням нових пiдходiв (зокрема фiзико-хiмiчних) з позицiй електронно!' будови безпосередньо молекули NO при взаемодп iз iншими молекулами (бтками, ферментами та iнш.) i, найголовшше, встановлення мехaнiзму тако' взаемодп' iз застосуванням квантово' теорп молекул. Позитивним прикладом такого пщходу можуть слугувати моделювання антиоксидантних властивостей мелaтонiну i глутaтiону при взаемодп iз втьними радикалами [11]. Виходячи з вищенаведеного, причину цього пpотиpiччя слiд шукати в особливостях електронно'' будови молекули NO, яка за рахунок неспареного електрона володiе парамагштними властивостями i може '''х змiнювaти внaслiдок red-oxi pеaкцiй такого типу: якi можуть вщбуватися iз piзними молекулами (бтками,ферментами,гормонами та iнш.) оpгaнiзму людини на мiкpоскопiчному piвнi.
Об'екти та методи дослщження
Розрахунки виконувалися за допомогою програмного модуля GAMESS (веpсiя вщ 27 березня 20007року ) та програмного модуля Firefly 8 неемшричним квaнтовохiмiчним методом в бaзисi 6-31G** [12, 13].
Для розрахунку впливу розчинника на властивост дослщжуваних систем була застосована модель поляризацшного континууму РСМ i зaдiянa програма CAUSSIAN 09 (D.01), доступ до яко''' люб'язно наданий д.х.н., проф. Гуньком В.М. (1нститут х1мй' поверхн iм. О.О. Чуйка НАН Украши).
Результати i ix обговорен ня
Проведет нами квантово-мехашчш розрахунки (табл. 1) показали:
1. Реак^я приеднання електрона до NO вщбуваеться iз подоланням вщповщно''' енерги активацп за час т приблизно 0,1 нс. Слщ вiдмiтити ,що цей процес супроводжуеться збiльшенням ентальпп системи та збтьшенням величини ентропй AS.
2. Процес втрати електрону бтьш вipогiдний, так як для цього нав^ь непотpiбне подолання aктивaцiйного бар'еру. Характерною особливютю е майже миттеве його здшснення i дуже piзке зменшення ентропй.
3. Урахування сольвaтaцiйних властивостей навколишнього середовища (фiзiологiчний розчин з температурою t=250C, дiелектpичною пpоникнiстю 80) не призводить до суттевих змш процесу втрати електрона молекулою NO; разом з тим суттево змшюе ентрошю кiнцевого стану. Характер поведшки ентропй' кiнцевого стану призводить до и зменшення для реакцп NO+e.
Таблиця 1.
Po3paxyHKoei характеристики red-oxi реакцй
NO+e
NO-e
Без урахування сольватацп Урахування сольватацп (t=25°,E =80) Без урахування сольватацп Урахування сольватацп
ДЕакт (ао) 0,068 0,63 Безбар'ерний перехщ -0,589 Безбар'ерний перехщ -0,576
т (нс) Поч. стан 0,356 0,383
Юнц. стан ^0 1,209
ДН(а.о) +0,068 -0,063 -610 -442
ДS(а.о/к) >0 <0 <<0 <<0
Таким чином отриманий результат моделювання переводу молекули NO з парамагнетичного стану в дiамагнiтний (кваз^амагытний) надае позитивну перспективу вивчення процеав взаемоди рiзних сполук i3 вмiстом N-O методами квантовоТ механiки молекул в поеднанш з отриманими експериментальними результатами медичних дослщжень. Встановлення причин змiни магштного стану молекул NO, на нашу думку, може сприяти як обфунтуванню так i встановленню механiзму регуляцп системи кровообiгу в органiзмi людини та подальшому лiкуваннi рiзних патолопчних станiв.
Лiтература
1. Кайдашев И.П. NF- кВ- сигнализация как основа развития системного воспаления, инсулинорезистентности, липотоксичности, сахарного диабета 2-го типа и атеросклероза / И.П. Кайдашев // М^жнар. ендокринол. журн. - 2011. - № 3. - C. 35-45.
2. Проблема оксида азота в биологии и медицине и принцип цикличности: Ретроспективный анализ идей, принципов и концепций / [Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Косыцин Н.С, Охотин В.Е.]. - М. : Едиториал УРСС, 2003. - 96 с.
3. Костенко В.О. Мехашзми авторегуляцп утворення оксиду азоту в органiзмi ссав^в та Тх порушення при розвитку патолопчних процеЫв / В.О. Костенко, Н.В. Соловйова, О.В. Коваленко [та ш.] // Вюник ВДНЗУ «УкраТнська стоматолопчна академiя». - 2011. - Т. 11, Вип. 3. - С. 150-154.
4. Nathan C. Nitric oxide synthases: roles, tolls and controls / C. Nathan, Q. Xie. // Cell. - 1994. - Vol. 79. - P. 915-918.
5. Ванин А.Ф. Оксид азота: регуляция клеточного метаболизма без участия системы клеточных рецепторов / А.Ф. Ванин // Биофизика. -2001. - Т. 46, № 4. - С. 631-641.
6. Реутов В.П. Медико-биологические аспекты циклов оксида азота и супероксидного анион-радикала / В.П. Реутов // Вестн. РАМН. -2000. - № 4. - С. 35-41.
7. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга / И. В. Викторов // Вестн. РАМН. -2000. - № 4. - С. 5-11.
8. Горен А.К.Ф. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота / А.К.Ф. Горен, Б. Майер; пер. с англ. // Биохимия. -1998. - Т. 63, Вып. 7. - С. 870-880.
9. Зенков Н.К. NO-синтазы в норме и при патологии различного генеза / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньщикова, В.П. Реутов. // Вестн. РАМН. -2000. - № 4. - С. 30-40.
10. Недоспаев А.А., Биогенный NO в конкурентных отношениях / А.А. Недоспаев // Биохимия. - 1998. - Т. 63, Вып. 7. - С. 881-904.
11. Соловьева Н.В. Моделирование антиоксидантных свойств мелатонина и глутатиона при взаимодействии с гидроксил-радикалом / Н.В. Соловьева, Т.Ю. Кузнецова // Вюник ВДНЗУ «УкраТнська стоматолопчна академiя». - 2012. - Т. 12, Вип. 1-2. - С. 189-193.
12. Press WH Numerical Recipes: The Art of Scientific Computing, Cambridge // University Press. - 1986. - Vol. 13.- Р. 449-456.
13. Schlegel H.B. Combining Synchronous Transitand Quasi-Newton Methods to Find Transition States / H.B Schlegel // Israel Journal of Chemistry. - 1993. - Vol. 33. - Р. 449-454
Реферат
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ОКСИДА АЗОТА В КАЧЕСТВЕ ЭФФЕКТИВНОГО РЕГУЛЯТОРА МНОГИХ ПАТОЛОГИЙ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА Соловьева Н.В.
Ключевые слова: оксид азота (NO), парамагнитное и диамагнитное состояния, энергия активации, энтропия.
Проведен сравнительный анализ существующих представлений относительно отрицательной роли эндогенного оксида азота как источника различных патологий, так и, напротив, - как эффективного регулятора систем кровоснабжения в организме человека на всех её стадиях. Предложено новый (физико-химический) подход к изучению этой проблемы на основе анализа изменения электронного строения молекулы NO в результате её взаимодействия с молекулами белков, ферментов, гормонов и др. Проведенное моделирование red-oxi реакций NO + e и NO - e с применением квантовой теории молекул показало на переход молекулы NO из парамагнитного состояния в диамагнитное (квазидиомагнитное), что однозначно указывает на перспективу изучения процессов взаимодействия соединений, содержащих NO, с различными молекулами в сочетании с экспериментальными результатами клинических исследований.
Summary
PHYSICAL AND CHEMICAL EVALUATION OF APPLYING NITRIC OXIDE AS AN EFFECTIVE REGULATOR OF SOME PATHOLOGIES IN HUMAN BODY Solovyova N.V.
Keywords: nitric oxide (NO), paramagnetic and diamagnetic state, energy activation, entropy.
This research paper presents the comparative analysis of existing conceptions on the negative role of endogenous nitric oxide as a source of various pathologies, and, on the other hand as an effective regulator of blood supply systems in the human body in all its stages. There has been proposed new (physical and chemical) approach to the study of this problem by analyzing the changes in the electronic structure of NO molecule as a result of its interaction with protein molecules, enzymes, hormones, etc. The simulation red-oxi reaction NO + e and NO - e by applying quantum theory of molecules has pointed the NO molecule transition from the paramagnetic to the diamagnetic (quasidiomagnetic) state, which clearly suggests the prospect in studying the interaction of NO-containing compounds and various molecules in combination with the experimental results of clinical trials.
