CC BY
66DOI: 10.24412/2076-4189-2021-12788 НауЧНЫЙ ОбЗОр
Фиксированная комбинация индапамид/периндоприл как стартовая терапия артериальной гипертонии
О.А. Полякова, А.И. Кочетков, О.Д. Остроумова
Эссенциальная артериальная гипертония (АГ) является наиболее распространенным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и одной из ведущих причин сердечно-сосудистых событий и осложнений, частота встречаемости которого по-прежнему высокая. Несмотря на большое количество высокоэффективных стратегий медикаментозного лечения и повышения осведомленности пациентов о клинических последствиях неконтролируемой АГ, достигнутые показатели контроля артериального давления (АД) при антигипертензивной терапии остаются низкими в большинстве стран, включая Россию. Согласно существующим современным руководствам по диагностике и лечению АГ, ан-тигипертензивную терапию рекомендовано начинать с комбинации препаратов с взаимодополняющим механизмом действия, нацеленных на различные системы контроля АД. При этом предпочтение следует отдавать фиксированной комбинации для снижения количества принимаемых таблеток, улучшения соблюдения режима лечения и, таким образом, контроля АД. Одной из основных комбинаций препаратов для стартовой терапии АГ считается комбинация ингибитора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с антагонистом кальция или тиазидным либо тиазидоподоб-ным диуретиком. В соответствии с этим, в настоящем обзоре обсуждается комбинация периндоприла и индапамида, которая является одним из вариантов, используемых в клинической практике и поддерживаемых терапевтическими руководствами.
Ключевые слова: артериальная гипертония, фиксированная комбинация, периндоприл, индапамид.
Введение
Эссенциальная артериальная гипертония (АГ) по-прежнему остается основной причиной сердечно-сосудистых событий и осложнений в мире и одной из ведущих причин преждевременной смерти и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая ишемическую болезнь сердца и инсульт, на глобальном уровне [1]. Кроме того, постоянно высокие уровни артериального давления (АД) могут провоцировать развитие и прогрессирование хронических патологических состояний, таких как терминальная стадия почечной недостаточности, мерцательная аритмия, демен-ция, заболевание периферических артерий и застойная сердечная недостаточность, что приводит к ухудшению качества жизни и влияет на оказание медицинской помощи и ее стоимость [2].
За последние несколько десятилетий был достигнут значительный прогресс в фармакологическом лечении АГ. Результаты метаанализов накопленных научных данных свидетельствуют о том, что снижение уровня АД может способствовать снижению как заболеваемости ССЗ, так и смертности от всех причин [3, 4]. Однако, несмотря на
Кафедра терапии и полиморбидной патологии им. акад. М.С. Вовси ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва.
Ольга Александровна Полякова - врач-терапевт, ассистент кафедры.
Алексей Иванович Кочетков - канд. мед. наук, доцент. Ольга Дмитриевна Остроумова - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой.
Контактная информация: Кочетков Алексей Иванович, ak_info@list.ru
большое количество высокоэффективных стратегий медикаментозного лечения и повышения осведомленности пациентов о клинических последствиях неконтролируемой АГ, достигнутые показатели контроля АД при антигипертензивной терапии остаются низкими в большинстве стран, включая Россию [5-7].
Одной из основных причин неудовлетворительного контроля АД, частота которого, по разным оценкам, составляет примерно 35-60%, а в странах с низким и средним уровнем дохода достигает 89,7%, считается высокая частота назначения монотерапии [6, 8-10]. Действительно, предыдущие рекомендации по АГ предлагали в качестве первого шага назначение монотерапии, а затем титрование дозы назначенного препарата для достижения рекомендуемого целевого уровня АД [11]. Однако такая стратегия, даже при приеме препарата в полной дозе, в большинстве случаев оказалась безуспешной, и многим пациентам с АГ требовалось более одного препарата для достижения эффективного и устойчивого контроля АД [12, 13]. Кроме того, увеличение дозы одного препарата может повышать риск побочных эффектов, приводить к необоснованному затягиванию достижения целевого уровня АД и способствовать плохой приверженности пациентов к лечению и отказу от лечения как такового, что имеет пагубные последствия для защиты сердечно-сосудистой системы у амбулаторных пациентов с неконтролируемой АГ [14].
Данные о низких показателях контроля АД, достигнутых при монотерапии, привели к тому, что в последних рекомендациях был предложен новый поэтапный подход к ведению АГ путем начала лечения различными классами
с
антигипертензивных препаратов в виде комбинированной терапии. Как российские (2020), европейские (2018), американские (2017) рекомендации по диагностике и лечению АГ, так и глобальные практические рекомендации Международного общества по артериальной гипертонии (2020) поощряют наряду с изменением образа жизни использование комбинированной терапии, особенно в форме комбинации, состоящей из одной таблетки, с целью улучшения приверженности пациентов, повышения терапевтической эффективности и, следовательно, улучшения контроля АД [15-18]. Такой подход, основанный на назначении комбинированной терапии уже с первых терапевтических шагов, привел к тому, что в различных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях примерно у 80% пациентов к концу наблюдения достигались целевые уровни АД, а в исследовании ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension), в котором с самого начала впервые применялась фиксированная комбинированная терапия в виде одной таблетки, прием фиксированной комбинации приводил к статистически значимому снижению частоты сердечно-сосудистых событий у пациентов с АГ, имеющих высокий риск таких событий [19-22].
Настоятельная необходимость улучшения контроля АД также связана с новыми рекомендуемыми целями лечения АГ, которые должны быть достигнуты при антигипертензив-ной терапии (менее 130/80 мм рт. ст. в общей популяции и менее 140/90 мм рт. ст. у пожилых людей) [15, 16]. Несмотря на то что рекомендуются различные сочетания антиги-пертензивных препаратов, определенные преимущества могут дать те фиксированные комбинации, которые доступны для широкого круга пациентов и в то же время могут применяться на индивидуальной основе в зависимости от наличия опосредованного АГ поражения органов-мишеней, сопутствующих факторов риска и клинических состояний [23].
Согласно последним российским (2020) и европейским (2018) клиническим рекомендациям по диагностике и лечению АГ, предпочтительными комбинациями препаратов для стартовой терапии АГ считаются комбинации ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с антагонистом кальция или тиазидным либо тиази-доподобным диуретиком [15, 16]. В соответствии с этим, в настоящем обзоре обсуждается одна из таких фиксированных комбинаций - комбинация ингибитора ангиотен-зинпревращающего фермента (АПФ) периндоприла и тиа-зидоподобного диуретика индапамида, с представлением основных механизмов действия каждого компонента.
Периндоприл
Периндоприл является одним из наиболее хорошо изученных представителей ингибиторов АПФ. Кроме того, по данным систематического обзора 29 клинических исследований, отобранных с 2013 по 2019 г. (это временной
интервал, охватывающий период назначения комбинированной терапии и фиксированных комбинаций с момента выпуска европейских клинических рекомендаций по АГ 2013 г.), периндоприл был наиболее часто используемым ингибитором АПФ в составе комбинированной (фиксированной) терапии [24].
Все отмеченные ранее положительные эффекты при лечении АГ являются следствием механизма действия периндоприла. Во-первых, он блокирует АПФ - фермент, трансформирующий ангиотензин I (обнаруженный в эндотелии сосудов легких и других органов, а также, в более низкой концентрации, в плазме крови) в ангиотензин II, снижая циркулирующие уровни последнего, что приводит к уменьшению влияния ангиотензина II на тонус сосудов, натрий-калиевый баланс, синтез и высвобождение аль-достерона [25]. Во-вторых, из-за того что АПФ идентичен ферменту, расщепляющему брадикинин (киназа II), пе-риндоприл, взаимодействуя с брадикининовыми рецепторами 2-го типа, повышает концентрацию брадикинина и стимулирует действие эндогенных кининов, увеличивая при этом продукцию оксида азота, простациклинов и эн-дотелиального гиперполяризующего фактора [25]. Как следствие, периндоприл положительно влияет на функцию эндотелия и реализует свои ангиопротективные свойства. Кроме того, было продемонстрировано, что он оказывает и мощное антиапоптотическое действие на эндотелий и кар-диомиоциты [26].
Также следует отметить результаты проспективного сравнительного исследования V. Buda et al., в котором оценивалось влияние различных схем антигипертензивной терапии на уровень тромбоспондина-1 (thrombospondin-1, TSP-1) в крови, мощного эндогенного ингибитора ангиоге-неза (как физиологического, так и патологического), а также ингибитора опосредованной оксидом азота передачи сигналов, у пациентов с АГ и эндотелиальной дисфункцией [25]. В исследовании все больные АГ были разделены на 2 группы: в 1-й группе пациенты получали длительную терапию b-адреноблокатором, блокатором кальциевых каналов или диуретиком, а во 2-й - длительную терапию периндоприлом. В результате уровень TSP-1 был самым высоким в группе периндоприла в сравнении с группой других антигипертензивных средств и контрольной группой (12 117, 10 221 и 10 882 нг/мл соответственно). Кроме того, уровни такого маркера воспаления, как пентраксин-3, в плазме крови были самыми низкими в группе периндоприла. Ученые пришли к выводу, что полученные данные подтверждают антипролиферативные и противовоспалительные плейотропные свойства периндоприла [25].
По своим фармакокинетическим и фармакодинами-ческим свойствам периндоприл выделяется среди всех ингибиторов АПФ: у него отмечаются самая высокая биодоступность (75%), самый высокий конечный период полувыведения основного активного ингредиента (30-120 ч),
С
^Рен
Ангиотензиноген
Ангиотензин I
и
Периндоприл
Ангиотензин II
О О
' Альдостерон -4 — — <
2 К+
Л
Кровь
насос
7
к+- I
ос
3 Ыа+
Л
Вазоконстрикция
4
Повышение АД
Индапамид
Механизм действия периндоприла и индапамида. Печень секретирует ангиотензиноген, который затем превращается в ангиотензин I под действием ренина (1), высвобождаемого почками. Ангиотензин I впоследствии превращается в его активный компонент ангиотензин II (2) под действием АПФ, который вырабатывается легочной сосудистой сетью. Ангиотензин II повышает АД посредством двух механизмов: ангиотензин II сам по себе является мощным сосудосуживающим средством (3), повышающим системное АД, а также он действует на кору надпочечников, высвобождая альдостерон из клубочковой зоны (4). Альдостерон действует на собирательные трубочки и дистальные извитые канальцы нефрона почки, облегчая реабсорбцию ионов натрия, действуя на натрий-калиевый насос (5); вода также реабсорбируется вместе с ионами натрия во время этого процесса (не показано). Реабсорбция ионов натрия и воды увеличивает внутрисосудистый объем, тем самым повышая АД. (Адаптировано из [34].)
самое высокое сродство к сайтам связывания брадикини-на по сравнению с другими веществами из своего класса (периндоприл vs эналаприл, лизиноприл, квинаприл, ра-миприл), самая высокая липофильность и проникновение в ткани среди других ингибиторов АПФ, пролонгированное действие, пролонгированное ингибирование АПФ (>48 ч) и 24-часовой период эффективности, что предполагает малое количество введений в сутки и более высокую приверженность пациентов к лечению [26-28].
Индапамид
Индапамид является тиазидоподобным диуретиком, действующим в проксимальном сегменте дистального извитого канальца нефрона почки в основном на выведение с мочой натрия и хлоридов за счет ингибирования Ыа+/С1-ко-транспортера и, в меньшей степени, на выведение калия или мочевой кислоты [29]. При этом помимо диуретического эффекта индапамид обладает и дополнительными анти-гипертензивными свойствами, подобными антагонистам кальция: он связывается с клетками гладкой мускулатуры сосудов, вызывает вазодилатацию и последующее снижение общего периферического сопротивления сосудов [30].
Вместе с тем важно отметить, что антигипертензивное действие индапамида наблюдается при приеме его в субдиуретических дозах (0,625-2,5 мг/сут), которые как раз и используются при лечении АГ [31].
Молекулярная структура индапамида отличается от таковой тиазидов наличием 2-метилиндолинового кольца, которое придает ему важные липофильные свойства, позволяя быстро всасываться из желудочно-кишечного тракта и длительно сохранять постоянство концентрации со средним периодом полувыведения 18 ч и длительностью действия более 24 ч [32, 33].
Особенностью индапамида, отличающей его от других препаратов из группы тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, является наличие ряда положительных плейо-тропных эффектов, таких как улучшение функции эндотелия и вазомоторного тонуса сосудистой стенки, повышение ее эластичности, а также снижение выраженности воспалительного процесса в сосудистой стенке и ее ремо-делирования [33]. При этом, являясь слабым антагонистом кальция, индапамид способствует повышению синтеза простагландинов ^ и Е2, снижает восприимчивость сосудистой стенки к прессорным аминам и тормозит агрегацию
А
тромбоцитов, оказывая тем самым комплексный ангио-протективный эффект [31, 33]. Также важно отметить, что этот препарат обладает минимальным отрицательным метаболическим и диабетогенным эффектом [31].
Механизм действия периндоприла и индапамида схематично представлен на рисунке.
Комбинированная терапия периндоприлом и индапамидом
Большинству пациентов с АГ для достижения целевого уровня АД требуется как минимум 2 антигипертензивных препарата, особенно лицам с повышенным риском. Комбинирование антигипертензивных препаратов с различными механизмами действия является логичным подходом, поскольку АГ вызывается многофакторными взаимодействующими механизмами. В результате комбинация препаратов с различными механизмами действия может усилить антигипертензивную эффективность каждого препарата и блокировать контррегуляторные механизмы, тем самым снижая частоту развития побочных эффектов.
Комбинация ингибитора АПФ и тиазидоподобного диуретика обладает синергизмом: усиление активности РААС диуретиком повышает эффективность ингибиторов АПФ. Кроме того, ингибиторы АПФ снижают риск побочных эффектов, связанных с диуретиками, включая гипокалиемию и метаболические нарушения (например, гипергликемию, резистентность к инсулину и гиперурикемию) [29].
Применение комбинации периндоприла и индапамида в клинической практике изучается уже более 30 лет, что позволило сформировать обширную доказательную базу ее эффективности и безопасности, положенных в основу существующих руководящих принципов современного лечения пациентов с АГ.
Так, в 9-месячном исследовании, в котором сравнивали эффективность и переносимость 3 различных стратегий лечения АГ, таких как применение комбинации периндоприла 2 мг и индапамида 0,625 мг, или последовательное использование монотерапии различными антигипертен-зивными препаратами (сначала р-блокатор атенолол 50 мг, затем блокатор рецепторов ангиотензина II лозартан 50 мг, затем антагонист кальция амлодипин 5 мг), или использование ступенчатой терапии (блокатор рецепторов ангио-тензина II валсартан, сначала 40 мг, затем 80 мг, и, наконец, при необходимости добавление гидрохлоротиазида 12,5 мг), у 533 пациентов с неосложненной АГ. В результате к концу исследования у 62% пациентов в группе комбинированной терапии был достигнут целевой уровень АД, что существенно превышало этот показатель в других группах (49% в группе последовательной монотерапии (р = 0,02) и 47% в группе поэтапного лечения (р = 0,005)). При этом лучший контроль АД не был связан с усилением побочных эффектов [35].
В клинических исследованиях также изучались преимущества комбинации периндоприла и индапамида в
отношении сердечно-сосудистых исходов. Например, в исследовании PROGRESS (perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study) оценивались эффекты периндоприла (4 мг/сут) с добавлением индапамида по усмотрению лечащего врача у пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе, независимо от наличия АГ. В общей сложности 6105 человек были рандомизирова-ны в группу активного лечения или плацебо. Через 4 года наблюдения активное лечение ассоциировалось со снижением риска инсульта на 28% (на 43% у получавших комбинированную терапию) и снижением риска тотальных крупных сосудистых событий на 26% [36].
В исследовании HYVET (HYpertension in the Very Elderly Trial) 3845 пациентов в возрасте >80 лет с АГ и устойчивым систолическим АД >160 мм рт. ст. были рандомизированы в группы индапамида замедленного высвобождения в дозе 1,5 мг или плацебо. Периндоприл (2 или 4 мг) или плацебо добавляли, когда это требовалось для достижения целевого АД <150/80 мм рт. ст. После среднего периода наблюдения 1,8 года активное лечение было связано со снижением риска фатального или нефатального инсульта на 30% (р = 0,06), риска смерти от инсульта - на 39% (р = 0,05), риска смерти от всех причин - на 21% (р = 0,02), риска смерти от сердечно-сосудистых причин - на 23% (р = 0,06) и риска сердечной недостаточности - на 64% (р < 0,001) [37].
В ходе годичного открытого продления исследования HYVET пациенты, исходно получавшие активное лечение, продолжали принимать активное лекарство, а те, кому первоначально было назначено плацебо, были переведены на активное гипотензивное лечение. В результате в группе пациентов, которым первоначально было назначено активное лечение, наблюдались меньшие общая смертность (относительный риск (ОР) 0,48; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,26-0,87; р = 0,02) и смертность от ССЗ (ОР 0,19; 95% ДИ 0,04-0,87; р = 0,03) [38].
Применение фиксированной комбинации периндоприла и индапамида в клинических исследованиях
В 3-месячном открытом обсервационном исследовании, включавшем 9257 амбулаторных пациентов с АГ, у которых не был достигнут целевой уровень АД на фоне предыдущей антигипертензивной терапии, перевод этих пациентов на фиксированную комбинацию индапамид/перин-доприл 2,5/10 мг способствовал статистически значимому снижению АД (со 159/93 до 132/80 мм рт. ст.) и достижению целевого уровня АД в 72,7% случаев. Кроме того, на фоне терапии отмечалось снижение уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, тригли-церидов, глюкозы натощак и мочевой кислоты, причем без изменений уровней натрия и калия в крови [39].
В систематическом обзоре эффективности и безопасности комбинации индапамид/периндоприл 0,625/2 мг в качестве терапии первой линии при АГ было проанализи-
ровано в общей сложности 11 исследований, включавших 5936 человек (в 5 исследованиях сравнение проводилось с плацебо и в 6 - с обычными антигипертензивными препаратами). В результате комбинация индапамид/перин-доприл эффективно снижала уровни АД в сравнении с плацебо (систолическое АД -9,03 мм рт. ст. (р < 0,01), диа-столическое АД -5,09 мм рт. ст. (р < 0,01)). Аналогичным образом, по сравнению с обычными антигипертензивными препаратами комбинация индапамид/периндоприл была более эффективной в снижении АД (систолическое АД -3,72 мм рт. ст. (р = 0,03), диастолическое АД -1,71 мм рт. ст. (р < 0,01)). Нежелательные явления были одинаковыми во всех группах [40].
Важно отметить, что комбинация индапамид/перин-доприл имеет дополнительные положительные эффекты. Так, улучшение сосудистой функции было продемонстрировано у пациентов с АГ за счет снижения амплитуды отраженной пульсовой волны, снижения жесткости периферических артерий и улучшения функции эндотелия, а также снижения АД и индекса массы миокарда левого желудочка у лиц с АГ и гипертрофией левого желудочка наряду с улучшением кровотока в миокарде, как в состоянии покоя, так и при гиперемии [41, 42]. При этом экспериментальные данные, полученные на крысах, показали, что улучшение коронарного кровотока, наблюдаемое при приеме этой комбинации, связано с обратным ремоделированием инт-рамуральных коронарных артериол и улучшением микрососудистой функции [42].
Улучшение сосудистой функции на фоне приема фиксированной комбинации индапамид/периндоприл не ограничивается подтверждением ее положительного влияния только на сосудистую стенку периферических и коронарных артерий. Так, в открытом проспективном исследовании, включавшем 25 пациентов в возрасте 40-59 лет с неосложненной АГ 1-2-й степени, не получавших ранее антигипертензивную терапию, оценивалось влияние фиксированной комбинации индапамид/периндоприл (вначале в дозе 1,25/5 мг, при необходимости дозу увеличивали до 2,5/10 мг) на уровень АД и состояние когнитивных функций. Период наблюдения составил 14-16 нед. В результате на фоне терапии отмечалось статистически значимое снижение уровня как систолического, так и диастолического АД (со 146,6 ± 7,5 до 121,5 ± 6,6 мм рт. ст. (р < 0,00001) и с 91,7 ± 4,2 до 76,5 ± 5,6 мм рт. ст. (р < 0,0000001) соответственно) и статистически значимое улучшение когнитивных функций, в частности внимания, когнитивной гибкости, скорости обработки информации, семантической памяти, а также краткосрочной и долгосрочной памяти [43].
Вместе с тем еще в одном исследовании, включавшем 22 пациента с АГ, ранее не получавших лечения и имевших как минимум 1 гипертензионное поражение органов, и 41 здорового добровольца из контрольной группы, оценивалась взаимосвязь между АД и мозговым кровотоком, а
также влияние фиксированной комбинации индапамид/пе-риндоприл (в дозе 1,25/5 мг, при необходимости дозу повышали до 2,5/10 мг) на мозговой кровоток по данным магнитно-резонансной томографии. В результате было установлено, что у больных АГ мозговой кровоток в области коры лобных долей как правого, так и левого полушария было статистически значимо ниже в сравнении с нор-мотензивным контролем (p < 0,001). Однако после лечения фиксированной комбинацией индапамид/периндоприл отмечался достоверный прирост мозгового кровотока в указанных областях у пациентов с АГ, что привело впоследствии к отсутствию различий по этим параметрам между двумя группами [44]. Таким образом, можно сделать вывод, что назначение фиксированной комбинации индапа-мид/периндоприл приводило не только к снижению уровня АД, но и к повышению мозгового кровотока в лобных долях, достигающего уровня нормотензивного контроля.
Также, учитывая, с одной стороны, что распространенность АГ увеличивается с возрастом и может достигать более 60% у лиц старше 60 лет [8], а с другой - что такие факторы риска ССЗ, как сахарный диабет (СД) 2-го типа, нарушение липидного обмена, ожирение и метаболический синдром, часто встречаются у пациентов с АГ (20, 30, 40 и 40% соответственно) [18], необходимо упомянуть и исследования, в которых изучалось применение фиксированной комбинации индапамид/периндоприл в данных группах пациентов.
Так, в части исследования ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) (215 клинических центров в 20 странах мира), направленной на изучение влияния рутинного снижения АД с помощью фиксированной комбинации индапамид/периндоприл на основные сосудистые события у пациентов с СД 2-го типа, независимого от исходного АД или использования других антигипертензивных препаратов, 11 140 пациентов были рандомизированы в группы лечения фиксированной комбинацией индапа-мид/периндоприл 0,625/2 мг или приема соответствующего плацебо в дополнение к текущей терапии. Первичными конечными точками являлись комбинированные основные макрососудистые и микрососудистые события, определяемые как смерть от ССЗ, нефатальный инсульт или нефатальный инфаркт миокарда, а также впервые возникшее или ухудшающееся диабетическое заболевание почек или глаз. Медиана наблюдения составила 4,3 года. В результате активное лечение способствовало снижению уровня систолического и диастолического АД на 5,6 и 2,2 мм рт. ст. соответственно в сравнении с плацебо, а также снижению ОР смерти от всех причин, ССЗ и крупных сосудистых событий на 14% (р = 0,025), 18% (р = 0,027) и 9% (р = 0,041) соответственно. Кроме того, наблюдалось снижение общего количества коронарных событий на 14% (р = 0,02) и общего количества почечных событий на 21% (р < 0,0001).
с
При этом фиксированная комбинация индапамид/перин-доприл хорошо переносилась, поскольку 73% пациентов придерживались этой терапии в течение всего периода наблюдения (в среднем 4,3 года). Таким образом, рутинное лечение пациентов с СД 2-го типа и АГ фиксированной комбинацией индапамид/периндоприл в дополнение к сопутствующей терапии снижало риск смерти и ССЗ независимо от исходного уровня АД, имело высокий уровень безопасности и эффективности, а также хороший профиль переносимости и приверженности [45].
Еще в одной научной работе на основании объединенного анализа 4 крупных проспективных обсервационных исследований (FORTISSIMO (Full-dose Perindopril/Indapamide in the Treatment of Difficult-to-Control Hypertension), FORSAGE (How to Increase the Effectiveness of Antihypertensive Therapy in Clinical Practice), ACES (Antihypertensive Combinations' Long Term Efficacy Comparing Study), PICASSO (Perindopril Plus Indapamide Combination Blood Pressure Reduction)), включавших 16 763 пациентов с АГ и СД 2-го типа (21%), ожирением (49%) или метаболическим синдромом (27%), было установлено, что уже через 1 мес приема фиксированной комбинации индапамид/периндоприл 2,5/10 мг наблюдалось снижение уровня систолического АД в общей группе в среднем на 20 мм рт. ст., а через 3 мес от начала терапии - еще на 10 мм рт. ст. При этом через 3 мес лечения контроль АД был достигнут у 59, 67 и 66% пациентов с СД 2-го типа, ожирением и метаболическим синдромом соответственно [46].
В 6-месячном проспективном открытом клиническом исследовании, включавшем 397 пациентов с АГ и СД 2-го типа, комбинация индапамид/периндоприл в фиксированных дозах (от 1,25/5 до 2,5/10 мг, если целевые уровни АД не были достигнуты) приводила к нормализации уровня АД с хорошей переносимостью у 84% пациентов, принимавших только индапамид/периндоприл в дозе 1,25/5 мг, и у 90% пациентов, принимавших только индапамид/периндоприл в дозе 2,5/10 мг. Также было отмечено уменьшение выраженности микроальбуминурии у 75% больных, имевших ее исходно [47].
Еще в одном исследовании, проведенном среди более 2300 пациентов с гипертонической болезнью в повседневной клинической практике, из которых 69% безуспешно лечились другими антигипертензивными средствами, 4,6% не переносили предшествующее лечение, а у 26,8% впервые была диагностирована АГ, у 87,1% пациентов был достигнут целевой уровень АД через 3 мес лечения фиксированной комбинацией индапамид/периндоприл (0,625/2,5 или 1,25/5 мг с титрованием дозы до 2,5/10 мг в любой момент исследования, если это было необходимо). Снижение АД было одинаковым независимо от наличия СД, метаболического синдрома или гипертрофии левого желудочка. При этом не наблюдалось существенных изменений лабораторных показателей и улучшалось качество жизни пациентов [48].
Таким образом, несмотря на то что больные АГ с сопутствующим СД 2-го типа, ожирением или метаболическим синдромом часто относятся к группе лиц, трудно поддающихся лечению, поскольку показатели контроля АД у них, как правило, намного ниже, чем у лиц только с АГ [46], применение фиксированной комбинации индапамид/периндоприл в данном случае является эффективной терапевтической стратегией. Кроме того, ранее сообщалось, что примерно 85% врачей считают эффективность и переносимость комбинации индапамид/периндоприл в дозе 0,625/2 мг у пациентов с АГ и СД в повседневной клинической практике "хорошей" или "очень хорошей" и что 93% пациентов были "удовлетворены" или "очень удовлетворены" этой терапией [49].
Заключение
Применение фиксированных комбинаций в рамках стартовой терапии АГ поддерживается существующими современными отечественными и международными руководствами по АГ. Комбинация индапамид/периндоприл имеет высокий профиль эффективности и безопасности, что позволяет рекомендовать эту терапию для использования в рутинной клинической практике в разных группах пациентов, как с изолированной АГ, так и при наличии сопутствующей патологии.
На российском рынке фиксированная комбинация индапамид/периндоприл представлена препаратами Ноли-прел А (0,625/2,5 мг; АО "Сервье", Франция), Нолипрел А форте (1,25/5 мг; АО "Сервье", Франция) и Нолипрел А Би-форте (2,5/10 мг; АО "Сервье", Франция), которые сочетают в себе широкий спектр дозировок, что позволяет врачу персонализировать терапию АГ для каждого пациента в соответствии с клинической ситуацией и обеспечивает повышение ее эффективности.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Mills KT, Bundy JD, Kelly TN, Reed JE, Kearney PM, Reynolds K, Chen J, He J. Global disparities of hypertension prevalence and control: a systematic analysis of population-based studies from 90 countries. Circulation 2016 Aug;134(6):441-50.
2. Volpe M, Camm J, Coca A, Unger T. The cardiovascular continuum refined: a hypothesis. Blood Pressure 2010 Oct;19(5):273-7.
3. Czernichow S, Zanchetti A, Turnbull F, Barzi F, Ninomiya T, Kengne AP, Lambers Heerspink HJ, Perkovic V, Huxley R, Arima H, Patel A, Chalmers J, Woodward M, MacMahon S, Neal B; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. The effects of blood pressure reduction and of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events according to baseline blood pressure: meta-analysis of randomized trials. Journal of Hypertension 2011 Jan;29(1):4-16.
4. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, Anderson SG, Callender T, Ember-son J, Chalmers J, Rodgers A, Rahimi K. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. The Lancet 2016 Mar;387(10022):957-67.
5. Tocci G, Presta V, Ferri C, Redon J, Volpe M. Blood pressure targets achievement according to 2018 ESC/ESH guidelines in three European excellence centers for hypertension. High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention 2020 Feb;27(1):51-9.
6. Borghi C, Tubach F, De Backer G, Dallongeville J, Guallar E, Medina J, Perk J, Roy C, Banegas JR, Rodriguez-Artalejo F, Halcox JP. Lack of control of hypertension in primary cardiovascular disease prevention in Europe: results from the EURIKA study. International Journal of Cardiology 2016 Sep;218:83-8.
7. Баланова Ю.А., Шальнова С.А., Имаева А.Э., Капустина А.В., Муромцева Г.А., Евстифеева С.Е., Тарасов В.И., Редько А.Н., Викторова И.А., Прищепа Н.Н., Якушин С.С., Бойцов С.А., Драп-кина О.М. от имени участников исследования ЭССЕ-РФ-2. Распространенность артериальной гипертонии, охват лечением и его эффективность в Российской Федерации (данные наблюдательного исследования ЭССЕ-РФ-2). Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2019;15(4):450-66.
8. Chow CK, Teo KK, Rangarajan S, Islam S, Gupta R, Avezum A, Ba-honar A, Chifamba J, Dagenais G, Diaz R, Kazmi K, Lanas F, Wei L, Lopez-Jaramillo P, Fanghong L, Ismail NH, Puoane T, Rosengren A, Szuba A, Temizhan A, Wielgosz A, Yusuf R, Yusufali A, McKee M, Liu L, Mony P, Yusuf S; PURE (Prospective Urban Rural Epidemiology) Study investigators. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in rural and urban communities in high-, middle-, and low-income countries. JAMA 2013 Sep;310(9):959-68.
9. Geldsetzer P, Manne-Goehler J, Marcus ME, Ebert C, Zhumadilov Z, Wesseh CS, Tsabedze L, Supiyev A, Sturua L, Bahendeka SK, Sibai AM, Quesnel-Crooks S, Norov B, Mwangi KJ, Mwalim O, Wong-McClure R, Mayige MT, Martins JS, Lunet N, Labadarios D, Karki KB, Kagaruki gB, Jorgensen JMA, Hwalla NC, Houinato D, Houehanou C, Msaidié M, Guwatudde D, Gurung MS, Gathecha G, Dorobantu M, Damasceno A, Bovet P, Bicaba BW, Aryal KK, An-dall-Brereton G, Agoudavi K, Stokes A, Davies JI, Bärnighausen T, Atun R, Vollmer S, Jaacks LM. The state of hypertension care in 44 low-income and middle-income countries: a cross-sectional study of nationally representative individual-level data from 1,1 million adults. The Lancet 2019 Aug;394(10199):652-62.
10. Bruyn E, Nguyen L, Schutte AE, Murphy A, Perel P, Webster R. Implementing single-pill combination therapy for hypertension: a scoping review of key health system requirements in 30 low- and middle-income countries. Global Heart 2022 Jan;17(1):6.
11. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Böhm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Mano-lis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F, Redon J, Dominiczak A, Narkiewicz K, Nilsson PM, Burnier M, Viigimaa M, Ambrosioni E, Caufield M, Coca A, Olsen MH, Schmieder RE, Tsioufis C, van de Borne P, Zam-orano JL, Achenbach S, Baumgartner H, Bax JJ, Bueno H, Dean V, Deaton C, Erol C, Fagard R, Ferrari R, Hasdai D, Hoes AW, Kirchhof P, Knuuti J, Kolh P, Lancellotti P, Linhart A, Nihoyannopoulos P, Piepoli MF, Ponikowski P, Sirnes PA, Tamargo JL, Tendera M, Tor-bicki A, Wijns W, Windecker S, Clement DL, Coca A, Gillebert TC, Tendera M, Rosei EA, Ambrosioni E, Anker SD, Bauersachs J, Hitij JB, Caulfield M, De Buyzere M, De Geest S, Derumeaux GA, Erdine S, Farsang C, Funck-Brentano C, Gerc V, Germano G, Giel-en S, Haller H, Hoes AW, Jordan J, Kahan T, Komajda M, Lovic D, Mahrholdt H, Olsen MH, Ostergren J, Parati G, Perk J, Polonia J, Popescu BA, Reiner Z, Rydén L, Sirenko Y, Stanton A, Struijk-er-Boudier H, Tsioufis C, van de Borne P, Vlachopoulos C, Volpe M, Wood DA. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2013 Jul;34(28):2159-219.
12. Rea F, Corrao G, Merlino L, Mancia G. Early cardiovascular protection by initial two-drug fixed-dose combination treatment vs. monotherapy in hypertension. European Heart Journal 2018 Oct;39(40):3654-61.
13. Tocci G, Presta V, Citoni B, Figliuzzi I, Bianchi F, Ferrucci A, Volpe M. Blood pressure target achievement under monotheraphy: a real-life appraisal. High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention 2020 Dec;27(6):587-96.
14. Volpe M, Rosei EA, Ambrosioni E, Cottone S, Cuspidi C, Borghi C, De Luca N, Fallo F, Ferri C, Morganti A, Muiesan ML, Sarzani R, Sechi L, Virdis A, Tocci G, Trimarco B, Filippi A, Mancia G; Italian
Society of Hypertension. 2012 consensus document of the Italian Society of Hypertension (SIIA): strategies to improve blood pressure control in Italy: from global cardiovascular risk stratification to combination therapy. High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention 2013 Mar;20(1):45-52.
15. Российское кардиологическое общество. Артериальная ги-пертензия у взрослых. Клинические рекомендации, 2020. Российский кардиологический журнал 2020;25(3):149-218.
16. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip G, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitzka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2018 Sep;39(33):3021-104.
17. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE Jr, Collins KJ, Dennison Himmelfarb C, DePalma SM, Gidding S, Jamerson KA, Jones DW, MacLaughlin EJ, Muntner P, Ovbiagele B, Smith SC Jr, Spencer CC, Stafford RS, Taler SJ, Thomas RJ, Williams KA Sr, Williamson JD, Wright JT Jr. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/ APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension 2018 Jun;71(6):e13-e115.
18. Unger T, Borghi C, Charchar F, Khan NA, Poulter NR, Prabha-karan D, Ramirez A, Schlaich M, Stergiou GS, Tomaszewski M, Wainford RD, Williams B, Schutte AE. 2020 International Society of Hypertension Global Hypertension Practice Guidelines. Hypertension 2020;75(6):1334-57.
19. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, Ibsen H, Kristiansson K, Lederballe-Ped-ersen O, Lindholm LH, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H; LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. The Lancet 2002 Mar;359(9311):995-1003.
20. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, Hua T, Laragh J, McInnes GT, Mitchell L, Plat F, Schork A, Smith B, Zanchetti A; VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsar-tan or amlodipine: the VALUE randomised trial. The Lancet 2004 Jun;363(9426):2022-31.
21. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. The Lancet 2005 Sep;366(9489):895-906.
22. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Shi V, Hester A, Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ; ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. The New England Journal of Medicine 2008 Dec;359(23):2417-28.
23. Tocci G, Citoni B, Presta V, Leoncini G, Viazzi F, Bonino B, Volpe M, Pontremoli R. Effects of dual inhibition of renin-angiotensin-aldo-sterone system on cardiovascular and renal outcomes: balancing the risks and the benefits. Internal and Emergency Medicine 2020 Apr;15(3):373-9.
24. Tsioufis K, Kreutz R, Sykara G, van Vugt J, Hassan T. Impact of single-pill combination therapy on adherence, blood pressure control, and clinical outcomes: a rapid evidence assessment of recent literature. Journal of Hypertension 2020 Jun;38(6):1016-28.
25. Buda V, Andor M, Petrescu L, Cristescu C, Baibata DE, Voicu M, Munteanu M, Citu I, Muntean C, Cretu O, Tomescu MC. Perindopril induces TSP-1 expression in hypertensive patients with endothelial dysfunction in chronic treatment. International Journal of Molecular Science 2017 Feb;18(2):348.
26. Brugts JJ, Ferrari R, Simoons ML. Angiotensin-converting enzyme inhibition by perindopril in the treatment of cardiovascular disease. Expert Review of Cardiovascular Therapy 2009 Apr;7(4):345-60.
27. Louis WJ, Conway EL, Krum H, Workman B, Drummer OH, Lam W, Phillips P, Howes LG, Jackson B. Comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of perindopril, cilazapril and enal-april. Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology. Supplement 1992;19:55-60.
28. Louis WJ, Workman BS, Conway EL, Worland P, Rowley K, Drummer O, McNeil JJ, Harris G, Jarrott B. Single-dose and steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of perindopril in hypertensive subjects. Journal of Cardiovascular Pharmacology 1992 Sep;20(3):505-11.
29. Barrios V, Escobar C. Which thiazide to choose as add-on therapy for hypertension? Integrated Blood Pressure Control 2014 Jul;7:35-47.
30. Campbell DB. The possible mode of action of indapamide: a review. Current Medical Research and Opinion 1983;8(Suppl 3):9-24.
31. Остроумова О.Д., Полякова О.А., Листратов А.И., Логунова Н.А., Горохова Т. В. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики: как правильно сделать выбор? Кардиология 2022;62(1):89-97.
32. Circelli M, Nicolini G, Egan CG, Cremonesi G. Efficacy and safety of delapril/indapamide compared to different ACE-inhibitor/hydro-chlorothiazide combinations: a meta-analysis. International Journal of General Medicine 2012;5:725-34.
33. Кочетков А.И. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в лечении артериальной гипертонии: есть ли различия? Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2020;16(6):994-1001.
34. Ojha U, Ruddaraju S, Sabapathy N, Ravindran V, Worapongsati-taya P, Haq J, Mohammed R, Patel V. Current and emerging classes of pharmacological agents for the management of hypertension. American Journal of Cardiovascular Drugs 2021 Dec 8;1-15. doi: 10.1007/s40256-021-00510-9. Online ahead of print.
35. Mourad JJ, Waeber B, Zannad F, Laville M, Duru G, Andréjak M; Investigators of the STRATHE trial. Comparison of different therapeutic strategies in hypertension: a low-dose combination of perin-dopril/indapamide versus a sequential monotherapy or a stepped-care approach. Journal of Hypertension 2004 Dec;22(12):2379-86.
36. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindo-pril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. The Lancet 2001 Sep;358(9287):1033-41.
37. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitras-cu D, Stoyanovsky V, Antikainen RL, Nikitin Y Anderson C, Bel-hani A, Forette F, Rajkumar C, Thijs L, Banya W, Bulpitt CJ; HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. The New England Journal of Medicine 2008 May;358(18):1887-98.
38. Beckett N, Peters R, Tuomilehto J, Swift C, Sever P, Potter J, McCor-mack T, Forette F, Gil-Extremera B, Dumitrascu D, Staessen JA, Thijs L, Fletcher A, Bulpitt C; HYVET Study Group. Immediate and late
benefits of treating very elderly people with hypertension: results from active treatment extension to Hypertension in the Very Elderly randomised controlled Trial. BMJ 2011 Jan;344:d7541.
39. Farsang C; Picasso Investigators. Blood pressure and metabolic efficacy of fixed-dose combination of perindopril and indapamide in everyday practice. Blood Pressure 2013 Sep;22(Suppl 1):3-10.
40. Kang S, Wu YF, An N, Ren M. A systematic review and meta-anal-ysis of the efficacy and safety of a fixed, low-dose perindopril-in-dapamide combination as first-line treatment of hypertension. Clinical Therapeutics 2004 Feb;26(2):257-70.
41. Protasov KV, Sinkevich DA, Reshina IV, Zhizhko NV, Logovikova SI, Golubeva LV. [Vascular effects of perindopril arginine and indapamide fixed combination in patients with arterial hypertension]. Kar-diologiia 2012;52(9):8-14.
42. Neglia D, Fommei E, Varela-Carver A, Mancini M, Ghione S, Lom-bardi M, Pisani P, Parker H, D'amati G, Donato L, Camici PG. Perindopril and indapamide reverse coronary microvascular remodelling and improve flow in arterial hypertension. Journal of Hypertension 2011 Feb;29(2):364-72.
43. Остроумова Т.М., Парфенов В.А., Остроумова О.Д., Борисова Е.В. Влияние фиксированной комбинации индапамид/пе-риндоприл на уровень артериального давления в течение суток и когнитивные функции у нелеченых пациентов среднего возраста с эссенциальной артериальной гипертензией. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2018;10(3):19-28.
44. Ostroumova TM, Ostroumova OD, Parfenov VA, Perepelova EM, Perepelov VA, Kochetkov AI. Effect of perindopril/indapamide on cerebral blood flow in middle-aged, treatment-naïve patients with hypertension. Advances in Therapy 2020 Dec;37(12):4930-43.
45. Chalmers J, Joshi R, Kengne AP, MacMahon S. Blood pressure lowering with fixed combination perindopril-indapamide: key findings from ADVANCE. Journal of Hypertension. Supplement 2008;26(2):S11-5.
46. Farsang C, Dézsi CA, Brzozowska-Villatte R, De Champvallins M, Glezer M, Karpov Y Beneficial effects of a perindopril/indapa-mide single-pill combination in hypertensive patients with diabetes and/or obesity or metabolic syndrome: a post hoc pooled analysis of four observational studies. Advances in Therapy 2021;38(4):1776-90.
47. Netchessova TA, Shepelkevich AP, Gorbat TV; NIKA Study Group. Efficacy of single-pill perindopril/indapamide in patients with hypertension and type 2 diabetes. High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention 2014 Mar;21(1):63-9.
48. Pella D. Efficacy and safety of treatment of hypertensive patients with fixed combination perindopril/indapamide up to 10/2.5 mg: results of the FALCO FORTE programme. High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention 2011 Sep;18(3):107-13.
49. Barrios V, Escobar C, Divison JA, Medialdea F. Low-dose fixed combination of perindopril plus indapamide in the diabetic hypertensive population. Expert Review of Cardiovascular Therapy 2008 Sep;6(8): 1063-9. é
Fixed-dose Combination of Perindopril and Indapamide as First-line Therapy for Hypertension
O.A. Polyakova, A.I. Kochetkov, and O.D. Ostroumova
Essential hypertension is the most common risk factor for cardiovascular diseases as well as one of the leading causes of cardiovascular events and complications, which are still highly prevalent. Although there are many highly effective strategies for pharmacological management and raising patient awareness of the clinical consequences of uncontrolled hypertension, the achieved values of blood pressure (BP) control in antihypertensive therapy remain low in most countries, including Russia. According to the existing up-to-date guidelines for diagnosis and treatment of hypertension, antihypertensive drug therapy should start with a combination of drugs with complementary mechanisms of action, aimed at various systems of BP regulation. At the same time, preference should be given to a fixed-dose combination in order to reduce the number of pills, improve compliance with the treatment regimen and, therefore, control BP. One of the main drug combinations used for antihypertensive therapy initiation is considered to be a combination of a renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor with a calcium channel blocker or a thiazide or thiazide-like diuretic. Taking this into consideration, in this review we discuss the combination of perindopril and indapamide, which is one of the options used in clinical practice and supported by treatment guidelines. Key words: hypertension, fixed-dose combination, perindopril, indapamide.
