CC BY
20Фиксированные комбинации в лечении артериальной гипертензии - реальный путь улучшения контроля артериального давления
Т.Е.Морозова*, С.С.Андреев
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава России. 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Неэффективный контроль уровня артериального давления у российских пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией (менее 30% у женщин, менее 20% у мужчин) продемонстрирован в эпидемиологических исследованиях. В статье приводится обзор современных возможностей по повышению эффективности лечения артериальной гипертензии с помощью комбинированной антигипертензивной терапии и применения фиксированных комбинаций. Обсуждаются преимущества комбинированной антигипертензивной терапии, включающей ингибитор ангиотензинпревращающего фермента периндоприла аргинин и длительно действующий дигидропиридиновый антагонист кальция амлоди-пин в разных клинических ситуациях. Приводится обзор исследований, выполненных в условиях реальной клинической практики, доказавших эффективность и безопасность фиксированной комбинации периндоприла аргинин/амлодипин.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, антигипертензивная терапия, фармакотерапия, комбинированная фармакотерапия, фиксированные комбинации, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, периндоприла аргинин, амлодипин, исследования реальной клинической практики.
Чет0Г010Уа@дтаН.с0т
Для цитирования: Морозова Т.Е., Андреев С.С. Фиксированные комбинации в лечении артериальной гипертензии - реальный путь улучшения контроля артериального давления. Системные гипертензии. 2015; 12 (3): 25-29.
Fixed dose combinations for the treatment arterial hypertension: the real way to improve control
T.E.Morozova*, S.S.Andreev
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2
Insufficient control of blood pressure levels of the essential hypertension in Russia (less than 30% for women, less than 20% for men) was proven by epidemiology trials. This article is a review of the present opportunities to increase efficacy of treating hypertension by application of combined anti-hypertensive therapy and the advantages of fixed dose combinations (FDC). The authors scientifically prove the importance of using the combination, including angiotensin I-converting enzyme perindopril arginine and the long-half time dihydropyridine calcium channel blocker amlodipine in various clinical cases. Also the article summarizes the research of real clinical practice proving the high efficiency and safety of perindopril arginine /amlodipine FDC. Key words: arterial hypertension, antihypertensive treatment, pharmacological treatment, combination treatment, fixed dose combinations, angiotensin I-converting enzyme, calcium channel blockers, perindopril arginine, amlodipine, research of real clinical practice.
For citation: Morozova T.E., Andreev S.S. Fixed dose combinations for the treatment arterial hypertension: the real way to improve control. Systemic Hypertension. 2015; 12 (3): 25-29.
Введение
На протяжении последних десятилетий артериальная гипертензия (АГ) вносит самый большой вклад в преждевременную смертность взрослого населения [1, 2]. Несмотря на достижения современной медицины и фармакотерапии, проблема АГ не теряет свою актуальность: по данным крупных эпидемиологических исследований, распространенность ее в российской популяции пациентов не снижается и составляет около 40% у мужчин и женщин; частота же контроля - лишь у 27-30% женщин и 14-18% мужчин [2, 3]. В свою очередь, неадекватный контроль артериального давления (АД) экспертами Всемирной организации здравоохранения признан основной причиной смертности как в развитых, так и в развивающихся странах [4]. Отсутствие достижения целевых цифр АД (менее 140/90 мм рт. ст.) у большинства больных объясняется разными причинами, среди которых важное значение имеют такие факторы, как:
• недооценка немедикаментозных методов коррекции АГ;
• «терапевтическая инертность» при коррекции терапии;
• неадекватные дозы антигипертензивных препаратов (АГП);
• нерациональный выбор препаратов и режима их дозирования;
• нерациональные комбинации лекарственных препаратов (ЛП) с повышением риска нежелательных явлений;
• многокомпонентные, сложные схемы приема ЛП;
• низкая приверженность терапии.
Современные рекомендации и место фиксированных комбинаций в терапии АГ
Комбинированные препараты для лечения гипертонической болезни появились еще в 1960-х годах, но именно в настоящее время завоевывают все большую популярность. В рекомендациях по диагностике и лечению АГ расширены показания для назначения комбинированной терапии: это не только пациенты высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), но и пациенты низкого/умеренного риска, у которых была неэффективна начальная монотерапия [5, 6].
В большом числе крупных клинических исследований, посвященных проблеме лечения АГ, особенно сочетающейся с другими факторами риска ССО (UKPDS, ASCOT, LIFE, RENAAL, MDRD и др.), 60-90% пациентов для достижения целевого АД требовалось назначение 2 препаратов и более. Также известно, что эффективность комбинированной терапии превышает эффективность монотерапии, что показал метаанализ 42 плацебо-контролируе-мых исследований, включивших 11 тыс. пациентов [7].
Рациональные комбинации ЛП имеют важные преимущества:
• влияние на разные патогенетические механизмы формирования и прогрессирования АГ, что способствует достижению целевого уровня АД;
• возможность избежать «эффекта ускользания»;
• нивелирование неблагоприятных эффектов каждого из препаратов;
• обеспечение более эффективной органопротекции;
• создание условий для обратного развития при поражении органов-мишеней;
• снижение риска ССО;
• возможность применения более низких доз обоих ЛП, что сочетается с меньшим количеством побочных эффектов.
К отрицательным сторонам комбинированной антиги-пертензивной терапии (АГТ) можно отнести рост числа принимаемых таблеток, что сопровождается значимым снижением комплаенса, особенно у молодых пациентов. Как было показано в исследовании L.Osterberg еще в 2005 г., при переходе с однократного на четырехкратный прием лекарств приверженность терапии падает с 80 до 50% [8].
Число принимаемых таблеток можно снизить за счет использования фиксированных комбинаций ЛП. Дополнительные достоинства фиксированных комбинаций:
• потенцирование гипотензивного эффекта;
• комбинированное влияние на органы-мишени и более выраженная органопротекция;
• нейтрализация контррегуляторных механизмов, препятствующих контролю АД;
• простота назначения комбинации;
• увеличение числа пациентов-«ответчиков» и числа достигших целевого АД;
• однократный прием в сутки;
• более низкая стоимость лечения;
• исключение нерациональных комбинаций. Недостатки фиксированных комбинаций достаточно
немногочисленны: сложность определения препарата, вызывающего нежелательные реакции, и сложность тит-рации доз. Последнюю проблему помогает решить линейка с разными сочетаниями доз (например, у препарата Престанс («Лаборатории Сервье», Франция) соотношение периндоприла аргинин/амлодипин - 5/5, 5/10, 10/5, 10/10 мг в 1 таблетке), что позволяет индивидуализировать лечение.
Преимущества фиксированных комбинаций были продемонстрированы в большом метаанализе, включившем данные 32 331 пациента, страдающего АГ: в нем было показано не только повышение приверженности на 29%, но и повышение эффективности АГТ на 30%, а также снижение количества побочных явлений на 20% [8].
При назначении комбинированной терапии чрезвычайно важным является вопрос выбора конкретных АГП. При этом следует учитывать разные факторы, такие как возраст пациента, предшествующий опыт АГТ, наличие признаков поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний. Согласно рекомендациям Российского кардиологического общества и Евро-
пейского общества кардиологов у комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и бло-катора медленных кальциевых каналов (антагониста кальция - АК) пролонгированного действия имеется наибольшее количество показаний:
• АГ у пожилых больных;
• изолированная систолическая АГ;
• метаболический синдром;
• поражение органов-мишеней (гипертрофия миокарда левого желудочка, бессимптомный атеросклероз);
• коморбидные состояния и ассоциированные клинические состояния (сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярная болезнь и перенесенный инсульт, нефропатия, заболевания периферических сосудов) [5, 6].
Безусловно, такой широкий спектр показаний для данной комбинации АГП определяется тем, что оба эти класса являются хорошо изученными и доказавшими свои бесспорные преимущества.
Преимущества периндоприла
На сегодняшний день периндоприл является одним из самых хорошо изученных представителей класса ИАПФ: его эффективность и безопасность изучены в таких крупных исследованиях, как PROGRESS, EUROPA, ASCOT, HYVET, ADVANCE и др.
Важным эффектом АГТ является, помимо собственно антигипертензивного эффекта, благоприятное воздействие на органы-мишени. Кардио-, нефро-, церебро- и ангиопротективные эффекты периндоприла имеют большую доказательную базу как в международных, так и в российских исследованиях. Следует отметить несомненные преимущества периндоприла перед другими ИАПФ, которые объясняются его высоким сродством к тканевым компонентам ренин-ангиотензин-альдостеро-новой системы. Так, периндоприл в сравнении с энала-прилом при сопоставимой антигипертензивной эффективности обладает более выраженным церебропротек-тивным эффектом, в большей степени улучшает когнитивные функции, по данным нейропсихологического тестирования, снижает уровни ангиотензина II и эндотели-на-1, что было показано в исследовании, выполненном на нашей кафедре [9].
Преимущества амлодипина
Амлодипин - представитель III поколения группы бло-каторов медленных кальциевых каналов, производных дигидропиридина, обладает обширной доказательной базой при АГ любой тяжести у разных групп больных.
Таблица 1. Основные эффекты ИАПФ периндоприла аргинина и АК амлодипина и значение синергизма их действия (адаптировано из R.Ferrari, 2008)
Эффект периндоприла аргинина Эффект амлодипина Клиническое значение потенцирования эффектов
Вазодилатация Вазодилатация Выраженный антигипертензивный и органопротективный эффекты
Уменьшение вазоконстрикции Рефлекторная вазоконстрикция
Антиоксидантный эффект Антиоксидантный эффект
Препятствие ремоделированию Препятствие ремоделированию
Положительное влияние на функцию эндотелия Усиление коронарного кровотока Положительное влияние на течение ишемической болезни сердца
Посткапиллярная вазодилатация Прекапиллярная вазодилатация Уменьшение периферических отеков, вызванных АК
Повышение активности тканевого активатора плазминогена Повышение активности тканевого активатора плазминогена Положительное влияние на свертывающую систему крови
Уменьшение уровня тканевого активатора плазминогена-1
Подавление роста и пролиферации гладкомышечных клеток Подавление пролиферации гладкомышечных клеток
Уменьшение деградации матрикса
Снижение адгезии моноцитов
ВЫРАЖЕННОЕ СНИЖЕНИЕМ
ТОЧНОЕ ПОПШИЕ В ЦЕЛЬ
А
ш
v
ВГ^Ч
_ * I
ПРЕСТАНС ПРЕСТАНС ПРЕСТАНС ПРЕСТДНС
"""il gtir-t 10 ""m.» 10м«£Э Л**"» ЮМ"'"
ПРЕСТАНС
ПЕРИНДОПРИЛА АРГИНИН + АМЛОДИПИН
1 ТАБЛЕТКА В ДЕНЬ
СОСТАВ*: Престанс в таблетках 5 мг/5 иг, 5 мг/10 мг, 10 иг/5 мг, 1 о иг/10 мг, содержащих, соответственно, периндоприла аргинина 5 иг/амлодипина 5 мг, периндоприла аргинина 5 мг / амподипина 10 мг, периндоприла арганина 10 мг / амподипина 5 мг, периндоприпа аргинина 10 мг /амлодипина 10мг. Содержит лактозу а качестве вспомогательного вещества. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ': Артериальная гипертензия и/или ишемическая болезньсердца (ИБС): стабильная стенокардия напряжения у пациентов, которым требуется терап ия периндоприлом и амлоди п и ном. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ*: Внутрь по 1 таблетке 1 раз в сутки утром перед приемом пищиДоза препарата подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата. Пациенты пожилого возраста и пациенты с почечной недостаточностью: Необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и калия в плазме крови. Противопоказан пациентам с клиренсом креатинина (КК) менее 60 мл/мин. Пациенты с печеночной недостаточностью: Поиск оптимальной начальной и поддерживающей дозы следует проводить индивидуально, применяя препараты амлодипина
артериальная гипотензия, шок, включал кардиогенный, обструкция выходного тракта левого желудочка (напр, клинически значимый стеноз аорты); геиодинанически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда, почечная недостаточность, возраст до 18 лет, наследственная непереносиностъ лактозы, лактазная недостаточность и глюкоэо-галактозная мальабсорбция. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ*: Повышенная чувстактельность/ангионевротический отек. При появлении симптомов прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться дополного исчезновения симптомов. Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП или десенсибилизации. Следует временно прекратить терапию перед каждой процедурой. Нейтропения/агранулоцитозЛромбоцитопения/анемия. С особой осторожностью следует применять у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Таким пациентам рекомендуется контролировать лейкоциты в крови. Беременность. Необходимо прекратить лечение. При необходимости назначить другую гипотензивную терапию. Артериальная гипотензия. У пациентов с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии и у пациентов со стенокардией и цереброваскулярными заболеваниями необходимо тщательно контролировать АД, функцию почек и содержание калия в сыворотке крови. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приема препарата. После восстановления объема циркулирующей крови и АД лечение может быть продолжено, Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатил. С осторожностью. Сердечная недостаточность, С осторожностью. Нарушение функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин) рекомендуется индивидуальный подбор ДОЗ периндоприла иамлодипинаи необходим регуля рный контроль содержания кал ия и креатинина в сыворотке крови. У пациентов с двусторон ним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Наличие реноваскулярной гипертензии обуславливает повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточное™. Почечная недостаточность. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа. Печеночная недостаточность. При появлении желтухи или значительного повышения активности «печеночных» ферментов следует прекратить прием препарата.Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью повышать дозу следует постепенно, обеспечивая тщательный мониторинг клинического состояния. Этнические различия. У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас развивается ангионевротический отек. Кашель. Сухой кашель. Хирургическое вмешательство/общая анестезия. Прекратить прием препарата за 24 ч до хирургического вмешательства. Гиперкалиемия. Лечение должно проводиться на фоне регулярного контроля содержан иякалиявсы воротке кровиупациентовс почечной недостаточ н остью, в возрасте старше 70лет,сахарным диабетом, некоторыми сопутствующими состояниями (дегидратация, острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременным приемом калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калил. Сахарный диабет. В течение первого месяца терапии необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови. Гипертонический криз. Эффективность и безопасность не установлены. Пожилые пациенты. Повышение дозы с осторожностью. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ*: Не рекомендуемые сочетания: кал ийсберегающие диуретики, препараты калия или кал и ¡»содержащие заменители пищевой соли, препараты лития, эстрамустин,дантролен (внутривенное введение), грейпфрут или грейпфрутовый сок. Сочетания препаратов, требующие особого внимания: нестероидные противовоспалительные средства (Н ПВО, включая ацетилсал и циловую кислоту *3 г/сут, гипоптикемические средства для п риема внутрь, производные сульфонилмоче-еины и инсулин, индукторы и ингибитору изоферментов цитохрома СУРЗА4, баклофен. Сочетания препаратов, требующие внимания: диуретики, симпатомиметнческие средства, препараты золота, гипотензивные средства, вазодилататоры, кортикостероиды, тетракозактнд, а-адреноблокаторы (празоэин, альфузоэин, доксазозин, тамсулозин, теразозин), амифостин, трициклические антидепрессанты, нейролептики, средства для общей анестезии, аллопуринол, цитостатические и иммуносупрессивные средства, прокаинамид. БЕРЕМЕННОСТЬ И КОРМЛЕНИЕ ГРУДЬЮ*: Препарат не рекомендуется применять в первом триместре беременности и при кормлении грудью. Препарат противопоказан во втором и третьем триместрах беременности. ФЕРТИЛЬНОСТЬ*: Обратимое снижение подвижности сперматозоидов у некоторых пациентов, принимавших блокаторы кальциевых каналов. ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОМОБИЛЕМ И ВЫПОЛНЯТЬ РАБОТЫ, ТРЕБУЮЩИЕ ПОВЫШЕННОЙ СКОРОСТИ ФИЗИЧЕСКИХ И ПСИХИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ*: Вследствие возможного развития головокружения, сонливости и других побочных реакций, следует соблюдать осторожность. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ*: Часто: Сонливость, головокружение, головная боль, парестезия, вертиго, нарушения зрения, шум в ушах, сердцебиение, «приливы» крови к коже лица, артериальная гипотензия, одышка, кашель, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, диарея, за пор, зуд сыпь, экзантема, отек голеней, мышечные спазмы, отек, повышенная утомляемость, астения. Нечасто: аллергические реакции, бессонница, лабильность настроения, нарушение сна, ринит, бронхоспазм, изменение ритма дефекации, сухость слизистой оболочки полости рта, тремор, гипестезия, депрессия, обморок, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани, аллопеция, геморрагическая
мочеиспускание, нарушение функции почек, импотенция, гинекомастия, боль в грудной клетке, недомогание, боли, увеличение массы тела, снижение массы тела. Редко: спутанность сознания, повышение концентрации били рубина. Очень редко: лейкопения/нейтропения,агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, снижение гемоглобина и гематокрита, гипергликемия, периферическая нейропатия, гипертонус, стенокардия, инфаркт миокарда, аритмии, инсульт, васкулит, эозинофильная пневмония, панкреатит, гиперплазия десен, гастрит, гепатит, желтуха, повышение активности «печеночных» ферментов, цитолитический или холестатический гепатит, отек Квинке, мультчформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, зкефолиативный дерматит, фоточувствительность, острая почечная недостаточность. Неуточненной частоты: гипогликемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке, крови, гиперкалиемия. Зарегистрированы отдельные случаи экстрапирамидного синдрома. ПЕРЕДОЗИРОВКА* ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ*: Периндоприл- ингибитор фермента, превращающего аншотензин I вангиотензин II (ингибитор АПФ). Амлодипин-БМКК, производное дигидропириди-на, ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. ФОРМА ВЫПУСКА*: Таблетки,
амлодипина, 10 мг периндоприла аргинина + 5 мг амлодипина. По 30 таблеток во флакон из полипропилена, снабженный дозатором и пробкой, содержащей влагопоглощающий гель (силикагель). По 1 флакону с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия. При расфасовке (упаковке) на российском предприятии ООО «Сердико: По 1 флакону с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия. Упаковка для стационаров: По 30 флаконов в картонном поддоне с ячейками для флаконов, с равным количеством инструкций по медицинскому применению в коробку картонную с контролем первого вскрытия. По 3 флакона с равным количеством инструкций по медицинскому применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия.
Представительство АО «Лаборатории Сервье» (Франция). 115054, Москва, Павелецкая пл., д. 2, стр. 3, тел. (495) 937-07-00, факс (495) 937-07-01. www.servier.ru
* Для получения полной информации, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.
При длительном назначении амлодипин препятствует ремоделированию гипертрофии левого желудочка, причем по эффективности в регрессии гипертрофии левого желудочка не уступает ни ИАПФ, ни диуретикам. Амлодипин обладает выраженным ренопротективным действием при диабетической нефропатии у пациентов с сахарным диабетом типа 2. По некоторым наблюдениям, данное действие амлодипина столь же выраженно, как и действие ИАПФ, которые считаются препаратами выбора этих больных. Доказан синергизм амлодипина со стати-нами (в частности, с аторвастатином) в антиатероскле-ротическом действии [10].
Высокая антигипертензивная и антиишемическая активность, протективные эффекты для основных органов-мишеней (головного мозга, сердца, почек и сосудов), метаболическая нейтральность (отсутствие отрицательного влияния на углеводный, липидный, пуриновый и минеральный обмен), хорошая переносимость обусловили большую популярность амлодипина для лечения АГ и включение его во множество фиксированных комбинаций с представителями разных классов АГП (ß-адрено-блокаторов, ИАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензи-на, диуретиков, прямых ингибиторов ренина).
Фиксированная комбинация периндоприла аргинин/амлодипина бесилат (Престанс): взгляд клинического фармаколога
Важнейшим исследованием, положившим основу создания фиксированной комбинации периндоприла арги-нин/амлодипин, стал «мега-трайл» ASCOT-BPLA (The Aiig-lo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm), включивший в себя 19 257 пациентов, страдающих АГ и имеющих 3 и более факторов риска ССО. Пациенты были разделены на 2 группы: получающие амлодипин с возможным добавлением периндоприла (к концу исследования только 15% пациентов получали монотерапию, остальные - комбинированную) или ате-нолол с возможным добавлением бендрофлуметиазида.
Исследование было завершено досрочно ввиду очевидного преимущества группы амлодипин/периндо-прил перед группой атенолол/тиазидный диуретик в виде достоверного снижения практически по всем конечным точкам: нарушения мозгового кровообращения -на 23%, суммарная частота ССО - на 16%, общий риск коронарных осложнений - на 13%, суммарный риск кардиоваскулярной смерти - на 13%, а также общей смертности - на 11%.
ASCOT-BPLA - не просто исследование, в которое вошли данные большого числа пациентов. Оно определило изменение тактики терапии и дало старт серии клинических испытаний, за основу которых были взяты блокаторы ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы и АК [11].
И периндоприл, и амлодипин являются препаратами с длительным периодом действия (остаточная блокада тканевого АПФ через 24 ч после приема периндоприла составляет более 80%, равновесный период полувыведения амлодипина - около 45 ч), что, с одной стороны, обусловливает назначение ЛП 1 раз в сутки, с другой - обеспечивает некоторый «коридор» во времени приема без
Синергизм АК и ИАПФ, приводящий к уменьшению побочных эффектов.
ТОЛЬКО АК АК+ИАПФ
Венозная иазодилатация приводит к нормализации капиллярного давления
Прекапиллярная вазолилатация => отек
Таблица 2. Клинические исследования комбинации периндоприл/амлодипин
Название Число пациентов Характеристики пациентов, включенных в исследование Препарат сравнения Длительность наблюдения, мес, медиана Результат
ASCOT [11] 19 257 АГ + 3 и более факторов риска сСо Амлодипин/ периндоприл vs атенолол/ бендрофлуметиазид 66 -11% смертность от всех причин (р=0,0247); -24% сердечнососудистая смертность (р=0,001); -23% инсульт (р=0,0003); -30% новые случаи сахарного диабета (р<0,0001)
Исследования в реальной клинической практике
M.Girish и соавт. [17] 654 Неконтролируемая на фоне другой терапии АГ Фиксированная комбинация периндоприл/ амлодипин - Достижение целевого АД на 6,5% больше, чем в монотерапии
SYMBIO [18] 2132 Неконтролируемая на фоне другой терапии АГ + высокий риск ССО Фиксированная комбинация периндоприл/ амлодипин 3 Достижение целевого АД в 74% случаев
STRONG [13] 1250 Неконтролируемая на фоне монотерапии АГ Фиксированная комбинация периндоприл/ амлодипин 4/5 мг 2 66,1% случаев -достижение целевого АД, нежелательные явления -около 1%
КОНСТАНТА [16] 2617 Неконтролируемая на фоне монотерапии, свободной или фиксированной комбинации АГ Фиксированная комбинация периндоприл/ амлодипин 3 Достижение целевого АД в 83,1% случаев, среди леченных только Престансом - 78,5%. Снижение вариабельности межвизитного АД
ПРОРЫВ [19] 4115 Неконтролируемая на фоне монотерапии, или свободной, или фиксированной комбинации АГ Фиксированная комбинация периндоприл/ амлодипин 3 Эффективность 89% при переводе с 1 ЛП, с комбинации 2 препаратов - 80,2%, с 3 препаратов - 70,2%
ПРОРЫВ 2 [20] 90 Неконтролируемая на фоне монотерапи, или свободной, или фиксированной комбинации АГ Фиксированная комбинация периндоприл/ амлодипин 3 Достижение целевого АД в 80% случаев
Таблица 3. Клинические преимущества фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин (адаптировано из R.Ferrari, 2008)
Клинические ситуации и прочие аспекты Преимущества
АГ • Два хорошо изученных АГП с доказанным влиянием на «жесткие» конечные точки, в том числе при совместном применении ^СОТ-ВР1_А) • Потенцирование механизмов действия • Эффективный 24-часовой контроль АД
Ишемическая болезнь сердца • Влияние на прогноз (периндоприл) и симптомы (амлодипин) стабильной ишемической болезни сердца • Эффективный контроль АД обеспечивает уменьшение частоты ангинозных приступов
Сахарный диабет типа 2 • Снижение числа новых случаев сахарного диабета • Метаболическая нейтральность комбинации • Антипротеинурический эффект при диабетической нефропатии
Побочные эффекты • Уменьшение отеков голеней (по сравнению с монотерапией амлодипином) • Уменьшение кашля (по сравнению с монотерапией периндоприлом)
Фармакоэкономика Экономические выгоды при длительном применении (затраты/эффективность, снижение частоты визитов к врачу и др.)
потери антигипертензивного и органопротективного эффекта. Это особенно важно для пациентов трудоспособного возраста и больных с нарушением когнитивных функций.
С точки зрения клинической фармакологии комбинация периндоприла аргинин/амлодипин имеет значимые преимущества по влиянию на различные звенья патогенеза АГ, а также позволяет взаимно нивелировать побочные эффекты каждого компонента (табл. 1). На примере данной комбинации хорошо понятен один из видов синергизма ЛП - потенцирование, при котором эффект от одновременного применения препаратов больше суммы эффектов каждого препарата, примененного по отдельности в той же дозе [12].
Синергизм периндоприла аргинина и амлодипина также благоприятно отражается на профиле побочных эффектов комбинированного препарата. АК дигидро-пиридиновой группы могут вызывать периферические отеки, поскольку при их применении наблюдается более выраженная вазодилатация прекапиллярных, чем посткапиллярных сосудов. При лечении амлодипином этот побочный эффект возникает у многих пациентов, при этом его частота больше у женщин, чем у мужчин, а также больше при приеме дозы 10 мг, чем дозы 5 мг/сут. Одновременный прием ИАПФ периндоприла аргинина препятствует развитию этого вторичного эффекта АК благодаря способности ИАПФ расширять венозные сосуды, что приводит к нормализации капиллярного дав-
ления и уменьшению экссудации жидкости в интерсти-ций (см. рисунок). Хорошая переносимость комбинации периндоприла аргинин/амлодипин убедительно продемонстрирована в исследовании STRONG, в ходе которого периферические отеки возникали не более чем у 1% пациентов [13].
Важным дополнительным преимуществом препарата Престанс является и то, что препарат не только снижает уровень АД, но и обеспечивает его большую стабильность на достигнутых значениях, т.е. снижает вариабельность АД. Хорошо известно, что риск развития ССО связан не только с уровнем абсолютного АД, но и с его колебаниями в разные промежутки времени, т.е. повышенной вариабельностью. При этом значение имеют как вариабельность по данным суточного мониторирования АД, так и межвизитная вариабельность, или вариабельность клинического АД. Межвизитная вариабельность признается важным фактором контроля АД и прогноза при длительной АГТ, а также может рассматриваться как мишень действия для оптимизации АГТ [14, 15]. В российском исследовании КОНСТАНТА комбинация периндоприла аргинин/амлодипин показала значительное снижение вариабельности АД в условиях реальной клинической практики [16].
Не менее важны и другие исследования, проведенные в реальной клинической практике, особенно на
1. Global Progamme on Evidence for Health Policy: WHO, World Health Report, 2002.
2. Чазова И.Е. и др. Распространенность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции больных артериальной гипертонией. Кардиология. 2014; 10: 4-12. / Chazova I.E. i dr. Rasprostranennost' faktorov riska serdechno-sosudistykh zabolevanii v rossiiskoi populiatsii bol'nykh arterial'noi gi-pertoniei. Kardiologiia. 2014; 10: 4-12. [in Russian]
3. Оганов Р.Г. и др. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003-2010 гг. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2011; 10 (1): 9-13. / Oganov R.G. i dr. Epidemiologiia arterial'noi giperto-nii v Rossii. Rezul'taty federal'nogo monitoringa 2003-2010 gg. Kardiovask. terapiia i profilaktika. 2011; 10 (1): 9-13. [in Russian]
4. Ezzati M, Lopez A, Rodgers A et al. Comparative Quantification of Health Risks: Global and Regional Burden of Disease Attributable to Selected Major Risk Factors. Geneva: World Health Organization, 2004.
5. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013; 31: 1281-357.
6. Клинические рекомендации «Диагностика и лечение артериальной гипертонии», 2013. http://www.cardioweb.ru/klinicheskie-rekomendatsii / Klinicheskie rekomendatsii «Diagnostika i lechenie arterial'noi gipertonii», 2013. http://www.cardioweb.ru/klinicheskie-rekomendatsii [in Russian]
7. Wald DS et al. Combination Therapy Versus Monotherapy in Reducing Blood Pressure: Meta-analysis on 11,000 Participants from 42 Trials. Am J Med 2009; 122 (3): 290.
8. Osterberg L, Blaschke T. Adherence to Medication. N Engl J Med 2005; 353: 487-97.
9. Морозова Т.Е., Гонтаренко С.В., Кузьмина Е.Р. Принципы выбора ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Особенности периндоприла. Терапевт. арх. 2014; 9: 115-8. / Morozova T.E., Gontarenko S.V., Kuz'mina E.R. Printsipy vybora ingibitora angiotenzinprevrashchaiushchego fermenta. Osobennosti peri-ndoprila. Terapevt. arkh. 2014; 9: 115-8. [in Russian]
10. Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б. Современные аспекты фармакотерапии артериальной гипертензии: возможности амлодипина. Лечащий врач. 2013; 2: 7-12. / Morozova T.E., Andrushchishina T.B. Sovremennye aspekty farmakoterapii arterial'noi gipertenzii: vozmozhnosti amlodipina. Lechashchii vrach. 2013; 2: 7-12. [in Russian]
11. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an an-tihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
12. Ferrari R. Optimizing the treatment of hypertension and stable coronary artery disease: clinical evidence for fixed-combination perindopril/amlodipine. Curr Med Res Opin 2008; 24 (12): 3543-57.
популяции российских пациентов. Все они продемонстрировали высокую антигипертензивную активность Престанса, в том числе у больных, получавших ранее комбинированную терапию. Показана и хорошая переносимость данной комбинации (частота наиболее частого нежелательного явления, отеков, составила около 4%). Данные этих исследований представлены в табл. 2.
Обобщение имеющейся на сегодняшний день доказательной базы по изучению эффективности и безопасности комбинации периндоприла аргинин/амлодипин позволяет констатировать, что данная комбинация обладает несомненными преимуществами в различных клинических ситуациях у разных категорий пациентов, что существенно расширяет возможности ее применения (табл. 3) [12].
Заключение
Появление на российском фармацевтическом рынке фиксированных комбинаций АГП - важный инструмент для практического врача, помогающий улучшить контроль у больных АГ и снизить число сердечно-сосудистых катастроф. Одна из таких комбинаций - периндоприла арги-нин/амлодипин (Престанс) - показала высокую эффективность и безопасность, в том числе у российских больных.
13. Bahl VK, Jadhav UM, Thacker HP. Management of hypertension with the fixed combination of perindopril and amlodipine in daily clinical practice: results from the STRONG prospective, observational, multicenter study. Am J Cardiovasc Drugs 2009; 9: 135-42.
14. Горбунов В.М. Современные представления о вариабельности артериального давления. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012; 8: 810-8. / Gor-bunov V.M. Sovremennye predstavleniia o variabel'nosti arterial'nogo davleniia. Rat-sional'naia farmakoterapiia v kardiologii. 2012; 8: 810-8. [in Russian]
15. Rothwell PM et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum blood pressure and episodic hypertension. Lancet 2010; 375: 895-905.
16. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Лукьянова Е.А. и др. Комбинированная терапия артериальной гипертонии фиксированной комбинацией периндоприл А/ам-лодипин в реальной клинической практике: организация и основные результаты программы КОНСТАНТА. Кардиология. 2013; 6: 25-34. / Kobalava Zh.D., Kotovskaia Iu.V., Luk'ianova E.A. i dr. Kombinirovannaia terapiia arterial'noi giperto-nii fiksirovannoi kombinatsiei perindopril A/amlodipin v real'noi klinicheskoi prak-tike: organizatsiia i osnovnye rezul'taty programmy KONSTANTA. Kardiologiia. 2013; 6: 25-34. [in Russian]
17. Girish MP, Bahl V, Jadhav U et al. Blood pressure control of fixed dose, perindo-pril/amlodipine combination treatment in hypertensive patients uncontrolled on monotherapy or on two drug combination therapy. J Hypertens 2010; 28 (E-suppl. A): e98 [Abstract].
18. Hatala R et al. SYMBIO: Results of a longitudinal study of optimized blood pressure-lowering therapy with fixed combination perindopril/amlodipine. J Hypertens 2010; 28: 98-9.
19. Карпов Ю.А., Деев АД. от имени врачей-участников программы ПРОРЫВ. Неконтролируемая АГ - новые возможности в решении проблемы повышения эффективности лечения. Кардиология. 2012; 2: 29-35. / Karpov IuA., Deev A.D. ot imeni vrachei-uchastnikov programmy PRORYV. Nekontroliruemaia AG - novye vozmozhnosti v reshenii problemy povysheniia effektivnosti lecheniia. Kardiologiia. 2012; 2: 29-35. [in Russian]
20. Карпов Ю.А., Горбунов В.М., Деев А.Д. Исследование ПРОРЫВ 2: влияние фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин на артериальное давление, измеренное в кабинете врача, с помощью суточного мониторирования и самоконтроля, у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертонией. Атмосфера. Новости кардиологии. 2014; 1: 2-8. / Karpov Iu.A., Gorbunov V.M., De-ev A.D. Issledovanie PRORYV 2: vliianie fiksirovannoi kombinatsii perindopril/amlo-dipin na arterial'noe davlenie, izmerennoe v kabinete vracha, s pomoshch'iu sutoch-nogo monitorirovaniia i samokontrolia, u patsientov s nekontroliruemoi arterial'noi gipertoniei. Atmosfera. Novosti kardiologii. 2014; 1: 2-8. [in Russian]
21. Gupta AK, Poulter NR. Compliance, Safety and Effectiveness of Fixed-Dose Combinations of Antihypertensive Agents, A Meta-Analysis. Hypertension 2010; 55: 399-407.
Литература/References
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Морозова Татьяна Евгеньевна - д-р мед. наук, проф. ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: [email protected] Андреев Сергей Сергеевич - ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
