CC BY
6© В.В. Фомин, А.А. Свистунов, 2014
Полнодозовые комбинации антигипертензивных препаратов: что изменилось в рекомендациях экспертов?
В.В. ФОМИН, А.А. СВИСТУНОВ
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Full-dose combinations of antihypertensive drugs: What has changed in experts' guidelines?
V.V. FOMIN, A.A. SVISTUNOV
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia Аннотация
Обсуждаются рекомендации Европейского общества по артериальной гипертонии версии 2013 г., в том числе изменения в тактике лечения, предполагающие возможность смены одной двухкомпонентной комбинации антигипертензивных препаратов другой и назначение полнодозовых комбинаций при неэффективности монотерапии. Представлено обоснование наиболее эффективных двухкомпонентных полнодозовых комбинаций антигипертензивных препаратов.
Ключевые слова: антигипертензивная терапия, комбинации, рекомендации.
The 2013 European Society of Hypertension guidelines, including treatment policy changes presupposing that one two-component combination of antihypertensive agents may be substituted for another and their full-dose combinations may be prescribed if monotherapy is ineffective, are discussed. A rationale is provided for the most effective two-component full-dose combinations of antihypertensive drugs.
Key words: antihypertensive therapy, combination, guidelines.
АГ — артериальная гипертония
АГП — антигипертешивные препараты
АГТ — антигипертензивная терапия
АД — артериальное давление
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
БАБ — |3-адреноблокаторы
ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка
ДАД — диастолическое АД
КЖ — качество жизни
САД — систолическое АД
СД — сахарный диабет
СД-2 — СД 2-го типа
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ХБП — хроническая болезнь почек
Рекомендации экспертов Европейского общества по артериальной гипертонии (АГ) версии 2013 г. [1] разрабатывались в ситуации, когда большинство больных АГ в экономически развитых странах так или иначе получали антигипертензивные препараты (АГП). Более того, практически никто из клиницистов не оспаривает необходимости достижения и поддержания целевых уровней артериального давления (АД), хотя их значение в отдельных группах больных (например, при хронической болезни почек — ХБП поздних стадий, у пожилых, при наличии сосудисто-мозговой болезни), как и предпочтительный темп его достижения, остаются предметом дискуссий. Их интенсивность всегда нарастает по мере увеличения продолжительности периода, прошедшего с момента выхода очередной версии экспертных рекомендаций, что неизбежно сопряжено с публикацией результатов клинических исследований, но чаще — систематизированных обзоров и метаанализов, которые ставят под определенное сомнение необходимость чрезмерно жесткого подхода к снижению АД.
Отражающаяся в обновленных версиях экспертных рекомендаций динамика подходов к диагностике и лечению АГ, как правило, не носит радикального характера. Более того, не меняется и сам подход к диагностике АГ, предполагающий соблюде-
Сведения об авторах:
Свистунов Андрей Алексеевич — д.м.н., проф., проректор по учебной работе, дир. НИИ фармации ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России
ние определенных правил, к так называемому офисному измерению АД, обучению пациентов самоконтролю АД и конкретизации показаний к автоматическому суточному мониторированию АД, предпочтительно амбулаторному. Неизменным остается и подход к выявлению поражений органов-мишеней, который декларирован в начале 2000-х годов: приоритет отдается обнаруживаемым с помощью лабораторных или инструментальных диагностических методов доклиническим состояниям (атеросклеро-тическое поражение сонных артерий, гипертрофия левого желудочка — ГЛЖ, альбуминурия); число этих состояний постепенно расширяется за счет накопления новых клинико-эпидемиологи-ческих данных.
Терапевтические стратегии, отражаемые в экспертных рекомендациях, как правило, претерпевают существенно большие изменения при подготовке каждой очередной версии рекомендаций. Так, со второй половины 2000-х годов заметно утратили позиции АГП первого ряда р-адреноблокаторы (БАБ) [2]. Это во многом связано с публикацией результатов ряда клинических исследований, в которых БАБ демонстрировали негативные метаболические влияния, прежде всего способствуя увеличению вероятности сахарного диабета (СД) у представителей групп па-
Контактная информация:
Фомин Виктор Викторович — д.м.н., проф., проректор по лечебной работе, проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России; e-mail: fomin_vic@mail.ru
циентов с АГ высокого/очень высокого риска. Необходимо, тем не менее, подчеркнуть, что эти данные получены при применении БАБ с недостаточным уровнем кардиоселективности (например, атенолола) и, как правило, в комбинации с тиазидными диуретиками. Тем не менее те же клинические исследования, результаты которых «опорочили» БАБ (например, хорошо известное исследование ASCOT-BPLA [3]), четко позиционировали другой, ставший основополагающим, принцип антигипертен-зивной терапии (АГТ): большинству пациентов уже в начале лечения необходима комбинированная АГТ, в то время как монотерапия с доведением дозы одного используемого препарата до максимальной признана заведомо нецелесообразной в связи с тем, что при этом не приходится рассчитывать на большее снижение АД, однако частота и выраженность нежелательных явлений нередко возрастают. В настоящее время комбинированная АГТ стала действительно стандартной, а необходимость ее применения уже в начале лечения АГ высокого/очень высокого риска не вызывает сомнения.
В рекомендациях Европейского общества по АГ версии 2013 г. [1] принципы диагностики АГ и определение поражения органов-мишеней не изменились. Целевые уровни АД стали менее жесткими (140/90 мм рт.ст.), чем декларировавшиеся ранее, при этом господствовавший ранее принцип «чем ниже достигнутое АД, тем лучше для долгосрочного прогноза» ушел в прошлое. Обозначены конкретные группы пациентов, пользу которым может принести снижение систолического АД (САД) менее 140 мм рт.ст.: больные с низким или умеренным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), страдающие СД, перенесшие мозговой инсульт или транзиторную ишемическую атаку, имеющие ишемическую болезнь сердца или ХБП любого происхождения. У пожилых пациентов моложе 80 лет с исходным САД >160 мм рт.ст. признана обоснованность достижения целевого САД в пределах 150—140 мм рт.ст. Впервые в рекомендациях конкретно названа переносимость в качестве одного из критериев правильности выбора достигнутого уровня целевого АД у пожилого больного. В группе старше 80 лет с САД >160 мм рт.ст. в качестве целевого уровня САД также приведен диапазон 140—150 мм рт.ст., при условии, что его достижение позволяет сохранить удовлетворительное самочувствие и ментальный статус пациента.
В отношении целевого диастолического АД (ДАД) подход экспертов оказался еще более универсальным: большинству больных рекомендовано добиваться его уровня менее 90 мм рт.ст., исключение составили пациенты с СД (<85 мм рт.ст.). Подчеркнуто, что диапазон ДАД от 80 до 85 мм рт.ст. является наиболее безопасным и хорошо переносимым.
Сам по себе приоритет комбинированной АГТ уже в начале лечения у большинства больных АГ предполагался и предыдущими версиями рекомендаций Европейского общества АГ и Российского медицинского общества по АГ [4]. Тем не менее версия 2013 г. отличается рядом изменений, которые могут претендовать на статус принципиально новых. Прежде всего число комбинаций АГП, которые могут считаться приоритетными (в хорошо известной схеме-многоугольнике их обозначили сплошными зелеными линиями), ограничилось сочетанием ингибитора ангио-тензинпревращающего фермента (АПФ) с тиазидным диуретиком, блокатора рецепторов ангиотензина II c тиазидным диуретиком, каждого из названных блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с антагонистом кальция, а также редко применяющейся в клинической практике комбинации антагониста кальция с тиазидным диуретиком. В основу выбора комбинации АГП положен принцип оценки степени изученности ее эффективности в контролируемых клинических исследованиях. Следует подчеркнуть, что ориентация врача на постоянный анализ данных, полученных с помощью методов доказательной медицины, при выборе терапевтической тактики у конкретного больного следует считать еще одной важной особенностью рекомендаций Европейского общества АГ версии 2013 г. Понятно, что не все клиницисты в равной степени готовы к ежедневному экстраполированию результатов контролируемых клинических исследований на практику ведения обращающихся к ним пациентов — для этого необходимы как минимум ориентация в их структуре и знакомство с большинством их результатов. В связи с
этим каждая из приведенных в рекомендациях схем АГТ для удобства принятия решения охарактеризована с позиций уровня доказательности.
Ключевым изменением в стратегии АГТ в рекомендациях Европейского общества АГ версии 2013 г. можно считать в первую очередь декларированную возможность перехода с одной двухкомпонентной комбинации АГП на другую (а не добавление третьего препарата, которое рекомендовано только после того, как минимум 2 полнодозовые комбинации оказались неэффективными). Более того, в настоящее время считается возможным также переход на полнодозовую комбинацию АГП при неэффективности монотерапии в максимальной дозе.
Комбинация ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком считается в настоящее время одной из эталонных прежде всего потому, что ее применяли в контролируемых клинических исследованиях с «жесткими конечными точками», непосредственно характеризующими возможные неблагоприятные исходы у пациентов с АГ и, следовательно, эффективность комбинации в их предупреждении. Так, по результатам исследования PROGRESS [5] комбинация периндоприла с индапамидом стала первой из комбинаций АГП, достоверно уменьшавших вероятность повторного мозгового инсульта/транзиторной ишемической атаки. Применение свободной комбинации периндоприла с индапамидом в течение 4 лет сопровождалось снижением АД в среднем на 9/4 мм рт.ст. и уменьшением риска повторного острого нарушения мозгового кровообращения более чем на 25%. Использование комбинации периндоприла с индапамидом позволило снизить риск повторного мозгового инсульта на 26% у больных, перенесших ишемический инсульт, и на 49% у перенесших геморрагический инсульт [6]. Кроме того, комбинация периндоприла с индапамидом замедляла темп прогрессирования сосудистой де-менции [7].
В течение 2000-х годов с успехом проведено несколько контролируемых клинических исследований, результаты которых в дальнейшем стали базой для внедрения в практику лечения больных АГ, особенно из группы высокого/очень высокого риска, полнодозовой комбинации периндоприла с индапамидом. Исследование OPTIMAX включало 17 938 больных АГ, разделенных на 3 группы, в 1-й из которых комбинацию периндоприла с индапамидом применяли у исходно не леченных больных, во 2-й — после отмены препаратов, оказавшихся малоэффективными, в 3-й — включали в проводимую терапию при недостаточном снижении АД. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составлял 62 года, исходные уровни АД — 162,3/93,6 мм рт.ст. Прием периндоприла в комбинации с индапамидом продолжительностью от 3 до 6 мес приводил к снижению САД в среднем на 22,8 мм рт.ст., ДАД на 12,4 мм рт.ст. Нормализация АД достигнута у 69,6% представителей 1-й группы, у 67,4%, кому комбинацией периндоприла с индапамидом заменены другие АГП, и у 67,5%, кому указанное сочетание препаратов добавили к проводимой АГТ [8]. Результаты исследования OPTIMAX, таким образом, можно расценивать как аргумент в пользу рассмотрения комбинации периндоприла с индапамидом в качестве универсальной для лечения АГ, как начального, так и в ситуации, когда предшествующие схемы АГТ оказались недостаточно эффективными.
По данным ряда клинических исследований, комбинация периндоприла с индапамидом оказалась эффективной в замедлении поражения органов-мишеней даже тогда, когда эти препараты применяли не в полной дозе. Исследование PICXEL специально посвящено сравнению эффективности комбинации пе-риндоприла с индапамидом (2 мг + 0,625 мг) и эналаприла у больных АГ с ГЛЖ. В исследование вошли 556 пациентов, продолжительность наблюдения у них составила не менее 12 мес [9]. Большее снижение САД и ДАД достигнуто у пациентов, получавших комбинацию периндоприла с индапамидом. Эта комбинация, как и эналаприл, обусловила достоверное снижение индекса массы миокарда левого желудочка. Тем не менее различие в динамике этого параметра оказалось в пользу тех, кто получал комбинацию периндоприла с индапамидом: очевидно, данная комбинация способствовала регрессу ГЛЖ в большей степени, чем монотерапия эналаприлом.
В.В. Фомин, А.А. Свистунов
Другим проектом, в котором удалось показать органопро-тективные свойства комбинации периндоприла с индапамидом, стало исследование PREMIER [10]. В нем 481 пациент с АГ, СД 2-го типа (СД-2) и микроальбуминурией были рандомизированы в группу приема периндоприла в комбинации с индапамидом (2 мг + 0,625 мг) или эналаприлом (10 мг/сут). После 12 нед лечения допускалось увеличение доз АГП (до 8 мг + 2,5 мг комбинации периндоприла с индапамидом и 40 мг эналаприла). Применение комбинации периндоприла с индапамидом сопровождалось достоверно большим, чем при приеме эналаприла, снижением АД, в том числе САД. Способность комбинации периндоприла с индапамидом тормозить прогрессирование поражения органов-мишеней подтверждалось существенно большим снижением альбуминурии (на 42% по сравнению с принимавшими эналаприл).
Этапным в обосновании органопротективных свойств комбинации периндоприла с индапамидом стало исследование ADVANCE [11], в определенной степени ставшее логическим продолжением исследования PREMIER (в него включали больных СД-2, уже получавших АГТ), но, безусловно, радикально превосходившим его по масштабам (более 11 тыс. включенных пациентов). В исследовании ADVANCE комбинация периндо-прила с индапамидом обеспечивала достоверное снижение риска развития осложнений СД-2 почти на 10%. Это означает, что такие осложнения удается предупредить благодаря применению данной комбинации препаратов в течение 5 лет у 1 из 66 подобных пациентов. Благодаря использованию периндоприла с индапамидом удалось добиться достоверного по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, уменьшения вероятности смерти, в том числе от ССО. Преимущество комбинации периндоприла с индапамидом перед другими схемами АГТ оказалось особенно демонстративным при оценке влияния этих препаратов на течение диабетической нефропатии. Риск развития всех вариантов диабетического поражения почек снизился на 21% (р<0,0001) по сравнению с таковым у пациентов, относившихся к контрольной группе; на ту же величину уменьшилась вероятность возникновения микроальбуминурии (р<0,0001). Специально предпринятый в дальнейшем анализ эффективности комбинации периндоприла с индапамидом в зависимости от скорости клубочковой фильтрации в исследовании ADVANCE [12] выявил, что при ХБП III и последующих стадий (расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2) сила положительного влияния этой комбинации на сердечно-сосудистый прогноз как минимум удваивается. Благодаря комбинации периндоприла с индапамидом в группе пациентов (n=2033, т.е. примерно каждый 5-й больной из включенных в исследование) с ХБП III и последующих стадий в течение 5 лет удается предотвратить 12 осложнений на 1000 пациентов, в то время как в группе с сохранной фильтрационной функцией почек — 6 осложнений на 1000 пациентов.
Очевидно, что анализ результатов исследования ADVANCE существенно обогатил практику ведения больных АГ из группы высокого и очень высокого риска. Тем не менее комбинация пе-риндоприла с индапамидом как претендующая на роль универсальной уже в начале АГТ продолжала эволюционировать: так, на смену периндоприлу в дозе 4 и 8 мг/сут пришел периндоприла аргинин в дозе 5 и 10 мг/сут. Периндоприла аргинин целенаправленно изучали в контролируемых клинических исследованиях, продемонстрировавших его эффективность и безопасность. Проведенное в первичном амбулаторном звене здравоохранения (именно на этом этапе качество лечения АГ, как правило, оказывается наиболее далеким от идеального) исследование PREFER [13] посвящено оценке эффективности и безопасности периндоприла аргинина в дозе 5—10 мг/сут у 824 пациентов (средний возраст 60,3±9,8 года), исходно не отвечавших на другие ингибиторы АПФ. В течение первых 3 мес периндоприла аргинин назначали в дозе 5 мг/сут; в дальнейшем дозу удваивали до 10 мг/сут. Другие изменения в АГТ не допускались. Замена других ингибиторов АПФ периндоприлом аргинина позволила достичь достоверного снижения САД на 26,2 мм рт.ст. ^<0,001), ДАД на 12,6 мм рт.ст. (^<0,001). Кроме того, констатировано снижение пульсового АД в среднем на 13,6 мм рт.ст.; степень его снижения была максимальной у пациентов, которые максимально в этом нуждались (изолированная систолическая АГ, возраст >70 лет). У этих
пациентов контроль АД достигнут в 48,1% случаев; эффективность периндоприла аргинина не зависела от исходной выраженности АГ и числа сопутствующих факторов риска развития ССО.
Первыми экспертными рекомендациями, в которых стратегия увеличения дозы ингибитора АПФ и тиазидоподобного диуретика до максимальной, стали британские рекомендации [14], как известно, характеризующиеся одним из наиболее жестких подходов к анализу обосновывающей ту или иную терапевтическую стратегию доказательной базы. В настоящее время доступна фиксированная комбинация периндоприла аргинина с индапа-мидом в полных (10/2,5 мг) дозах (нолипрел А Би-форте), эффективность которой целенаправленно изучалась в исследовании FALCO-FORTE [15]. В нем участвовали 2237 пациентов с АД >140/90 мм рт.ст. или с АД >130/85 мм рт.ст. и более 3 факторов риска, которым назначалась комбинация периндоприла с инда-памидом в дозе 2,5/0,625 или 5/2,5 мг/сут; в течение 3 мес лечения допускалось увеличение дозы до 10/2,5 мг/сут. Из числа включенных в исследование FALCO-FORTE 69% пациентов ранее получали другие АГП, оказавшиеся неэффективными, 4,6% не переносили предыдущие терапевтические схемы, а у 26,8% АГ выявлена впервые. У 52,6% больных имелась АГ, относившаяся к категории высокого или очень высокого риска развития ССО (так, у 24,3% имелось 2, а у 21,9% — 3 сопутствующих фактора риска развития ССО). Спустя 3 мес с момента лечения у 81,7% пациентов достигнуто целевое АД. Динамика АД была отчетливой и выраженность ее не зависела от наличия СД (у 19,2% больных), метаболического синдрома (у 32,7%), а также ГЛЖ (у 31,6%). Степень снижения АД нарастала по мере увеличения дозы препаратов: так, у получавших периндоприл аргинин/индапа-мид в дозе 2,5/0,625 мг/сут САД снизилось в среднем на 21,5+11,5 мм рт.ст., а у получавших периндоприл аргинин/индапамид в дозе 10/2,5 мг/сут — на 29,7+14,5 мм рт.ст. АГТ с помощью комбинации периндоприла аргинина с индапамидом позволила достичь также отчетливого улучшения качества жизни (КЖ) больных. Результаты исследования FALCO-FORTE позволяют сделать вывод, что, комбинация периндоприла аргинина с индапа-мидом в полных дозах высокоэффективна в снижении АД у больных АГ из группы высокого риска.
В отечественном клиническом исследовании ФОРТИССИМО [16] комбинация периндоприла аргинина с индапамидом в полных дозах применена более чем у 2000 пациентов с АГ, у которых контроль АД не достигнут при применение комбинации ингибитора АПФ или блокатора рецепторов ангиотензина II c ги-дрохлортиазидом. После отмены исходной терапии всем пациентам назначали полнодозовую фиксированную комбинацию периндоприла аргинина с индапамидом (10/2,5 мг); оценивали динамику АД, биохимических показателей, СОЭ, а также КЖ. Более чем у 80% пациентов имелись признаки поражения органов-мишеней (чаще всего ГЛЖ), более чем у 60% отмечалось ожирение, почти у 50% — гиперхолестеринемия, более чем 20% курили, почти 15% страдали СД-2. Отчетливое снижение АД достигнуто уже после первых 2 нед терапии, а к завершению 12-й недели лечения у 83,6% пациентов констатировано целевое АД. Нежелательной динамики биохимических показателей крови не отмечено. Переносимость фиксированной комбинации периндоприла аргинина с индапамидом в полных дозах (10/2,5 мг) была хорошей, и к концу лечения констатирована достоверная положительная динамика КЖ пациентов.
В марте 2014 г. опубликованы результаты обсервационного исследования PICASSO [17]. В нем 9257 больных АГ, у которых предшествующая АГТ оказалась неэффективной, переведены на прием фиксированной комбинации периндоприла аргинина (10 мг) с индапамидом (2,5 мг). Анализ эффективности данной комбинации в группе почти из 2800 больных СД показал, что спустя 12 нед лечения фиксированная полнодозовая комбинация периндоприла аргинина с индапамида (нолипрел А би-форте) обусловливает достоверное снижение АД (—27,0±14,8/—12,7±9,8 мм рт.ст.; р<0,001), в том числе при 2-й (-29,2±10,9/-13,3±8,7 мм рт.ст.) и 3-й (—45,1+15,4/—21,5+11,2 мм рт.ст.) степени АГ. Степень снижения АД, достигнутая в подгруппах, исходно получавших комбинацию ингибитора АПФ или блокатора рецепторов ангиотензина II c гидрохлортиазидом, была практически одина-
ковой. Одновременно отмечена положительная динамика некоторых лабораторных показателей. Исследование PICASSO, как и отечественная программа ФОРТИССИМО, подтверждает приоритетное значение фиксированной комбинации периндоприла аргинина с индапамидом в полных дозах (10 мг/2,5 мг) в лечении больных АГ из группы высокого/очень высокого риска. При этом она может быть использована как альтернатива ранее применявшимся терапевтическим стратегиям, оказавшимся неэффективными, так и уже в начале лечения.
Очевидно, что в обозримом будущем в арсенале клинициста не появится радикально новых классов АГП с радикально новым механизмом действия. В связи с этим рациональное обоснование и максимально широкое использование терапевтических страте-
гий, базирующихся на комбинациях существующих лекарственных средств, приобретает первостепенное значение. С этой точки зрения в рекомендациях Европейского общества АГ версии 2013 г. наиболее важным принципиальным изменением можно считать возможность перехода на полнодозовые комбинации при неэффективности монотерапии, а также впервые предложенную стратегию замены одной двухкомпонентной комбинации на другую — этап, обязательно предшествующий добавлению третьего АГП. В настоящее время в распоряжении врача имеются высокоэффективные полнодозовые фиксированные комбинации АГП, позволяющие в полной мере реализовывать указанные положения экспертных рекомендаций.
ЛИТЕРАТУРА
1. The ESH/ESC Task Force. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013; 31 (7): 1281 — 1357.
2. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Beta blockers in primary hypertension: do age and type of beta blocker matter? J Hypertens 2006; 24 (11): 2143—2145.
3. Dahlof B, Sever P., Poulter N.R et al., ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendoflumethiazide as required in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895—906.
4. Комитет экспертов РМОАГ/ВНОК. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные гипертензии 2010; 3: 5—26.
5. PROGRESS Collaborative Group. Randomized trial of a perin-dopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033—1041.
6. Chapman N, Huxley R, Anderson C. et al. Effects of a perindopril-based blood pressure-lowering regimen on the risk of recurrent stroke according to stroke subtype and medical history: the PROGRESS Trial. Stroke 2004; 35 (1): 116—121.
7. Tzourio C, Anderson C, Chapman N. et al. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. Arch Intern Med 2003; 163 (9): 1069—1075.
2. Mourad J.J., Nguyen V., Lopez-Sublet M, Waeber B. Blood pressure normalization in a large population of hypertensive patients treated with perindopril/indapamide combination: results of the OPTIMAX trial. Vasc Health Risk Manag 2007; 3 (1): 173—180.
9. Gosse P., Dubourg O, Gueret P. et al. Efficacy ofvery low dose perindopril 2 mg/indapamide 0.625 mg combination on left ventricu-
lar hypertrophy in hypertensive patients: the P.I.C.X.E.L. study rationale and design. J Hum Hypertens 2002; 16 (9): 653—659.
10. Mogensen C.E., Viberti G., Halimi S. et al. Effect of low-dose perindopril/indapamide on albuminuria in diabetes. Preterax in albuminuria regression: PREMIER. Hypertension 2003; 41: 1063—1071.
11. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomized controlled trial. Lancet 2007; 370: 829—840.
12. Heerspink H.J., Ninomiya T., Perkovic V. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Eur Heart J 2010; 31 (23): 2888—2896.
13. Ionescu D.D.; PREFER Investigators. Antihypertensive efficacy of perindopril 5—10 mg/day in primary health care: an open-label, prospective, observational study. Clin Drug Investig 2009; 29 (12): 767—776.
14. National Clinical Guidelines Centre. Hypertension. The clinical management of primary hypertension in adults. National Institute for Health and Clinical Excellence. 2011.
15. Pella D. Efficacy and safety of treatment of hypertensive patients with fixed combination perindopril/indapamide up to 10/2.5 mg. Results of the FALCO FORTE programme. High Blood Press Cardiovasc Prev 2011; 18 (3): 107—113.
16. Карпов Ю.А. от имени участников программы ФОРТИССИМО. Программа ФОРТИССИМО: преимущества фиксированной полнодозовой комбинации периндоприла аргинина и индапамида в лечении плохо контролируемой артериальной гипертонии. Кардиология 2013; 3: 38—44.
17. Farsang C. Efficacy and tolerability of fixed-dose combination of perindopril/indapamide in type 2 diabetes mellitus: PICASSO Trial. Adv Ther 2014; 31 (3):333—344.
Поступила 24.06.2014
