CC BY
14В помощь практическому врачу
Тройная комбинированная антигипертензивная терапия: актуальность и возможности применения в реальной клинической практике
О.Н. Крючкова, Е.А. Ицкова, Ю.А. Лутай, Э.Ю. Турна, Е.А. Костюкова
Triple combined antihypertensive therapy: actuality and possibilities of application in real clinical practice
O.N. Kryuchkova, E.A. Itskova, Yu.A. Lutai, E.Y. Turna, E.A. Kostyukova
Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», г. Симферополь
Ключевые слова: артериальная гипертония, тройная фиксированная комбинация, антигипертензивные препараты, периндоприл, индапамид, амлодипин
Резюме
Тройная комбинированная антигипертензивная терапия: актуальность и возможности применения в реальной клинической практике
О.Н. Крючкова, Е.А. Ицкова, Ю.А. Лутай, Э.Ю. Турна, Е.А. Костюкова
Артериальная гипертония (АГ) является одним из ведущих модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Достижение эффективного контроля АГ рассматривается как важнейшая задача улучшения кардиоваскулярного прогноза, для решения которой большинству пациентов требуется применение комбинированной антигипертензивной терапии. Преимуществами комбинированной терапии являются повышение эффективности антигипертензивной терапии, достижение целевого уровня артериального давления (АД) у большего количества пациентов, снижение вероятности побочных эффектов. Применение двух препаратов рекомендуется у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, а также при АД > 160/100 мм рт.ст. Использование фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов
Крючкова Ольга Николаевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: kryuchkova62@yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Ицкова Елена Анатольевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: itskova@mail.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Лутай Юлия Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательногоучреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: 25u@rambler.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Турна Эльвира Юсуфовна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательногоучреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: turna-e@yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Костюкова Елена Андреевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: elenakostyukova@rambler.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
рассматриваются в качестве предпочтительной стратегии лечения артериальной гипертензии. Применение рациональных фиксированных комбинаций двух антигипертензивных препаратов у 15-20% пациентов не позволяет эффективно контролировать артериальную гипертензию. Тройная антигипертензивная комбинация наиболее актуальна у пациентов с исходно высокими цифрами АД (>180/110 мм рт.ст.), либо при отсутствии необходимого эффекта на фоне любой двойной антигипертензивной комбинации, а также у пациентов с сахарным диабетом или преддиабетом. Фиксированная комбинация амлодипина /индапамида/периндоприла в настоящее время является наиболее изученной, доказавшей не только повышение эффективности лечения артериальной гипертензии, но и улучшения прогноза, в том числе снижения общей смертности на 28%.
Ключевые слова: артериальная гипертония, тройная фиксированная комбинация, антигипер-тензивные препараты, периндоприл, индапамид, амлодипин.
Abstract
Triple combined antihypertensive therapy: actuality and possibilities of application in real clinical practice
O.N. Kryuchkova, E.A. Itskova, Yu.A. Lutai, E.Y. Turna, E.A. Kostyukova
Arterial hypertension (AG) is one of the leading modifiable risk factors for cardiovascular morbidity and mortality. Achieving effective control of hypertension is considered as the most important task of improving the cardiovascular prognosis, most patients require for this using of combined antihypertensive therapy. Advantages of combination therapy include increasing antihypertensive efficacy, achieving a target blood pressure (BP) level in a larger number of patients, reducing the probability of side effects. The use of two drugs is recommended in patients with high and very high cardiovascular risk, as well as with BP > 160/100 mm Hg. The use of fixed combinations of antihypertensive drugs is considered as the preferred strategy for the treatment of hypertension.
The use of rational fixed combinations of two antihypertensive drugs in 15-20% of patients does not allow to achieve the effective control of arterial hypertension. The triple antihypertensive combination is most relevant in patients with initially high BP figures (>180 / 110 mmHg), or in the absence of a targeted reduction of blood pressure using double antihypertensive combination, as well as in patients with diabetes mellitus or prediabetes. The fixed combination of perindopril / indapamide / amlodipine is currently the most studied, which has shown not only an increase in the effectiveness of treatment of hypertension, but also an improvement in the prognosis, including a 28% reduction in overall mortality.
Keywords: arterial hypertension, triple fixed combination, antihypertensive drugs, perindopril, indapamide, amlodipine.
Артериальная гипертония (АГ), распространенность которой в общей популяции составляет 30-45%, является одним из ведущих модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Достижение эффективного контроля АГ рассматривается как важнейшая задача улучшения кардиоваскуляр-ного прогноза, для решения которой большинству пациентов требуется применение комбинированной антигипертензивной терапии [1, 2].
Основными преимуществами использования комбинированной терапии в лечении артериальной гипертензии являются повышение антиги-пертензивной эффективности, что обусловлено воздействием на различные патогенетические механизмы возникновения АГ, а также снижение вероятности побочных эффектов при использовании рациональных комбинаций лекарственных препаратов. В целом, применение комбинированной терапии способствует достижению целевого уровня артериального давления (АД), и, соответственно, улучшению сердечно-сосудистого прогноза у большего количества пациентов [3].
Стандартным и более изученным подходом в использовании комбинированной терапии является применение двух препаратов, что в настоящее время рекомендуется у пациентов со 2-й и 3-й степенью повышения АД, а так же при признаках высокого или очень высокого сердечно-сосудистого риска [4]. Вопросу эффективности двойной антигипертен-зивной терапии были посвящены ряд рандомизированных клинических исследований, результатом которых является определение вариантов рациональных возможных и нерациональных антигипер-тензивных комбинаций. Выделение рациональных комбинаций двух антигипертензивных лекарственных препаратов способствовало появлению широкого выбора фиксированных комбинаций анти-гипертензивных препаратов (ФК АГП) в одной таблетке. Именно ФК АГП в настоящее время рассматриваются в качестве предпочтительной стратегии лечения АГ, т.к. обеспечивают более эффективное достижение контроля АГ, защиту органов-мишеней и улучшение прогноза. Кроме того, применение ФК АГП является более комфортным для пациента, что способствует сохранению приверженности к лече-
нию [5, 6].
В тоже время, даже применение рациональных фиксированных комбинаций двух антигипертен-зивных препаратов у 15-20% пациентов с АГ не позволяет эффективно контролировать АГ и достигать целевых уровней АД [7]. В этой ситуации возникает вопрос использования трех и более препаратов для лечения АГ. Наиболее актуальным решение такого вопроса может оказаться у пациентов с исходно высокими цифрами АД (> 180/110 мм рт.ст.), либо у не достигающих целевого уровня АД на любой двойной антигипертензивной комбинации, а также у пациентов с сахарным диабетом или преддиабетом, у которых эффективный контроль АГ является наиболее сложно выполнимой задачей
[3].
В реальной клинической практике часто встречается ситуация, когда при неэффективности двойной комбинированной терапии, предпринимается попытка подбора третьего препарата эмпирическим путем в виде самых разнообразных вариаций. Иногда даже встречаются назначения двух лекарственных препаратов из одного класса антигипер-тензивных лекарственных средств или использование нерекомендуемой комбинации с одновременным применением ингибитора АПФ (иАПФ) и блокатора рецепторов к ангиотензину II (БРА). Во многом это объясняется тем, что вопрос рациональной тройной антигипертензивной комбинации действительно остается недостаточно изученным, в связи с чем актуальность и возможности использования такой стратегии лечения недостаточно широко отражены в литературных источниках.
Отсутствие отдельно спланированных рандомизированных контролируемых клинических исследований по изучению эффективности тройной анти-гипертензивной комбинации способствовало тому, что в Российских рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертонии обсуждаются в качестве рекомендуемых семь комбинаций трех антигипертензивных препаратов. Это различные варианты сочетания одного из блокаторов РААС (иАПФ или БРА), дигидропиридинового антагониста кальция (АК), диуретика и в-адреноблокатора [5].
В тоже время более глубокий анализ имеющихся исследований, посвященных проблеме эффективного лечения АГ, позволяет найти некоторые ответы на вопрос наиболее оптимальной тройной антигипертензивной терапии. Так, во многих исследованиях, целью которых не являлось изучение тройной терапии, оказалось, что для достижения эффективного контроля АД многим пациентам потребовалось назначение третьего препарата [8-10]. В таких крупных исследованиях, как ASCOT-BPLA, ADVANCE, HYUVET было продемонстрировано, что терапия периндоприлом в комбинации с амлодипи-ном или индапамидом способствует достоверному снижению общей смертности. Но и в этих исследованиях части пациентов для достижения целевого
уровня АД потребовался третий препарат. Такой комбинацией стало использование периндоприла/ амлодипина/индапамида [11-13]. Причем, отдельный субанализ исследования ADVANCE показал, что показатель общей смертности у пациентов на тройной комбинации снижался более значимо, чем при лечении периндоприлом в сочетании с инда-памидом. Так, в целом результатом исследования ADVANCE (n=11140) явилось снижение при использовании периндоприла/индапамида показателя общей смертности на 14%. Субанализ ADVANCE АК продемонстрировал, что наблюдение за 3427 пациентами, получавшими периндоприл/амлодипин/ индапамид, позволило этому показателю увеличиться в два раза (снижение общей смертности на 28%) [14]. Этот успех способствовал появлению фиксированной комбинации этих молекул в одной таблетке в широком диапазоне доз (Трипликсам®, «Лаборатория Сервье», Франция).
По праву, именно комбинация иАПФ (периндоприла), АК (амлодипина) и диуретика (индапамида) сегодня может рассматриваться как наиболее оптимальная тройная комбинация антигипертензивных препаратов. Каждый из компонентов такой ФК АГП изучен в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях и доказал не только свою возможность эффективного и качественного контроля АД, но и целый ряд органопротективных эффектов. Убедительная доказательная база и уже многолетний клинический опыт применения позволяют и периндоприлу, и амлодипину, и индапа-миду претендовать на лидерство в своих фармакологических группах.
Так, периндоприл, характеризующийся высоким коэффициентом липофильности, обладает, в сравнении с многими ИАПФ, преимуществами более эффективной блокады тканевого и внутриклеточного отделов РААС, что обеспечивает защиту органов-мишеней и позволяет улучшать сердечно-сосудистый прогноз [15]. Исследования EUROPA [16], PROGRESS [17], ADVANCE [12], ASCOT-BPLA [11], HYVET [13], PERSPECTIVE [18], PERTINENT [19], где периндоприл использовался самостоятельно или в составе комбинированной терапии, показали, что применение периндоприла оказывает стойкий и продолжительный антигипертензивный эффект, сопровождается снижением центрального аортального давления, вариабельности АД, ригидности крупных артерий. Доказано независимое от антигипертензивного эффекта достоверное снижение риска развития инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти, риска повторных инсультов, госпитализаций, обусловленных сердечной недостаточностью в группе пациентов, получающих периндоприл [16, 17].
Особенностями и преимуществами индапамида является его двойной механизм действия, сопровождающийся вазодилатирующим эффектом; метаболическая нейтральность; возможность снижения АД, и в том числе пульсового АД, при однократном приеме в течение 24 часов [20, 21]. Уникальная до-
казательная база этого препарата позволяет его рассматривать как препарат выбора у пациентов с сахарным диабетом, хронической болезнью почек (ХБП), у лиц старше 80 лет и у пациентов, перенесших ишемический инсульт или транзиторную ише-мическую атаку. Исследования HYVET [13], ADVANCE [12], PROGRESS [17], PATS [22] доказали, что эффективный контроль АД с использованием индапами-да для пациента с сахарным диабетом даже более значим во влиянии на прогноз, чем эффективный контроль уровня глюкозы крови; использование этого препарата позволяет не только замедлить скорость прогрессирования ХБП, но и может способствовать обратному развитию микроальбуминурии; наконец, что снижение АД у пожилых пациентов и у больных, перенесших ишемический инсульт является центральной задачей, во многом определяющей дальнейший прогноз. В целом, была продемонстрирована возможность при использовании комбинации периндоприл/индапамид снижения общего и сердечно-сосудистого риска на 14 и 18% по сравнению с плацебо [12].
Третий компонент обсуждаемой тройной фиксированной комбинации антигипертензивных препаратов - амлодипин, являющийся наиболее изученным дигидропиридиновым антагонистом кальция, многолетний клинический опыт применения которого не вызывает сомнений в его эффективности
[23]. Такие крупные исследования, как PREVENT
[24], CAMELOT [25], ASCOT-BPLA [11], ACCOMPLISH [8], ALLHAT [26] продемонстрировали высокую ан-тигипертензивную, антиишемическую и антиате-рогенную эффективность амлодипина. Применение этого препарата сегодня звучит как наиболее перспективное при сочетании АГ и ИБС, у пациентов с гипертрофией миокарда левого желудочка, метаболическим синдромом, симптомным и бессимптомным атеросклерозом, а также в лечении изолированной систолической гипертензии [4]. В целом, амлодипин доказал возможность снижения на 41% частоты госпитализации по причине стенокардии, на 27% частоты реваскуляризации миокарда, на 27% частоты инсульта, на 16% всех сердечно-сосудистых событий и процедур, на 11% смертности по любой причине [11, 25].
В открытом обсервационном исследовании PIANIST применение комбинации периндоприл/ индапамид + амлодипин способствовало снижению среднего офисного АД на 28,3 ±13,5/13,8±9,4 мм рт.ст. и достижению целевого уровня АД в 72,1% случаев [27]. В мультицентровом проспективном исследовании ТР1УМФ применение оригинальной ФК АГП амлодипин/индапамид/периндоприл показало, что перевод пациентов с неконтролируемой АГ на фоне любой двойной или тройной антигипер-тензивной комбинации на Трипликсам сопровождается дополнительным достоверным снижением как систолического, так и диастолического АД, что, в целом, позволило через два месяца терапии достичь целевого уровня АД у 94% пациентов. В этом
исследовании также было показано, что частота таких нежелательных явлений, как артериальная гипотония, отеки лодыжек, кашель составляла менее 1% наблюдений. Оценка пациентами по визуальной аналоговой шкале своей удовлетворенности проводимым лечением составила 9,21 из 10 [28].
Таким образом, тройная комбинированная анти-гипертензивная терапия является актуальной стратегией у многих пациентов с АГ. Использование фиксированной комбинации трех антигипертензивных препаратов позволяет повысить эффективность контроля АД, сопровождается снижением вероятности нежелательных явлений. Однократное применение трех препаратов в составе одной таблетки так же способствует максимальной приверженности пациентов к проводимому лечению. Комбинация амлодипина/индапамида/периндоприла в настоящее время является наиболее изученной, доказавшей не только повышение эффективности лечения АГ, но и улучшения прогноза.
Литература
1. Кардиология: нац. рук. Под ред. Е.В. Шляхто. М.: ГЭОТАР-Ме-диа; 2015: 383-398.
2. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012-2013 гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014; 13(6):4-11.
3. Остроумова О.Д., Викентьев В.В., Гусева Т.Ф. Комбинированная антигипертензивная терапия: тройная фиксированная комбинация антигипертензивных препаратов. Российский кардиологический журнал. 2017; 2(142): 92-99.
4. ESH/ ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur.Heart J. 2013; 34 (28): 2159-2219.
5. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Российское медицинское общество по артериальной гипертонии. Всероссийское научное общество кардиологов. Системные гипертензии. 2010; 3: 5-26.
6. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Колос И.П. Первые результаты Российской программы СТРАТЕГИЯ у пациентов с артериальной гипертензией: оценка эффективности Нолипрела при недостаточном контроле артериального давления. Cons. med. 2007; 9(5): 5-10.
7. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: A European society of hypertension task force document. J Hypertens. 2009; 27 (11): 2121-58.
8. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. for the Accomplish trial investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008; 359:2417-28.
9. Карпов ЮА, Чазова И.Е., Вигдорчик А.В. от лица исследовательской группы. Эффективность и безопасность фиксированной комбинации амлодипина и валсартана в лечении артериальной гипертонии в услови-яхреальной клинической практики: результаты Российского наблюдательного исследования ЭКСТРА-2. Системные гипертензии. 2010; 10: 14-21.
10. Карпов ЮА. от имени участников программы ФОРТИССИМО. Программа ФОРТИССИМО: преимущества фиксированной полно-дозовой комбинации периндоприла аргинина и индапамида в лечении плохо контролируемой артериальной гипертонии. Кардиология. 2013; 3, 37-43.
11. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine addingperindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicenter randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 895-906.
12. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopriland indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007; 370:829-840.
13. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 1887-98.
14. Chalmers J, Arima H, WoodwardM, et al. Effects of combination of
perindopril, indapamide, and calcium channel blockers in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation (ADVANCE) Trial. Hypertension. 2013; 63: 259-264.
15. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, et al. Angiotensin-con-verting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomised clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158998patients. Eur Heart J. 2012; 33: 2088-97.
16. Fox KM. EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003; 362: 782-8.
17. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001; 358:1033—1041.
18. Rodriguez-Granillo G. A. Long-term effect of Perindopril on coronary atherosclerosis progression (from rhePERindopril's Prospective Effect on Coronary a Theroslerosis byAngiography and Intravascular Ultrasound Evaluation [PERSPECTIVE] Study). Am J Cardiol. 2007; 100:159-63.
19. Scientific Committee of the PERTINENT Sub-Study, EURO-PA-PERTINENT Investigators/PERTINENT-perindopril-thrombosis, inflammation, endothelial dysfunction and neurohormonal activation trial: a sub-study of the EUROPA study. Cardiovasc Drugs Ther. 2003; 17 (1): 83-91.
20. Molyneaux LM, Willey KA, Yue DK. Indapamide is as effective as captopril in the control of microalbuminuria in diabetes. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996; 27: 424-7.
21. Carey PA, Sheridan DJ, de Cordoue A, et al. Effect of indapamide on left ventricular hypertrophy in hypertension: a meta-analysis. Am. J. Cardiol.
1996; 77: 17-19.
22. Cushman WC, Cutler JA, Hanna E, Bingham SF, Follmann D, Harford T, et al. Prevention and Treatment of Hypertension Study (PATHS): effects of an alcohol treatmentprogram on bloodpressure. Arch Intern Med
1998; 158:1197-1207.
23. Руководство по артериальной гипертонии. Под ред. Е.И. Чазова, И.Е Чазовой. М.: Медиа Медика; 2005: 655-77.
24. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial (PREVENT). Circulation. 2000; 102: 1503-10.
25. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events inpatients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA. 2004 Nov 10; 292(18): 2217-25.
26. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2988-97.
27. Toth K, on behalf of ^ PIANIST Investigators. Antihypertensive efficacy of triple combinationperindopril/indapamideplus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensivepatients). Am.Cardiovasc. Drugs. 2014; 14: 137-45.
28. Лутай M.I. Ефективтсть комбжваного лщвання артерьальног гтертензи в Украгт: результати мультицентрового долдження Р^УМФ. Украгнський кардiологiчний журнал. 2016; 4: 17-28.
