CC BY
31https://doi.org/10.17116/terarkh20178912133-140
© Коллектив авторов, 2017
Фиксированная комбинация лизиноприл + амлодипин + розувастатин: перспективы применения у пациентов с артериальной гипертонией и сопутствующей дислипидемией
В.И. ПОДЗОЛКОВ, А.Е. БРАГИНА, К.К. ОСАДЧИЙ
ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава России, Москва, Россия Аннотация
В России целевой уровень артериального давления достигается лишь у 14,4% мужчин и у 30,9% женщин. Потребность в комбинированной терапии артериальной гипертонии (АГ) достигает 70,7%. Хорошо известны преимущества комбинированной антигипертензивной терапии, позволяющей достичь более высокой эффективности и лучшей переносимости лечения. Одной из актуальных современных комбинаций является сочетание ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и антагониста кальция, обладающих выраженной органопротективной активностью и метаболической нейтральностью. Фиксированные комбинации имеют существенные преимущества перед свободными, способствуя повышению степени соблюдения пациентами назначенной схемы лечения. Дислипидемия имеется у 60,7% пациентов с АГ. Тем не менее статины принимают только 9,7% наших соотечественников с ишемической болезнью сердца (ИБС) и контроль уровня липидов в крови остается крайне неудовлетворительным. В обзоре обсуждаются вопросы обоснованности применения трехкомпонентной комбинации лизиноприл + амлодипин + розувастатин с позиций доказательной медицины. Приведены данные литературы, свидетельствующие о высокой ценности этой фиксированной комбинации с позиций органопротекции и снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Ключевые слова: артериальная гипертония, фиксированная комбинация, лизиноприл, амлодипин, розувастатин, риск развития сердечно-сосудистых осложнений, органопротекция.
A fixed-dose lisinopril+amlodipine+rosuvastatin combination: prospects for its use in patients with hypertension and concomitant dyslipidemia
V.I. PODZOLKOV, A.E. BRAGINA, K.K. OSADCHIY
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
In Russia, target blood pressure (BP) levels are achieved in only 14.4% of men and in 30.9% of women. The need for combination therapy of hypertension is as high as 70.7%. There are well-known benefits of combined antihypertensive therapy allowing for higher efficiency and better tolerability. One of the current combinations is a combination of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a calcium antagonist, which have pronounced protective activity and metabolic neutrality. Fixed-dose combinations have substantial advantages over free ones, contributing to improving patient compliance with the used treatment regimen. Dyslipidemia is present in 60.7% of the hypertensive patients. Nonetheless, only 9.7% of Russian patients with coronary heart disease take statins and control of lipid levels remains very poor. The review discusses whether the use of the triple combination lisinopril + amlodipine + rosuvastatin is reasonable from the standpoint of evidence-based medicine. There are literature data suggesting the high value of this fixed-dose combination in the context of organ protection and the reduced risk of cardiovascular events.
Keywords: hypertension, fixed-dose combination, lisinopril, amlodipine, rosuvastatin, cardiovascular risk, organ protection.
АГ — артериальная гипертония
АГП — антигипертензивные препараты
АД — артериальное давление
АК — антагонист кальция
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
БРА — блокатор рецепторов к ангиотензину II
ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка
ГХТ — гидрохлоротиазид
ДАД — диастолическое АД
ДИ — доверительный интервал
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
МАУ — микроальбуминурия МИ — мозговой инсульт ОХС — общий холестерин ОШ — отношение шансов
РКИ — рандомизированные клинические исследования
САД — систолическое АД
СД — сахарный диабет
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ТГ — триглицериды
ФР — фактор риска
ХБП — хроническая болезнь почек
Сведения об авторах:
Подзолков Валерий Иванович — д.м.н., проф., зав. каф. факультетской терапии №2 лечебного факультета
Брагина Анна Евгеньевна — к.м.н., доц. каф. факультетской терапии №2 лечебного факультета
Осадчий Константин Константинович — к.м.н., доц. каф. факультетской терапии №2 лечебного факультета
Контактная информация:
Брагина Анна Евгеньевна — к.м.н., доц. каф. факультетской терапии №2 лечебного факультета; тел.: +7(903)628-9467; e-mail: anna. [email protected]; ORCID: http//orcid.org/0000-0002-2699-1610
Поиски панацеи владели умами людей с незапамятных времен. Под панацеей понимали мифологическое универсальное средство, эффективное при лечении всех болезней. Слово «панацея» происходит от имени одной из представительниц древнегреческого Пантеона — богини Панакеи («все излечивающей»), которая была дочерью бога медицины и врачевания Асклепия. К сожалению, за всю историю человечество не преуспело в разработке панацеи, но начало третьего тысячелетия ознаменовалось появлением концепции «polypill». В результате метаанализа рандомизированных и когортных исследований английскими авторами Wald N.J. и Law M.R. в 2003 г. предложено создание многокомпонентной фиксированной комбинации, включающей статин, 3 антигипертензивных препарата, аспирин в суточной дозе 75 мг и фолиевую кислоту в дозе 0,8 мг [1]. Воздействие одновременно на 4 фактора риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний — ССЗ (повышенный уровень липопротеидов низкой плотности, (ЛПНП), артериального давления — АД, повышенную агрегацию тромбоцитов и концентрацию гомоцисте-ина) может позволить, по данным авторов, снизить частоту развития ишемической болезни сердца (ИБС) на 88% (при 95% доверительном интервале — ДИ от 84 до 91%) и мозгового инсульта (МИ) на 80% (при 95% ДИ от 71 до 87%). Таким образом, прием подобного препарата, начиная с возраста 55 лет, может увеличить продолжительность жизни на 11 лет.
Несмотря на то что концепция «Polypilli» не была реализована в полном объеме, работы в направлении максимального снижения риска развития ССЗ за счет использования комбинированной коррекции нескольких ФР активно продолжаются. По данным Всемирной организации здравоохранения, артериальная гипертония (АГ) и дислипидемия лидируют среди причин неинфекционных заболеваний, в том числе в Российской Федерации. По данным исследования MRFIT, сочетание повышения систолического АД и гиперлипидемии увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) более чем в 10 раз [2]. В связи с этим основной целью лечения больного АГ является снижение суммарного риска развития ССО за счет устранения всех потенциально модифицируемых ФР (сама АГ, метаболические нарушения, курение и т.д.).
Несмотря на активные действия по разработке и внедрению рекомендаций по диагностике и лечению АГ, доступности широкого ассортимента антигипертензивных препаратов (АГП) целевой уровень АД по данным исследования ЭССЕ-РФ достигается лишь у 14,4% мужчин и 30,9% женщин [3]. Дислипидемия имеется у 60,7% пациентов с АГ. Однако стратификация риска развития осложнений проводится не всегда, не определяется уровень холестерина и его фракций и как следствие не назначаются ста-тины [4]. Таким образом, статины принимают только 9,7% наших соотечественников, страдающих ИБС, у 23,4% из них достигнут уровень ЛПНП <2,5 ммоль/л и лишь у 9,2% <1,8 ммоль/л, что является целевым уровнем для пациентов с ИБС [3].
Исходя из имеющихся рекомендаций, монотерапия АГ возможна при низком и умеренном уровне риска развития ССО, т.е. у пациентов с 1—2-й степенью повышения АД при наличии не более 2 дополнительных ФР. Однако доля подобных пациентов в общей популяции больных АГ невелика. По данным исследования ЭССЕ-РФ, она составляет 28,1% популяции пациентов с АГ [3]. Таким образом, потребность в комбинированной терапии АГ в российской популяции достигает 70,7% [5].
Более того, результаты множества проспективных рандомизированных клинических исследований (РКИ) по изучению ан-тигипертензивной терапии убедительно показывают, что в большинстве случаев невозможно достичь целевых уровней АД с помощью монотерапии. Так, в классическом исследовании HOT в исходном состоянии 59% пациентов получали монотерапию, а к концу исследования — только 32%. При этом наблюдалась четкая взаимосвязь уровня целевого диастолического АД (ДАД) и частоты применения комбинированной терапии. Так, для достижения ДАД <90 мм рт.ст. комбинированная терапия потребовалась в 63% случаев, ДАД <85 мм рт.ст. — в 68% случаев, а для ДАД <80 мм рт.ст. — в 74% [6]. Во многих других РКИ частота назначения 2 АГП и более также велика: в исследовании SHEP — 45%, MAPHY — 48,5%, ALLHAT — 62%, STOP-Hypertension — 66%,
IPPPSH — 70%, INVEST — 84%, LIFE — 92%, COOPE — 93%, а в исследовании VA комбинация потребовалась всем пациентам. Достижение более низких значений целевого уровня АД у больных сахарным диабетом (СД) с помощью монотерапии в принципе представляется маловероятным. Метаанализ 5 исследований (UKPDS, HOT, ABCD, MDRD, AASK) у больных СД показал, что число необходимых АГП колеблется от 2,5 до 3,7 [7].
Хорошо известны преимущества комбинированной антиги-пертензивной терапии: 1) рациональное фармакодинамическое действие за счет воздействия на различные звенья патогенеза АГ; 2) сочетание препаратов с различными нежелательными эффектами, которые могут быть взаимно компенсированы за счет устранения контррегуляторных механизмов действия; 3) максимальная органопротекция и соответственно уменьшение риска развития осложнений; 4) использование нескольких препаратов в небольших дозах позволяет избежать развития дозозависимых побочных эффектов. Все это является основанием для стратегии назначения низкодозированной комбинированной терапии даже в качестве начальной у пациентов как с низким и умеренным, так и с высоким риском развития ССО.
Тем не менее прием свободных комбинаций подразумевает одновременное использование нескольких АГП, что может повлечь за собой снижение степени соблюдения рекомендаций, нарушение режима приема лекарственных препаратов и как следствие снижение эффективности [8].
Фиксированные комбинации АГП наряду с сохранением преимуществ свободных комбинаций обеспечивают и дополнительные: 1) сокращение числа таблеток, которые должен принимать пациент; 2) комбинация «в одной таблетке» всегда дешевле, чем свободная комбинация; 3) все это реализуется в повышении степени соблюдения пациентами рекомендаций по длительному приему как вследствие доверия эффективному препарату, так и за счет улучшения качества жизни и экономической выгоды. Достоинства фиксированных комбинаций хорошо известны и продемонстрированы результатами метаанализов [9] и РКИ, в том числе ACCOMPLISH [10], в котором показано, что применение этой формы АГП сопровождается не только увеличением степени соблюдения пациентами назначенной схемы терапии, но и повышением ее эффективности. Именно поэтому, по данным фармакоэпидемиологического исследования ПИФАГОР IV, частота назначения фиксированных комбинаций в России к 2015 г. увеличилась до 52,2% по сравнению с 43% в 2008 г. [5].
К наиболее рациональным сочетаниям АГП относятся следующие комбинации:
ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) + диуретик;
ингибитор АПФ + антагонист кальция (АК);
блокатор рецепторов к ангиотензину II (БРА) + диуретик;
БРА + АК;
АК + диуретик [11].
Комбинация ингибитора АПФ и дигидропиридинового АК является одной из наиболее актуальных ввиду синергизма в отношении снижения АД и органопротекции. Подобный синергизм, с одной стороны, обеспечивается одновременным влиянием препаратов на разные прессорные механизмы, а с другой стороны, подавлением контррегуляторных механизмов, активизирующихся при использовании единственного АГП. Дигидропиридиновые АК, обеспечивая мощную вазодилатацию, зачастую приводят к рефлекторной активации симпатической части вегетативной нервной системы, что наиболее выражено для короткодействующей формы нифедипина. Ингибиторы АПФ, напротив, снижают АД, не только не увеличивая концентрации в плазме катехолами-нов, но и ингибируя симпатическую активность [12], в результате чего на фоне сочетанного применения АК и ингибитора АПФ реже возникают головные боли, приливы крови к голове и покраснение лица [13]. Кроме того, собственное натрийуретическое действие дигидропиридиновых АК, хотя и слабо выражено, тем не менее может способствовать компенсаторному повышению активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Вместе с тем известны существенные различия в антигипер-тензивной эффективности АК и ингибиторов АПФ. Так, АК более эффективны у пожилых, при объемзависимой АГ и у лиц не-
гроидной расы. Ингибиторы АПФ, напротив, эффективнее в более молодых группах больных, у лиц европеоидной расы и при сниженном объеме циркулирующей плазмы. Комбинация этих двух действующих начал в одном препарате существенно расширяет границы его применения, позволяя использовать в разных возрастных и этнических группах, при различных патогенетических вариантах АГ.
Концепция комплексной модификации риска у больных АГ подразумевает, помимо собственно снижения АД, также воздействие на механизмы поражения органов-мишеней на различных этапах сердечно-сосудистого и ренального континуумов. В этом отношении комбинация дигидропиридинового АК и ингибитора АПФ представляется весьма привлекательной, поскольку во множестве экспериментальных работ показано схожее действие препаратов обеих групп на ряд процессов, протекающих при АГ в сердце, почках и сосудах (табл. 1).
Ингибиторы АПФ остаются лидерами по способности вызывать регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), что определяется их способностью подавлять активность РААС, которая играет центральную патогенетическую роль в развитии ПОМ, в том числе сердца. АК, как показали несколько метаанализов [14, 15], по способности вызывать регрессию ГЛЖ уступают только ингибиторам АПФ, превосходя препараты других классов, а ме-таанализ [16] показал преимущества дигидропиридиновых АК длительного действия (в частности, амлодипина) над другими классами препаратов.
Ингибиторы АПФ являются одной из основных групп с точки зрения нефропротекции. Имеются убедительные доказательства способности этих препаратов замедлять прогрессирование нефропатии, уменьшать экскрецию белка с мочой на стадии как микроальбуминурии (МАУ), так и неселективной протеинурии, а также снижать смертность больных с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) [11].
В свою очередь АК являются эталонными АГП с антиатеро-склеротическими свойствами, которые описаны для всех представителей этого класса как в экспериментальных работах, так и в РКИ. Замедление скорости прогрессирования атеросклероти-ческого поражения сонных артерий у больных ИБС на фоне приема амлодипина продемонстрировано в плацебо-контролируе-мом исследовании PREVENT [17]. Это проявлялось снижением на 33% частоты развития новых случаев нестабильной стенокардии и потребности в реваскуляризации миокарда на 43%. В исследовании CAMELOT [18] у больных ИБС с нормальным АД показано отсутствие прогрессирования атеросклероза на фоне приема амлодипина, тогда как в группе эналаприла отмечалась
Таблица 1. Синергизм действия дигидропиридиновых АК и ингибиторов АПФ
Параметр Дигидропи-ридиновый АК Ингибитор АПФ
Сердце
1 Гипертрофии ЛЖ + +
Т Сократимости ЛЖ ± +
Т Коронарного кровотока + ±
Вторичная кардиопротекция ± +
Почки
Т Почечного кровотока + +
Т Афферентной вазодилатации + +
Т Эфферентной вазодилатации ± +
1 Микроальбуминурии/протеину- ± +
рии
Ренопротекция ? +
Сосудистое русло
1 Зависимой от эндотелия вазо- + -
констрикции
Т Высвобождения N0 - +
1 Жесткости артериальной стенки + +
1 Гипертрофии сосудистой стенки + +
1 Атерогенеза + +
тенденция к его прогрессированию и несомненное прогрессиро-вание в группе плацебо. Влияние ингибиторов АПФ на темпы прогрессирования атеросклеротического процесса менее изучено. Наиболее убедительно оно показано для рамиприла и перин-доприла. Однако абсолютно очевиден синергизм дигидропири-динового АК и ингибитора АПФ в отношении дисфункции эндотелия и процессов ремоделирования сосудов при АГ, что открывает новые перспективы по применению данной комбинации.
Комбинация дигидропиридинового АК и ингибитора АПФ позволяет также нейтрализовать такой побочный эффект АК, как отечность голеней. Частота развития этого неблагоприятного явления достаточно высока и достигает примерно 5% у пациентов, получающих амлодипин в дозе 5 мг/сут, и 25% при увеличении дозы до 10 мг/сут, что нередко служит причиной отмены препа-
Таблица 2. Клинические ситуации в пользу назначения различных классов антигипертензивных препаратов [Рекомендации]
Параметр Ингибитор АПФ АК БРА р-блокатор Диуретик
ГЛЖ + + +
Стенокардия + +
Перенесенный ИМ + + +
ХСН + + + +
Фибрилляция предсердий, профилактика + + +
Фибрилляция предсердий, контроль частоты + +
Перенесенный инсульт + + + + +
Бессимптомный атеросклероз + +
Атеросклероз периферических артерий + +
МАУ + +
Нарушение функции почек + +
Терминальная стадия ХБП/протеинурия + +
Метаболический синдром + + +
Изолированная систолическая АГ (пожилых) + +
Беременность + +
АГ у афроамериканцев + +
рата. В основе развития этого побочного эффекта лежит расширение артериол, приводящее к повышению внутрикапиллярного давления (внутрикапиллярной гипертонии), следовательно, усилению экссудации жидкости из капилляров в интерстициальное пространство. При этом не происходит повышения объема циркулирующей плазмы и задержки натрия, поскольку дигидропи-ридиновые АК оказывают собственное натрийуретическое действие. Поэтому отеки, возникшие на фоне применения АК, не поддаются коррекции с помощью диуретиков, но уменьшаются при использовании препаратов, снижающих внутрикапиллярное давление, в частности ингибиторов АПФ и БРА, которые расширяют не только прекапиллярные артериолы, но и посткапиллярное венозное русло.
Эти теоретические соображения нашли клиническое подтверждение в ряде работ, в которых показано, что добавление к ам-лодипину ингибитора АПФ беназеприла позволяет существенно уменьшить частоту развития и выраженность отеков. В частности, в одном из исследований при использовании амлодипина в дозе 5 мг/сут отеки отмечены у 5% пациентов, а при дозе 10 мг/сут — у 24%. При использовании в этом же исследовании фиксированных комбинаций 5 мг амлодипина с 10 либо 20 мг беназеприла частота развития отеков составила всего 2,2 и 1,5% соответственно [19]. В исследование LOGIC включались пациенты с развившимися на фоне приема амлодипина отеками. Перевод больных на прием фиксированной комбинации амлодипина и беназеприла позволил уменьшить выраженность отеков у 80% пациентов, причем даже на фоне сверхвысоких доз амлодипина (до 20 мг/сут) [20].
Высокая антигипертензивная и протективная эффективность комбинации дигидропиридинового АК и ингибитора АПФ получена в крупных исследованиях ASCOT-BPLA и ACCOMPLISH. Исследование ASCOT-BPLA, в котором приняли участие более 19 тыс. пациентов с АГ и >3 ФР, досрочно прекращено, так как выявлено существенное преимущество комбинации амлодипина и периндоприла по сравнению со «старой» комбинацией атенолола с бендрофлуметиазидом. Так, в группе амлодипина заболеваемость инсультом была ниже на 23%, общая частота развития ССО и вмешательств — на 16%, а общая смертность — на 11%. В то же время в группе атенолола частота возникновения новых случаев СД оказалась достоверно выше (на 30%) [21]. Помимо описанных преимуществ комбинация дигидропиридинового АК и ингибитора АПФ обеспечивала существенное снижение вариабельности АД как в краткосрочном, так и долгосрочном плане, что в итоге обеспечивает более стабильный эффект терапии, а также позволяет устранить клинически значимый предиктор неблагоприятных эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы, которым является повышенная вариабельность АД.
Многоцентровое исследование ACCOMPLISH доказало большую эффективность сочетанного применения ингибитора АПФ (беназеприла) и АК (амлодипина) при сравнении с комбинацией ингибитора АПФ (беназеприла) и гидрохлоротиазида (ГХТ) на примере 11 462 пациентов с АГ >2-й степени и высоким риском смерти от ССО, который определялся наличием у них ССЗ или заболеваний почек [22]. Особенность исследования заключалась в использовании комбинированной терапии в качестве начальной. Через 30 мес лечения выявлены преимущества комбинации ингибитор АПФ+АК, которые наряду с высокими показателями достижения целевого АД (81,7% по сравнению с 78,5% в группе ингибитор АПФ+ГХТ) заключались в большей степени снижения риска развития изучаемых исходов. Так, по сравнению с группой ингибитор АПФ+ГХТ в группе ингибитор АПФ+АК отмечено снижение на 20% риска развития изучаемых исходов (отношение шансов — ОШ 0,80 при 95% ДИ от 0,72 до 0,90) и риска развития ССЗ (смерть, нефатальные случаи инфаркта миокарда и МИ) (ОШ 0,8 при 95% ДИ от 0,68 до 0,94) [22].
Одним из наиболее широко используемых ингибиторов АПФ в мире является лизиноприл, который в России занимает второе место по частоте назначения после эналаприла (диротон, «Гедеон Рихтер») [5]. В американских рекомендациях 2014 г. JNC 8 лизиноприл — один из трех ингибиторов АПФ (наряду с каптоприлом и эналаприлом), рекомендуемых в качестве препаратов первого ряда для лечения больных АГ на основании имеющихся доказательств их эффективности[23]
Нефропротективные свойства лизиноприла продемонстрированы в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EUCLID, в котором применение препарата в течение 2 лет у больных СД с нефропатией и ретинопатией обеспечило достоверное уменьшение экскреции альбумина на 18,8% и снижение частоты развития МАУ на 49,7% [24].
Очевидно, что комбинация дигидропиридинового АК амлодипина и ингибитора АПФ лизиноприла позволяет существенно расширить список возможных показаний, обеспечивая органо-протекцию широкому кругу больных АГ. Подобная фиксированная комбинация — препарат экватор («Гедеон Рихтер») получила широкое распространение в последние годы. Ее эффективность и безопасность изучены в многоцентровом двойном слепом пла-цебо-контролируемом РКИ HAMLET. К концу 8-й недели лечения наиболее выраженное снижение АД было достигнуто в группе комбинированной терапии по сравнению монотерапией ам-лодипином (—20,1 + 13,6 и —14,7+13,0 мм рт.ст. соответственно) и лизиноприлом (—16,8+10,2 мм рт.ст.) [25]. Сходные данные о высокой антигипертензивной эффективности комбинации лизиноприла и амлодипина получены в ряде других работ [26, 27].
Немаловажно, что АК являются метаболически нейтральными препаратами в отношении углеводного обмена, а ингибиторы АПФ, как известно, способны даже улучшать толерантность к глюкозе, поэтому комбинация амлодипина с лизиноприлом подходит для лечения пациентов с АГ на фоне СД, нарушенной толерантности к глюкозе и/или метаболического синдрома.
Большие перспективы комбинация АК и ингибиторов АПФ может иметь с позиций лечения и профилактики атеросклероти-ческого поражения сосудов у больных АГ, поскольку эти препараты являются единственными АГП, для которых доказаны преимущества при лечении этой группы пациентов (табл. 2). Ввиду высокой распространенности дислипидемии и атеросклеротиче-ского поражения сосудов потребность в назначении статинов высока. Таким образом, сочетанное применение АК, ингибиторов АПФ и статинов может рассматриваться в качестве реализации концепции «polypil» как способа воздействия на все этапы атеро-склеротического сосудистого континуума: от дислипидемии и бессимптомного атеросклероза до клинически значимых проявлений и развития неблагоприятных исходов.
В результате крупного исследования ASCOT на примере более 10 тыс. человек с уровнем холестерина <6,5 ммоль/л показано, что добавление статина к антигипертензивной терапии улучшает прогноз у пациентов с АГ, благодаря снижению риска развития коронарных и церебральных осложнений [28]. Добавление статина по сравнению с плацебо сопровождалось достоверным снижением на 53% риска смерти от ССО—развития нефатального ИМ (р=0,0005).
Розувастатин является наиболее мощным гиполипидемиче-ским средством. В исследовании STELLAR выполнено сравнение влияния розувастатина в дозах 10—80 мг, аторвастатина 10—80 мг, правастатина 10—40 мг и симвастатина 10—80 мг на уровень общего холестерина (ОХС), ЛПНП, триглицеридов (ТГ) и частоту достижения целевых уровней липидов [30]. В исследовании принял участие 2431 пациент с общей продолжительностью наблюдения 6 нед. Показано преимущество розувастатина в дозах 10—40 мг перед другими препаратами сравнения: уровень ЛПНП на фоне его приема снизился на 8,2% по сравнению с аторвастатином, на 26% по сравнению с правастатином и на 18% по сравнению с симваста-тином [29]. Антиатеросклеротическая активность розувастатина продемонстрирована в таких РКИ, как METEOR и ASTEROID. Показано, что терапия розувастатином на протяжении 2 лет замедляет увеличение толщины комплекса интима—медиа [30] или способствует уменьшению объема атеросклеротической бляшки [31]. Применение розувастатина характеризуется не только эффективным контролем биохимических параметров, но и способствует снижению риска развития ССО и вероятности неблагоприятных исходов. Так, в плацебо-контролируемом РКИ JUPITER влияние розувастатитна на прогноз изучено у 17 802 здоровых пациентов с уровнем ЛПНП <3,4 ммоль/л (130 мг/дл) и С-реактивного белка >2 мг/л. Исследование было досрочно прекращено через 1,9 года (максимальный срок наблюдения составил 5 лет), поскольку в группе пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг, достиг-
180 -, 160 -140 -
£ 120 -
сх
Л 100 -
5 80 -
60 -
40 -
20 -0
164
96
141
134
130
86
82
81
Исходно Через 1 мес Через 2 мес Через 3 мес
□ САД
□ ДАД
20 -,
10 -
-10 -
<1 -20 -
-30 -
-40 -
-50 -
б -60-1
■ ЛПНП
□ ОХ
□ ТГ
□ ЛПВП
70
60
^ 50
40
30
20
10
31
54
15
Исходно
64
22
14
Через 3 мес
□ Полное соблюдение
□ Неполное соблюдение
□ Несоблюдение
а
0
0
в
Динамика АД на фоне применения фиксированной комбинации лизиноприл + амлодипин (а), липидных показателей в зависимости от дозы розувастатина (б) и степени соблюдения схемы назначенного лечения (в).
нуто достоверное по сравнению с группой плацебо снижение частоты развития основных оцениваемых исходов: ИМ (ОШ, 0,46 при 95% ДИ от 0,30 до 0,70; р=0,0002), МИ (ОШ 0,52 при 95% ДИ от 0,34 до 0,79; р=0,002), комбинированной конечной точки в виде случаев инфаркта миокарда, МИ, реваскуляризации, нестабильной стенокардии и смерти от ССЗ (ОШ 0,53 при 95% ДИ, 0,40 до 0,69; р<0,00001) и смерти от любых причин (ОШ 0,80 при 95% ДИ, 0,67 до 0,97; р=0,02) [32].
Таким образом, создание фиксированной комбинации, включающей препараты с доказанным влиянием на ССЗ, имеет безусловно большие перспективы. Однако помимо перспектив комбинация лизиноприл + амлодипин + розувастатин (эквамер, «Гедеон Рихтер») имеет доказательную базу в свою пользу.
В связи с этим стоит упомянуть программу ТРИУМВИРАТ (наблюдение в клинической практике с включением пациентов лечебно-профилактических учреждений), целью которой стала не только оценка влияния комбинации лизиноприл + амлодипин + розувастатин на уровень АД и липидов в крови, но и на риск развития ССО у пациентов с ранее неконтролируемой АГ. Эта открытая многоцентровая программа ТРИУМВИРАТ проведена в 31 регионе Российской Федерации [33].
Критериями включения служили неконтролируемая АГ и гиперлипидемия и/или дислипидемия (липидные показатели выше целевых уровней). Проводимая ранее, недостаточно эффективная антигипертензивная или гиполипидемическая терапия, отменялась за исключением р-адреноблокаторов у больных АГ и ИБС и пациентам назначалась фиксированная комбинация амлодипин + лизиноприл в дозе 5/10, 5/20 или 10/20 мг в зависимости от решения врача и розувастатин в дозе, необходимой для достижения целевого уровня липидов в крови.
В общей сложности в программу включили 1165 пациентов в возрасте от 22 до 83 лет, средний возраст 59,2 года (30,2% пациентов старше 65 лет). У 7,8% пациентов АГ была впервые выявлена, 15% прежде не получали лечение, 44% лечились нерегулярно.
В качестве начальной терапии фиксированную комбинацию амлодипин + лизиноприл в дозе 5/10 мг назначали 57,6% пациентов, в дозе 5/20 мг — 21,5% и в дозе 10/20 мг — 20,9%. На фоне антигипертензивной терапии с применением фиксированной комбинации амлодипин + лизиноприл отмечено снижение САД с 164,7 до 129,8 мм рт.ст., ДАД с 97,3 до 80,4 мм рт.ст. (см. рисунок, а). Отмечено достоверное снижение частоты сердечных сокращений с 72,8±9,6 до 68,1±6,7 уд/мин (р<0,00001). К завершению исследования (3 мес лечения) целевой уровень САД (<140 мм рт.ст.) был достигнут у 80,4%, ДАД (<90 мм рт.ст.) — у 83% пациентов с ранее неконтролируемой АГ.
Средняя концентрация ОХС при включении в программу составляла 6,33 ммоль/л, ЛПНП — 3,80 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности — 1,23 ммоль/л, ТГ — 2,85 ммоль/л. Розувастатин назначен в дозе 5 мг 20,4% пациентов, 10 мг — 48,6%, 20 мг — 23,9% и 40 мг — 7,1%. Уровень ЛПНП на фоне терапии розувастатином в дозе 5 мг снизился в течение 3 мес на 32%, в дозе 10 мг — на 38%, в дозе 20 мг — на 50% и в дозе 40 мг — на
52% (см. рисунок, б). Таким образом, к концу 3-го месяца лечения отмечено уменьшение числа пациентов с высоким и очень высоким риском за счет перехода их в группу низкого и среднего риска.
Помимо биохимических показателей, уровня АД и риска развития ССО в программе проводилась оценка степени соблюдения пациентами назначенной схемы терапии с использованием опросника Мориски—Грина. При включении 54% пациентов расценивались как не соблюдавшие назначенную схему лечения и только 31% относились к полностью соблюдавшим ее. К завершению программы доля полностью соблюдавших схему лечения пациентов увеличилась в 2 раза — до 64%, а доля не соблюдавших пациентов сократилась в 3 раза — до 14%. Эти результаты подтверждают, что использование данной фиксированной комбинации может значительно повысить степень соблюдения пациентом назначенной схемы терапии, эффективность лечения больных АГ, а соответственно улучшить их прогноз (см. рисунок, в).
Помимо высокой эффективности комбинация лизиноприл + амлодипин + розувастатин продемонстрировала хорошую переносимость. Число выбывших по разным причинам пациентов составило 2,6%. На фоне терапии не выявлено клинически значимых изменений уровня ферментов печении, креатинина, что согласуется с результатами РКИ .ГОР1ТЕЩ33], отсутствовало негативное влияния терапии на концентрацию глюкозы и гликиро-ванного гемоглобина.
Сходные свидетельства клинической эффективности фиксированной комбинации лизиноприл + амлодипин+розуваста-тин у больных с высоким риском развития ССО получены и работе З.Н. Бланковой и соавт. [34]. Показано, что эта комбинация позволяет достичь не только снижения уровня АД и ЛПНП за 6 мес лечения, но и уменьшения скорости пульсовой волны и индекса аугментации, являющихся маркерами жесткости сосудистой стенки и предикторами неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов.
Эквамер («Гедеон Рихтер», Венгрия) — сочетание лизино-прил +амлодипин+розувастатин в одной капсуле представляет собой фиксированную комбинацию нового поколения. Она обеспечивает достижение основной цели лечения АГ — коррекции основных модифицируемых факторов риска (АГ и дисли-пидемии). Эквамер обладает широким спектром органопротек-тивных свойств, что позволяет улучшить прогноз пациентов. Высокая безопасность, хорошая переносимость и свойства компонентов фиксированный комбинации позволяют существенно повысить степень соблюдения назначенной схемы лечения даже среди лиц с ее низким уровнем, что является крайне важным с прогностической точки зрения. Таким образом, применение трехкомпонентной фиксированной комбинации эквамер, каждый из компонентов которой обеспечивает улучшение прогноза у пациентов с АГ и дислипидемией, позволяет полагать, что клиническая практика вплотную приблизилась к реализации концепции многокомпонентной фиксированной комбинации АГП.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Wald NJ and Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. British Medical Journal. 2003;326(7407):1419. https://doi.org/10.1136/bmj.326.7404.1419
2. Neaton JD, Wentworth D; for the Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking, and death from coronary heart disease. Overall findings and differences by age for 316,009 white men. Arch Intern Med. 1992;152:56-64.
3. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Ощепкова Е.В., Шально-ва С.А., Яровая Е.Б., Конради А.О., Бойцов С.А., Кавешни-ков В.С., Серебрякова В.Н., Трубачева И.А. Распространен-
ность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции больных АГ. Кардиология. 2014; 10: 4-12. [Chazova IE,Zhernakova Yu V1, Oshchepkova EV1, Shal-nova SA, Yarovaya EB, Konradi AO, Boytsov SA, Kavesh-nikov VS, Serebryakova VN, Trubacheva IA. Prevalence of Cardiovascular Risk Factors in Russian Population of Patients With Arterial Hypertension. Kardiologiia. 2014;10:4-12. (In Russ.)]. http://doi.org/10.18565/cardio.2014.10.4-12
4. Бойцов С.А., Лукьянов М.М., Якушин С.С., Марцевич С.Ю., Воробьев А.Н., Загребельный А.В., Переверзе-ва К.Г., Правкина Е.А., Деев А.Д., Андреенко Е.Ю., Ершо-
ва А.И., Мешков А.Н., Мясников Р.П., Сердюк С.С., Хар-лап М.С., Базаева Е.В., Козьминский А.Н., Мосейчук К.А., Кудряшов Е.Н. Регистр кардиоваскулярных заболеваний (РЕКВАЗА): диагностика, сочетанная сердечно-сосудистая патология, сопутствующие заболевания и лечение в условиях реальной амбулаторно-поликлинической практики. Кар-диоваскулярная терапия и профилактика. 2014;13(6):44-50. [Boytsov SA, Luk'yanov MM, Yakushin SS, Martsevich SY, Vo-robyov AN, Zagrebelny AV, Pereverzeva KG, Pravkina EA, Deev AD, Andreenko EY, Ershova AI, Meshkov AN, Myas-nikov RP, Serdyuk SS, Kharlap MS, Bazaeva EV, Kozminsky AN, Moseychuk KA, Kudryashov EN. Cardiovascular diseases registry (RECVAZA): diagnostics, concomitant cardiovascular pathology, comorbidities and treatment in the real outpatient-polyclinic practice. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2014; 13(6):44-50. (In Russ.)]. http://doi.org/10.15829/1728-8800-2014-6-44-50
5. Леонова М.В., Штейнберг Л.Л., Белоусов Ю.Б., Белявская Д.В., Выдрина О.И., Пастернак Е.Ю., Белоусов Д.Ю. и группа исследователей. Фармакоэпидемиология артериальной гипертонии в России: анализ приверженности врачей (по результатам исследования ПИФАГОР IV). Системные гипертензии. 2015;12(1):19-25. [Leonova MV, Shteinberg LL, Belousov YuB et al. Pharmacoepidemiology of arterial hypertension in Russia: the analysis of physicians acceptance (according to the results of PIFAGOR IV). Sistemnye gipertenzii. 2015;1:19-25. (In Russ.)].
6. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S, Menard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet. 1998;351:1755-1762.
7. Bakris GL, Williams M, Dworkin L, et al. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661.
8. Артериальная гипертензия. Под ред. Подзолкова В.И. М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2016. [Podzolkov VI. (ed) Arterial hypertension. Moscow: Medical information agency. 2016. (In Russ.)]
9. Gupta A, Poulter N. Compliance, safety and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive drugs: a meta-analy-sis. Hypertension. 2010;55:399-407. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.139816
10. Jamerson KA, Weber MA.,Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, Hester A, Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ, for the ACCOMPLISH Trial Investigation. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. N Eng J Med. 2008;359:2417-2428. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0806182
11. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013;34:2159-2219. https://doi.org/10.1097/01.hjh.0000431740.32696.cc
12. Miyajima E, Shigemasa T, Yamada Y, Tochikubo O, Ishii M. Angiotensin II blunts, while an angiotensin-converting enzyme inhibitor augments, reflex sympathetic inhibition in humans. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1999;26:797-802.
13. Messerli FH, Oparil S, Feng Z. Comparison of efficacy and side effects of combination therapy of angiotensin-converting enzyme inhibitor (benazepril) with calcium antagonist (either nifedipine or amlodipine) versus high-dose calcium antagonist monotherapy for systemic hypertension. Am J Cardiol. 2000;86:1182-1187 http://doi.org/10.1016/S0002-9149(00)01199-1
14. Dahlöf B, Pennert K, Hansson L. Reversal of left ventriculaT hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am JHypertens. 1992;5(2):95-110.
15. Cruickshank JM, Lewis J, Moore V, Dodd C. Reversibility of left ventricular hypertrophy by differing types of antihypertensive therapy. J Hum Hypertens. 1992;6(2):85-90.
16. Schmieder RE, Schlaich MP, Klingbeil AU, Martus P. Update on reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension (a meta-analysis of all randomized double-blind studies until December 1996). Nephrol Dial Transplant. 1998;13(3):564-569.
17. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation. 2000;102:1503-1510. https://doi.org/10.1161/01.CIR.102.13.1503
18. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292:2217-2225. https://doi.org/10.1001/jama.292.18.2217
19. Rackel R, Bope E (eds). Conn's Therapy. Phyladelphia: WB Saunders, 2003.
20. Messerli FH, Grossman E. Pedal edema--not all dihydropyridine calcium antagonists are created equal. Am J Hypertens. 2002; 15(11):1019-1020.
21. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethia-zide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multi-centrerandomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67185-1
22. Bakris G, Briasoulis A, Dahlof B, Jamerson K, Weber MA, Kelly RY, Hester A, Hua T, Zappe D, Pitt B; ACCOMPLISH Investigators. Comparison of benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide in high-risk patients with hypertension and coronary artery disease. Am J Cardiol. 2013;112(2):255-259. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2013.03.026
23. James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Him-melfarb C, Handler J, Lackland DT, LeFevre ML, MacKenzie TD, Ogedegbe O, Smith SC, Svetkey LP, Taler SJ, Townsend RR, Wright JT, Narva AS, Ortiz E. 2014 Evidence-Based Guidelines for the Management of High Blood Pressure in Adults. Report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014;311(5):507-520. https://doi.org/10.1001/jama.2013.284427
24. Chaturvedi N, Sjolie AK, Stephenson JM et al. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. The EUCLID Study Group. EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Lancet. 1998;351:28-31.
http://doi.org/10.1016/S0140-6736(97)06209-0
25. Pall D, Katona E, Juhasz M et al. Prevention of target organ damage with modern antihypertensive agents. Orv Hetil. 2006; 147 (32):1505-1511.
26. Недогода С.В., Чумачек Е.В, Ледяева А.А., Цома В.В., Сала-сюк А.С. Сравнительная эффективность фиксированных комбинаций лизиноприла с амлодипином и эналаприла с гидрохлортиазидом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013;12(2):25-29. [Nedogoda SV, Chumachek EV, Ledy-aeva AA, Tsoma AV, Salasyuk AS. Comparative effectiveness of fixes-dose combinations of lisinopril/amlodipine and enalapril/ hydrochlorothiazide. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2013;12(2):25-29. (In Russ.)]. http://doi.org/10.15829/1728-8800-2013-2-25-29
27. Остроумова О.Д., Первичко Е.И. Влияние фиксированной комбинации Экватор на уровень артериального давления и когнитивные функции у пожилых больных с артериальной гипертонией. Системные гипертензии. 2013;1:76-79. [Ostrou-mova OD, Pervichko EI. Effect of the fixed-dose combination Ekvator on blood pressure level and cognitive functions in elderly patients with arterial hypertension. Sistemnye gipertenzii. 2013; 1:88-91. (In Russ.)].
28. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (AS-COT-LLA): a multicentrerandomised controlled trial. Drugs. 2004; 64(S2):43-60. http://doi.org/10.1016/S0140-6736(03)12948-0
29. Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al. STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus ator-vastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol. 2003;92:152-160. http://doi.org/
30. Crouse JR, Raichlen JS, Riley WA, Evans GW, Palmer MK, O'Leary DH et al. METEOR Study Group. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intimamedia thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial. JAMA. 2007;297(12):1344-1353. http://doi.org/10.1001/jama.297.12.1344
31. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS et al. ASTEROID Investigators. Effect ofvery high-intensity statin therapy
on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006;295(13):1556-1565. http://doi.org/10.1001/jama.295.13.jpc60002
32. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195-2207. http://doi.org/0.1056/NEJMoa0807646
33. Карпов Ю.А., Лялина С.В. Исследование ТРИУМВИРАТ: снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов c артериальной гипертонией с помощью тройной комбинации антигипертензивных и липидснижающих препаратов. Кардиология. 2015;9:10-15. [Karpov YuA, Ljalina SV. Study TRIUMVIRATE: Reducing the Risk of Cardiovascular Events in Hypertensive Patients Using Triple Combination Antihypertensive and Lipid-Lowering Drugs. Kardiologija. 2015;9:10-15. (In Russ.)]. http://doi.org/10.18565/cardio.2015.9.10-15
34. Бланкова З.Н., Асланян Н.С., Смолянинова Н.Г., Агеев Ф.Т. Современный подход к лечению больных высокого сердечно-сосудистого риска: возможности комбинированной терапии. Системные гипертензии 2017; 14(1):12-16. [Blankova ZN, Aslanian NS, Smolianinova NG, Ageev FT. Treatment of patients with high cardiovascular risk: a modern view on combined therapy. Sistemnye gipertenzii. 2017;14(1):12-16. (In Russ.)].
Поступила 07.07.17
