CC BY
177
Фиброзирующий саркоидоз: от понимания к перспективе лечения
А.А. Визель, Ю.Ю. Горблянский, М.М. Илькович, О.П. Баранова, Д.В. Петров, А.А. Сперанская, И.Н. Трофименко, И.Е. Тюрин, В.Д. Федотов, Е.И. Шмелёв
В последние годы возрос интерес к далеко зашедшему саркоидозу (сопровождающемуся фиброзом легких). Несмотря на разницу в патогенезе фиброзирующих заболеваний, в частности интерстициального легочного фиброза (ИЛФ) и саркоидоза, предполагается, что к развитию и прогрессированию фиброза приводят сходные механизмы: активация альвеолярных макрофагов возросшим пулом T-хелперов 2-го типа. Изменения по данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (ОГК), характерные для фиброзирующего саркоидоза, включают ретикулярные изменения, уменьшение объема или нарушение архитектоники легочных сосудов, тракционные бронхоэктазы, перибронхиальные/периваскулярные изменения. Клинически же нет ясного понимания специфичности фиброза для ранних или поздних стадий заболевания. Тем не менее постепенно складывается фенотип "хронического фиброзирующего саркоидоза", при котором имеет место площадь фиброза легких на КТ ОГК >10%, форсированная жизненная емкость легких <80%, снижение диффузионной способности легких <80% и десатура-ция в тесте с 6-минутной ходьбой, что не всегда совпадает с определением "далеко зашедший саркоидоз" в англоязычной литературе. Между тем его лечение является предметом дискуссии, поскольку пока нет надежных доказательств эффективности приема глюкокортикостероидов и/или препаратов терапии второй и третьей линии для регрессирования фиброза при саркоидозе. Более того, пациенты с большим объемом фиброзного поражения легких нуждаются в их трансплантации. Неудивительно, что исследователей привлекает поиск консервативных стратегий терапии фиброза, например продемонстрировавшими эффективность при ИЛФ антифибротическими препаратами (пирфенидон, нинтеданиб), с учетом сходства патобиологических механизмов формирования фиброза при ИЛФ и саркоидозе. С 2021 г. нинтеданиб в рекомендациях Британского торакального общества по саркоидозу легких показан больным фиброзирующим саркоидозом при исчерпании возможностей иммуносупрессивной терапии. Накопление данных и проведение новых клинических исследований антифибротических препаратов делают возможным их включение в схему лечения фиброзирующего саркоидоза в российских клинических рекомендациях.
Ключевые слова: саркоидоз, фиброз, прогрессирование, лечение.
Введение зующееся образованием неказеифицирующихся
Саркоидоз - это системное воспалительное за- гранулем, мультисистемным поражением раз-болевание неизвестной этиологии, характери- личных органов и активацией Т-клеток в месте
Александр Андреевич Визель - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ.
Юрий Юрьевич Горблянский - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой профпатологии (с курсом медико-социальной экспертизы) ФГБОУ ВО "Ростовский государственный медицинский университет" МЗ РФ, Ростов-на-Дону. Михаил Михайлович Илькович - докт. мед. наук, профессор, директор НИИ интерстициальных и орфанных заболеваний легких, зав. кафедрой пульмонологии ФПО ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ.
Ольга Петровна Баранова - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. НИИ интерстициальных и орфанных заболеваний легких ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ. Дмитрий Владимирович Петров - врач-пульмонолог БУЗ Омской области "Городская клиническая больница № 1 им. Кабанова А.Н.", Омск.
Александра Анатольевна Сперанская - докт. мед. наук, профессор кафедры рентгенологии и радиационной медицины с рентгенологическим и радиологическим отделениями ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ.
Ирина Николаевна Трофименко - докт. мед. наук, доцент, зав. кафедрой клинической аллергологии и пульмонологии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования - филиала ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ.
Игорь Евгеньевич Тюрин - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой рентгенологии и радиологии хирургического факультета ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, главный внештатный специалист по лучевой диагностике МЗ РФ, Москва.
Василий Дмитриевич Федотов - канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии и общей врачебной практики им. В.Г. Вогралика ФГБОУ ВО "Приволжский исследовательский медицинский университет" МЗ РФ, Нижний Новгород. Евгений Иванович Шмелёв - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела дифференциальной диагностики туберкулеза легких и экстракорпоральных методов лечения ФГБУ "Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза", Москва. Контактная информация: Визель Александр Андреевич, lordara@inbox.ru
гранулематозного воспаления с высвобождением различных хемокинов и цитокинов [1]. Примерно в 70% случаев это заболевание протекает благоприятно. Однако в последние годы возрос интерес к так называемому "далеко зашедшему саркоидозу". Такой вариант легочного саркоидо-за включает фиброзно-кистозные изменения, сопровождающиеся либо обструктивными, либо рестриктивными нарушениями. При этом в легких могут определяться активные или неактивные участки воспаления и фиброза, что подтверждается данными радионуклидных исследований (однофотонной эмиссионной компьютерной и позитронной эмиссионной томографии). Это приводит к таким осложнениям, как хроническая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, легочный аспергиллез или другие инфекции [2]. Далеко зашедший саркоидоз чаще всего описывается как IV рентгенографическая стадия по J.G. Scadding [3], однако неоднородность поражения не всегда соответствует стадиям классификации. Существует мнение, что развитие фиброза при саркоидозе не всегда является признаком хронического заболевания. С одной стороны, фиброз может возникать и на ранней стадии заболевания, а с другой - наличие фиброза не обязательно означает, что воспаление является хронически активным. И хронический активный фиброзирующий процесс, и остаточное фиброзное повреждение приводят к долгосрочным нарушениям и подпадают под категорию хронического саркоидоза. Нам еще предстоит понять, является ли фиброз преимущественно ранней или поздней стадией заболевания, а оценка взаимосвязи между воспалением и фиброзом будет способствовать пониманию иммунопатоге-неза саркоидоза [4]. Саркоидоз входит в перечень и современную классификацию интерстициаль-ных заболеваний легких (ИЗЛ), приводящих к фиброзу [5].
В настоящее время не выработано строгих критериев для фенотипа "хронический фибро-зирующий саркоидоз", поскольку он не всегда совпадает с определением "далеко зашедший саркоидоз", используемым в англоязычной литературе.
Патогенез фиброза при саркоидозе
В настоящее время под IV рентгенографической стадией подразумевается развитие фиброза вслед за гранулематозным воспалением. Однако спонтанные ремиссии у одних больных и далеко зашедший саркоидоз у других требуют проведения исследований, которые бы приблизили нас к пониманию этих процессов. Саркоидные гранулемы представляют собой организованные,
структурированные массы, состоящие из скопления макрофагов и их производных, эпителио-идных и гигантских клеток, окруженных по периферии Т-клетками. Саркоидные гранулемы могут персистировать, рассасываться или приводить к фиброзу [6]. В большинстве исследований сравнение процессов проводилось с идиопатиче-ским легочным фиброзом (ИЛФ). Однако патогенез фиброзирующих заболеваний различный: ИЛФ считается преимущественно фиброзным заболеванием, ограниченным легкими, с интенсивным местным образованием функционально различных белков, тогда как саркоидоз и фиброз легких при болезнях системы соединительной ткани являются системными иммуновоспали-тельными заболеваниями [7].
Американские исследователи стремились идентифицировать потенциальные неинвазив-ные биомаркеры для раннего выявления фибро-зирующего саркоидоза легких. Был исследован 171 показатель, из которого 14 признаков, включая р-кумароилагматин и пальмитоилкарнитин, продемонстрировали значительные различия между фиброзирующим и нефиброзирующим легочным саркоидозом. Различающиеся при этих заболеваниях метаболиты включали метаболиты пути коллагена, особенно метаболиты пути образования пролина из аргинина. Авторы заключили, что метаболомика может быть полезным инструментом для выявления легочного фиброза у пациентов с саркоидозом, а два различающихся метаболита, р-кумароилагматин и пальмитоилкарнитин, могут быть потенциальными маркерами заболевания [8].
Пульмонологи и иммунологи из Израиля отметили, что альвеолярные фибробласты у больных ИЛФ имеют более энергоемкие миофибро-бластические морфологические признаки, чем при саркоидозе. Эти клетки обладают сильными сократительными свойствами, что приводит при ИЛФ к выраженным нарушениям легочной архитектоники с развитием последствий, что несвойственно для саркоидоза. То есть разницу в фиброзе при этих заболеваниях авторы связали с разными свойствами белков клеточного скелета. Если такие маркеры, как виментин, десмин, миозин, экспрессировались одинаково, то уровень актина был выше при ИЛФ, чем при сар-коидозе [9].
Исследователи из Великобритании установили, что экспрессия циклооксигеназы-1 (ключевого фермента в процессе биосинтеза простаглан-динов) в макрофагах как при ИЛФ, так и при саркоидозе была значительно снижена в сравнении с нормальными контрольными образцами. Однако экспрессия циклооксигеназы-2 (индуци-
бельного провоспалительного фермента) была значительно ниже при саркоидозе, чем в контрольной группе, тогда как при ИЛФ отмечалась лишь незначительная тенденция к ее снижению в сравнении с контролем [10].
Группа итальянских ученых исследовала типы иммунного ответа (T-хелперы 1-го типа (Th1), Th2) и белкового состава бронхоальвео-лярного лаважа у пациентов с саркоидозом, фиброзом легких, связанным с системным склерозом, и ИЛФ. При анализе проточной цитометрии внутриклеточных цитокинов были выявлены разные паттерны: при ИЛФ преобладали профили Th2, тогда как при саркоидозе - Th1 [7].
Японские исследователи в то же время отметили, что альвеолярные макрофаги, активируемые в контексте преобладающего ответа Th2, по-видимому, стимулируют пролиферацию фибро-бластов и выработку коллагена, что приводит к прогрессирующему фиброзу [6].
Американские исследователи отмечали, что наблюдаемая олигоклональная экспансия CD4+ Т-клеток поддерживает гипотезу о том, что сар-коидоз является заболеванием, управляемым антигенами, что в свое время показали А.Г. Хо-менко и соавт. на примере микобактерий [4, 11].
Фенотип Th1 вызывает клеточно-опосредо-ванные иммунные ответы, при которых наблюдается реципрокное привлечение и активация макрофагов. Хемокины и цитокины привлекают и активируют воспалительные клетки и определяют поляризацию клеток CD4+. Фактор некроза опухоли a (ФНО-a) имеет решающее значение при гранулематозном воспалении, и блокада ФНО-a расценивается как терапевтическая мишень при саркоидозе. Неспособность подавить воспаление также может быть важным фактором хронического саркоидоза. Т-регуля-торные клетки (Treg) - это подмножество лимфоцитов, которые подавляют воспаление. Амп-лифицированный пул Treg со скомпрометированной способностью подавлять эффекторные CD4+ T-клетки наблюдался при раннем активном саркоидозе. В этом отношении роль Treg при хроническом саркоидозе окончательно не установлена, но представляет большой интерес. Трансформирующий фактор роста ß (transforming growth factor ß, TGF-ß), ряд цитокинов и макрофаги рассматриваются как кандидаты в развитии фиброза, ассоциированного с саркои-дозом [4]. Как цитокин и митоген, TGF-ß участвует в привлечении, активации, пролиферации и трансформации фибробластов в фенотип мио-фибробластов и в производстве коллагена, апоп-тозе эпителиальных клеток и трансформации эпителиальных клеток в миофибробласты. Та-
ким образом, TGF-ß играет потенциальную роль главного регулятора в восстановлении поврежденной ткани, а также в развитии патологического фиброза [12, 13]. Эти положения требуют уточнения, поскольку в более ранних исследованиях по изучению TGF-ß при саркоидозе была продемонстрирована связь между его повышенным уровнем в образцах легких и развитием спонтанной клинической ремиссии. Учитывая это, TGF-ß, как полагали, мог оказывать противовоспалительный эффект на ранней стадии заболевания [14]. Информация об уровне этого белка в сыворотке крови при хроническом сар-коидозе пока недостаточна.
Трансформирующая активность TGF-ß, переключение фенотипа макрофагов с M1 на M2, переход с Th1 на Th2 и увеличение содержания лимфоцитов Th17 - всё это рассматривается как движущие силы развития фиброза. В настоящее время неизвестно, может ли иммуносупрессия предотвратить фиброз и в какой степени. Доказательства того, что системные глюкокортико-стероиды (ГКС) могут предотвратить или остановить прогрессирование фиброза легких, ограничены, а данные о других иммуносупрессивных методах лечения отсутствуют [15].
Немецкие авторы при анализе профильных публикаций отметили, что между уровнями TGF-ß1 в сыворотке на I, II и III стадиях саркои-доза различий не было, но имелась тенденция к более низкому содержанию TGF-ß1 на IV стадии [16]. Эти результаты согласуются с данными других исследователей, которые также не заметили каких-либо различий в уровнях TGF-ß1 между I-III стадией [17]. TGF-ß может модулировать воспалительные процессы и оказывать профибротическое действие [18]. Среди трех изоформ TGF-ß особенно вовлечен в фибротиче-ский процесс при саркоидозе TGF-ß1 [19]. TGF-ß был обнаружен в гранулемах у пациентов с кожными проявлениями саркоидоза и в гранулема-тозных поражениях при легочном саркоидозе. Уменьшение размера гранулемы за счет накопления матрикса, приводящего к образованию рубца, могло частично объяснять более низкую концентрацию TGF-ß1 на необратимой IV стадии саркоидоза. Но и тут авторы заметили, что более высокие уровни TGF-ß были связаны со спонтанным регрессом саркоидоза [20]. Кроме того, уровень интерлейкина-13, который стимулирует высвобождение TGF-ß, был повышен у пациентов без паренхиматозного заболевания, однако пациенты с IV стадией не были включены в это исследование [21]. Полиморфные аллели TGF-ß1, связанные с низким уровнем продукции этого белка, ассоциировались с более тяже-
лым проявлением болезни [20]. Авторы проведенного обзора сделали заключение, что TGF-ß1 с его двойным противовоспалительным/про-фибротическим действием может быть защитным или вредным фактором в зависимости от стадии заболевания [22]. Однако недавно вышедшая публикация вносит сомнения по поводу решающей роли этого цитокина. У пациентов с легочным саркоидозом исходные сывороточные уровни фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) и фактора роста тромбоцитов AB (platelet-derived growth factor AB, PDGF-AB) были связаны с нарушением легочной функции. Кроме того, PDGF-AB ассоциировался с ухудшением показателей по K-BILD (King's Brief Interstitial Lung Disease - краткий вопросник Королевского колледжа для оценки интерстициальных заболеваний легких). Для FGF-2 (fibroblast growth factor-2 - фактор роста фибробластов-2) и TGF-ß1 такой ассоциации не наблюдалось. Авторы предположили, что VEGF и PDGF-AB могут быть прогностическими показателями и терапевтическими целями при фиброзирующем сар-коидозе [23].
Обсуждается роль генетических факторов в формировании фиброзирующего фенотипа сар-коидоза. В исследовании, проведенном в Санкт-Петербурге, с помощью полимеразной цепной реакции и последующего рестрикционного анализа были изучены 7 однонуклеотидных замен у больных саркоидозом и у здоровых лиц. Авторы предположили, что при саркоидозе реализуется тот же принцип, что и при ИЛФ: более функционально активный аллель А гена AGT (ангиотен-зиногена) обеспечивает повышенную концентрацию ангиотензиногена и, соответственно, ангио-тензина в плазме крови, приводя к повышению давления в легочной артерии и стимуляции апоптоза и фиброза в легких. Предполагается, что белковый продукт аллеля rs731236 t (C) гена VDR (рецептор витамина D) обладает сниженным сродством к витамину D, что затрудняет взаимодействие витамина D с его рецептором и, соответственно, снижает эффективность подавления гранулематозного воспаления, способствуя более тяжелому течению саркоидоза. Исследователи выдвинули гипотезу о том, что в качестве потенциальных прогностических биомаркеров неблагоприятного течения саркоидоза органов дыхания (СОД) у жителей России можно рассматривать следующие варианты генов: AGT rs5051 А и VDR rs731236 t (C) [24].
В патогенезе легочного фиброза нельзя исключать и роль ятрогении, в частности при применении метотрексата. Пневмонит, вызванный мето-
трексатом, редко встречается при саркоидозе, но когда он возникает, его может быть трудно отличить от прогрессирующих интерстициальных изменений легких. По данным недавно проведенного крупного рандомизированного контролируемого исследования по изучению метотрексата при сердечных заболеваниях, частота острого пневмонита составляла 0,2%. Выздоровление обычно наступало после отмены препарата. Другие серьезные осложнения включали фиброз печени (до 10% случаев, когда кумулятивная доза превышала 5 г, что примерно эквивалентно 2-летнему лечению в стандартных дозах), лейкопению, тошноту, алопецию и кожную сыпь [25]. Однако в наших наблюдениях значимого фиброза легких при лечении метотрексатом в течение >6 мес отмечено не было [26].
Клинические проявления
Саркоидоз - это не только мультисистемное, но и многонациональное заболевание, распространенное во всем мире, включая Европу, США и Японию. Поражение легких при саркоидозе составляет до 95% случаев. Естественное течение саркоидоза в легком довольно вариабельно и охватывает спектр от спонтанного разрешения до прогрессирующей фиброзно-кистозной болезни, частота которой составляет примерно 5% случаев и при которой частыми клиническими проявлениями бывают одышка, кашель и ги-поксемия [27].
По другим данным, фиброзные изменения встречаются у 10-20% пациентов с легочным саркоидозом. В структуре смертности от саркои-доза легочный фиброз (с легочной гипертензией или без нее) составляет половину случаев. Сар-коидоз сердца входит в перечень основных причин летальных исходов, особенно у японских пациентов [28]. Однако пациенты с фиброзом легких имеют повышенный риск хронического заболевания и нуждаются в длительной терапии. В одном из исследований все пациенты с фиброзом на рентгенограмме органов грудной клетки продолжали получать терапию через 5 лет после постановки диагноза. Клинические переменные, относящиеся к стратификации риска смерти от саркоидоза, изучались в нескольких исследованиях на основании параметров легочной функции и компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). Для стратификации риска смерти от саркоидоза был предложен комплексный физиологический индекс (порог >40 ед.), отношение диаметра главной легочной артерии к диаметру восходящей аорты (порог >1,0) и степень фиброза при компьютерной томографии (КТ) (порог >20% всего легкого). Основанная на
данных параметрах система стадирования Уол-ша, являющаяся лишь ветвящимся алгоритмом, а не строгой математической формулой, была более предсказуемой в отношении смертности (отношение рисков 5,89; 95% доверительный интервал 2,68-10,08; p < 0,0001), чем любая из отдельных переменных. Авторы отметили, что пациенты из группы более высокого риска (примерно половина объединенной когорты) имели смертность 50% через 6 лет, что ближе к исходам, описанным при ИЛФ, чем обычно при саркоидозе. Алгоритм определения рентгенологической стадии был проведен двумя рентгенологами и двумя клиницистами. Эти ретроспективные данные могут обеспечить основу для последующих исследований путем определения ключевых детерминант смертности при легочном саркоидозе, включая степень фиброза на КТ, увеличение легочной артерии (как маркер легочной гипертензии) и нарушения газообмена [29].
В клинической картине далеко зашедшего фиброзирующего саркоидоза определенную роль могут играть бронхоэктазы - тракционные, как результат механического растяжения дыхательных путей из-за паренхиматозного фиброза, либо единичные в средней доле правого легкого вследствие обструкции бронха. Авторы предлагали экстраполировать стратегии лечения из литературы по муковисцидозу, поскольку нет исследований связанных с саркоидозом бронхоэк-тазов. Поэтому целесообразно проводить посев мокроты для определения природы и чувствительности колонизирующих организмов для выбора антибактериальной терапии [30].
Клинические проявления саркоидоза связаны с возрастом. Одышка чаще отмечалась у пожилых людей в сравнении с молодыми - у 38,3 против 23,8%, а рентгенографическая IV стадия - у 6,4 против 1,6% соответственно. У пожилых пациентов ремиссия наблюдалась реже (спонтанная или при лечении) и отмечались худшие результаты, особенно из-за фиброза легких [31].
В британском соглашении экспертов по сар-коидозу также отмечено, что далеко зашедший саркоидоз может сопровождаться тяжелым воспалением нижних дыхательных путей, что может приводить к фиброзному стенозу и деформации. Спонтанный пневмоторакс тоже хорошо описанное осложнение фиброзно-кистозного саркоидоза. Эксперты констатировали, что кашель и одышка при физической нагрузке характерны для запущенного саркоидоза и, как правило, сопровождаются выделением мокроты вследствие сопутствующей бронхоэктазии или аспер-гиллезной инфекции [25].
Визуализация (лучевая диагностика)
Классификация внутригрудного саркоидоза, основанная на интерпретации рентгенологических признаков по стадиям, была предложена в 1958 г. K. Wurm et al. [32]. Фиброз легких в этой классификации был отнесен к III стадии, которая делилась на подстадии: IIIa - пневмофиброз в форме бабочки и IIIb - диффузный пневмофиброз. То есть без фиброза поражение легких без вовлечения лимфатических узлов не рассматривалось. Но уже в 1961 г. в публикации J.G. Scadding было предложено 5 рентгенологических стадий саркоидоза (от 0 до IV), согласно этой классификации фиброз был выделен в отдельную IV стадию [3]. Такая система Wurm-Scadding была полностью основана на данных рентгенографии и приблизительной оценке вероятности разрешения процесса через 5 лет. Исследователи отмечали, что столь длительное существование этой классификации свидетельствует о ее простоте, удобстве и воспроизводимости для разных популяций. Однако сам J.G. Scadding в своей работе отметил, что вероятность глазного или кожного заболевания не имеет никакого отношения к рентгенограмме органов грудной клетки. Рентгенологические стадии плохо коррелируют с тяжестью заболевания, сообщаемой пациентом, с тестами функции легких и необходимостью лечения отдельных пациентов [33].
С появлением КТВР стало очевидным, что рентгенография имеет явные ограничения, включая более широкую вариабельность между исследователями, более слабую связь с функцией легких и более низкую чувствительность для выявления важных легочных проявлений сар-коидоза. Данные КТВР позволяют точнее определить область для биопсии, а кроме того, они связаны с важными прогностическими результатами, такими как повышение смертности. Авторы настоятельно рекомендовали использовать КТВР при первоначальной оценке состояния пациента с саркоидозом [34]. Данные КТВР при саркоидозе лучше коррелируют с функцией дыхания и долгосрочным прогнозом. Но и здесь имеют место сложности в окончательной трактовке стадий, особенно при сопоставлении с морфологическими данными. Отсутствие стандартизированных диагностических критериев, рентгенографических или томографических, для определения клинически значимого легочного фиброза при саркоидозе ограничивает точность классификации саркоидоза и изучение отдельных фенотипов заболевания.
Согласно данным КТВР были описаны 3 варианта легочного фиброза при саркоидозе: дефор-
мация бронхов, диффузный линейный фиброз и "сотовый" фиброз. Деформация бронхов проявляется расширением и ангуляцией бронхов разной локализации. Поскольку саркоидное воспаление происходит в основном вдоль лимфатических сосудов, деформация бронхов является наиболее распространенным паттерном КТВР, ассоциированным с саркоидозом. Картина диффузного линейного фиброза является результатом саркоидного воспаления в лимфатических сосудах, которые проходят через междольковые перегородки. "Соты" возникают в дистальных отделах дыхательных путей и на уровне альвеол. Это наименее распространенный паттерн КТВР, наблюдающийся менее чем у половины пациентов с фиброзом при саркоидозе. Авторы отметили, что, хотя у конкретного пациента может преобладать одна томографическая картина, у многих пациентов различные типы фиброзных изменений накладываются друг на друга [4]. Развитие фиброза легких при саркоидозе может быть связано с прогрессированием процесса и приводить к летальному исходу [27].
Другие авторы также идентифицировали 3 основных вида КТВР-картины: деформация бронхов с преимущественно центральным распределением (47%), "соты" с преимущественно периферическим распределением (29%) и линейные структуры, имеющие тенденцию к диффузному распределению (24%). Очаги в легких были достоверно связаны с линейными изменениями (87%) и картиной деформации бронхов (71%), но не с изменениями по типу "сотового" легкого. Авторы отметили, что постгранулематозный фиброз в легких формируется вдоль бронхососудистых структур, а фиброзные массы вызывают хроническую деформацию бронхов [35]. Три типа КТВР-изменений в большинстве случаев были четко идентифицированы, о чем свидетельствует высокий уровень согласия между заключениями наблюдателей-экспертов (к = 0,87) [36].
Помимо фиброза легких с торакальным сар-коидозом могут быть связаны другие осложнения, такие как легочная гипертензия и мицето-ма. Для диагностики легочной артериальной ги-пертензии КТ является более чувствительным методом, чем рентгенография, и позволяет обнаружить расширение ствола легочной артерии >29 мм в диаметре и увеличение диаметра правой и левой легочных артерий. Отношение общего ствола легочной артерии к восходящей аорте составляет, как правило, >1. Недавние исследования показали, что это соотношение может быть предиктором смертности независимо от всех других изменений на КТ. Легочный аспергиллез в виде мицетомы может развиваться у 2% пациен-
тов с саркоидозом, но его частота может быть выше у пациентов с фиброзом легких, кистозной болезнью легких, существовавшими ранее легочными полостями и бронхоэктазами [37].
Отечественные авторы описали следующие редкие формы СОД, имеющие узнаваемую КТВР-картину: интерстициально-отечную, фиброзную, полостную. Каждая из этих форм имела клинические и функциональные особенности. В единичных случаях КТ-картина сочетала признаки, несовместимые с общепринятой классификацией (I и IV стадии СОД), - внестадийная форма. Особенности КТ-картины и клинического течения требовали проведения у таких больных дифференциальной диагностики с более тяжелыми заболеваниями (ИЛФ, лимфогенный карциноматоз, отек легких, диффузные болезни соединительной ткани, пневмокониоз, микобак-териоз, экзогенный аллергический альвеолит) и выполнения морфологической верификации [38]. По данным И.В. Амосова и соавт., типичные лучевые проявления IV рентгенологической стадии имели место у 5,2% больных, атипичные проявления фиброза - у 4,3%, фиброзирование по типу ИЛФ - у 1,5%, перибронховаскулярное фиброзирование с формированием "сотового" легкого в прикорневых отделах - у 1%, фибрози-рование в верхнезадних прикорневых отделах с наличием "сотового" легкого с мелким диаметром "сот" в субплевральных верхних областях -у 0,9% и фиброзно-полостная форма - у 1% [39].
В последнем согласительном британском документе отмечено, что при саркоидозе классические паренхиматозные изменения включают преимущественно очаговые или ретикулоноду-лярные изменения в средней и верхней зонах легких, с преобладанием фиброза в верхней зоне. Эксперты также отметили высокую информативность КТВР и ее значимость в ведении таких больных. Они указали, что фиброз при саркоидо-зе имеет такие признаки, как ретикулярные изменения, уменьшение объема/нарушение архитектоники легочных сосудов, тракционные бронхоэктазы, перибронхиальные/периваску-лярные изменения [25].
Функциональные нарушения дыхания и фиброз при саркоидозе
При хроническом фиброзирующем саркоидо-зе логично ожидать нарушений функции легких и оксигенации. Эти нарушения вариабельны и зависят от характера изменений. При смещении и деформации бронхов наиболее часто снижается объем форсированного выдоха за 1-ю секунду. Паттерн "сотового" легкого чаще всего ассоциируется с ограничением форсированной жизнен-
ной емкости легких (ФЖЕЛ) и снижением диффузионной способности легких по оксиду углерода (DL ). Линейный паттерн на КТРВ обычно ассоциирован с наименьшим функциональным нарушением [36]. Разнотипность спирометрических изменений отмечали и другие исследователи: рестриктивные - при вовлечении паренхимы легких, обструктивные - при фиброзных изменениях дыхательных путей и их деформации [27]. В последнем британском соглашении по саркои-дозу говорится, что у пациентов с саркоидозом часто встречается бронхообструктивный синдром, который, как это ни удивительно, наиболее выражен при наличии фиброзного поражения легких. Очевидно, что гипоксемия наблюдается только при обширном фиброзном поражении легких и/или легочной гипертензии. Неоспорима значимость функциональных легочных тестов, которые используются для отслеживания изменений легочных объемов, воздушных потоков и газообмена. Пока не существует общепринятых пороговых уровней, определяющих значимые изменения функции легких при саркоидозе, но при фиброзных заболеваниях легких снижение на 10% от исходного уровня для ФЖЕЛ или на 15% для DL указывает, что изменение не связано с вариабельностью измерений, а является признаком ухудшения. При саркоидозе эти признаки должны использоваться в сочетании с клиническими данными и результатами визуализации [25].
Осложнения
К осложнениям фиброзного легочного сар-коидоза кроме дыхательной недостаточности относят легочную гипертензию (из-за облитерации капилляров) и хроническую аспергиллезную болезнь с кровохарканьем (частым и потенциально опасным для жизни проявлением) [27].
Во Франции было проведено ретроспективное одноцентровое исследование, включавшее 65 больных фиброзно-кистозным легочным сар-коидозом с аспергиллезом. Пятилетняя выживаемость пациентов составила 75%: из 65 пациентов умерло 27 (41,5%), при этом основной причиной смерти был прогрессирующий саркоидоз, а не аспергиллез. В 3 случаях смерть была связана с геморрагическими осложнениями. Смертность в когорте с аспергиллезом не отличалась от выровненной по основным параметрам группы контроля (пациенты с саркоидозом IV стадии по Scadding), т.е. аспергиллез является маркером прогрессирующего фиброзно-кистозного легочного саркоидоза, но имеет небольшое дополнительное прогностическое значение (при условии проведения антибактериальной или противогрибковой терапии) [40].
Сочетание саркоидоза и ИЛФ
Хотя рентгенологические проявления сар-коидоза и ИЛФ в большинстве случаев различаются, подход к диагностике этих заболеваний схожий. При отсутствии специфических биомаркеров саркоидоз и ИЛФ остаются клиническими диагнозами исключения, которые лучше всего устанавливаются на основе сопоставления клинических и рентгенологических признаков. Гис-топатологическое исследование позволяет поставить окончательный диагноз: хорошо сформированная неказеифицирующаяся эпителиоидно-клеточная гранулема - гистопатологический признак саркоидоза. Другие причины образования гранулемы должны быть исключены. Гисто-патологически обычная интерстициальная пневмония имеет неоднородный вид с чередованием участков нормального легкого, интерстициаль-ного воспаления, очагов фибробластов и "сотовых" изменений. Редко эти находки могут сопровождаться неказеифицирующимися гранулемами, которые неотличимы от наблюдаемых при саркоидозе. Было описано 25 случаев сочетания ИЛФ и саркоидоза. Клинические характеристики и течение заболевания в когортах саркоидо-за/ИЛФ и ИЛФ были схожими, со средней выживаемостью 2,6 и 3,3 года соответственно. У 16 пациентов саркоидоз и ИЛФ были диагностированы "одновременно" (с интервалом менее 5 лет) [41]. У 4 из этих пациентов был диагностирован внелегочный саркоидоз. Другие причины гранулем были исключены. Согласно текущему определению, принятому отечественными и зарубежными экспертами, эта комбинация результатов (неказеифицирующиеся легочные гранулемы и определенный рентгенологический паттерн обычной интерстициальной пневмонии) не соответствовала бы диагнозу саркоидоза. В лучшем случае эти диагнозы будут считаться "возможными" до тех пор, пока не будут выявлены дополнительные доказательства в поддержку "вероятного" или "определенного" диагноза. Авторы признают, что ретроспективный дизайн их исследования не позволяет определить, является ли саркоидоз/ИЛФ истинным заболеванием. Пока не будут проведены проспективные долгосрочные продольные исследования, мы будем продолжать задаваться вопросом, является ли саркоидоз/ИЛФ подлинным заболеванием, редким клиническим фенотипом или диагностическим "отвлекающим маневром" [41, 42].
Лечение фиброзирующего саркоидоза
Лечение саркоидоза, сопровождающегося фиброзом, является предметом дискуссии. Хотя ГКС уменьшают симптомы и могут замедлять
прогрессирование заболевания, нет доказательств того, что они предотвращают фиброз [43]. Прежде всего важно определить, завершился ли активный гранулематозный процесс и нужна ли еще противовоспалительная и иммуно-супрессивная терапия. Большой объем фиброзного поражения является предметом для рассмотрения пересадки легких, поскольку у таких пациентов имеет место высокая смертность [27]. Далеко зашедший саркоидоз с формированием фиброза может быть следствием не только нерациональной стартовой терапии или бездействия, но и рефрактерности саркоидозного воспаления к лечению. Под рефрактерным к лечению сар-коидозом предлагается понимать прогрессирова-ние заболевания, несмотря на прием как минимум 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение не менее 3 мес, и необходимость применения дополнительных модифицирующих болезнь препаратов вследствие недостаточной эффективности, токсичности или непереносимости лекарств и/или в связи со значительным ухудшением качества жизни из-за прогрессирующих легочных симптомов. Оба критерия должны быть выполнены. Варианты лечения таких пациентов в дополнение к ГКС или вместо них включают препараты второго (метотрексат, аза-тиоприн, лефлуномид) и третьего (инфликсимаб, адалимумаб) ряда. Могут использоваться другие иммуномодуляторы, но доказательная база для них очень ограничена. Новые агенты с антифиброзными свойствами, такие как нинтеданиб или пирфенидон, могут быть многообещающими при фиброзе легких, наблюдающемся при сар-коидозе. Лечащий врач должен активно выявлять потенциально поддающиеся лечению осложнения, такие как легочная гипертензия, сердечные заболевания или инфекции, включая аспергиллез, прежде чем пациент будет классифицирован как рефрактерный к лечению. Физиотерапия, включая легочную реабилитацию и программы с физической активностью, может улучшить качество жизни и сохранить функцию дыхания, несмотря на прогрессирова-ние заболевания.
Трансплантацию легких следует рассматривать как вариант лечения пациентов, не отвечающих на медикаментозную терапию [2]. В од-ноцентровом ретроспективном исследовании (28 пациентов с саркоидозом, включенных в список для трансплантации легких с марта 2012 г. по февраль 2019 г.) сравнивали данные больных, перенесших трансплантацию, и пациентов, которые умерли в ожидании органов. Смертность среди пациентов, находящихся в списке ожидания, составила 18%. Неожидаемая внезапная
смерть была обычным явлением в этой когорте пациентов. Ухудшение исходов при саркоидозе было связано с наличием легочной гипертензии, особенно при терминальной стадии фиброза [44].
Еще одна группа авторов также сообщала, что в настоящее время единственными одобренными препаратами для замедления прогресси-рования заболевания у пациентов с ИЛФ являются нинтеданиб и пирфенидон. Сходство пато-биологических механизмов, приводящих к фиброзу, между ИЛФ и другими заболеваниями, которые могут иметь фенотип прогрессирующего фиброзирования, дает основание предполагать, что нинтеданиб и пирфенидон могут быть вариантами терапии не только при ИЛФ. Несмотря на различия между ИЛФ и фиброзным легочным саркоидозом, существует потенциал для оценки антифибротических агентов, которые используются для лечения ИЛФ, при саркоидо-зе [45].
Антифибротические средства при саркоидозе пока изучены мало. Более того, имеется описание случая, когда после начала приема пирфенидона развилась лимфаденопатия или саркоидоподоб-ная реакция - осложнение, о котором ранее не сообщалось. Лимфаденопатия нарастала, пока пациент принимал пирфенидон. Ее развитие остановилось только после прекращения приема препарата. Мультидисциплинарный консилиум пришел к выводу, что этот случай представляет собой новое осложнение при лечении ИЛФ пир-фенидоном - диффузную и гиперметаболическую лимфаденопатию с патологическими гранулемами без признаков некроза [46]. Возможно, осветить эту проблему поможет исследование по изучению пирфенидона у пациентов с саркоидо-зом с >20% фиброзом на КТВР (идентификатор ainicalTrials.gov N^03260556). Теоретически, использование комбинации противовоспалительных и антифибротических препаратов может быть разумным у отдельных пациентов, но необходимы дальнейшие исследования по лечению фиброза при саркоидозе [15]. Нинтеданиб - тройной ингибитор тирозинкиназы, обладающий ан-тифибротическим действием, положительные эффекты которого доказаны при ИЛФ и фиброзе, связанном с системным склерозом. Показанием к антифибротической терапии являются заболевания с прогрессирующим фиброзом, динамика которого оценивается по ФЖЕЛ и по данным КТВР, по нарастанию респираторных симптомов. В перечень этих заболеваний входит и саркоидоз. Нинтеданиб получил разрешение на продажу в США и Японии для лечения фиброзирующих заболеваний [47]. В России с июля 2020 г. для лечения других хронических фиброзирующих ИЗЛ с
я ч о ч
m о я M
<U
H
а
и
о
s
s
n а Ы
Я pq
Средняя общая
Анализ выживаемость, годы
нинтеданиб плацебо
Гамма 6,13 2,93
Логико-логистический 6,48 3,00
Вейбулла 6,06 2,60
Срок наблюдения, годы
Плацебо
Распределение Вейбулла*
Логико-логистическое распределение*
Гамма-анализ*
Метод Каплана-Мейера*
Нинтеданиб
Распределение Вейбулла* Логико-логистическое распределение* Гамма-анализ* Метод Каплана-Мейера*
Рис. 1. Средняя общая выживаемость пациентов с прогрессирующими фиброзирующими ИЗЛ при использовании нинтеданиба в сравнении с плацебо [49]. * Статистические модели для оценки выживаемости, наиболее подходящие для сопоставленных данных исследований нинтеданиба при ИЛФ (TOMORROW, INPULSIS-1, INPULSIS-2, INPULSIS-ON), примененные к данным, полученным при исследовании нинтеданиба при других хронических фиброзирующих ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом (INBUILD).
Исходные данные
Поражение легких по данным КТ (>10% площади легочной ткани с фиброзом), или ФЖЕЛ <70% от должной, и/или ДСЛ <60% от должной, и/или десатурация в 6-МТ на фоне проводимого лечения ГКС
Да Нет
Терапия первой линии: ГКС* ± нинтеданиб Наблюдение или терапия основного заболевания
Оценка через 6 мес или чаще, в зависимости от клинического течения
Стабильное течение
Нет усиления одышки, ухудшения показателей ФВД, прогрессирования легочного фиброза на КТ**: продолжение лечения
Медленное прогрессирование
Ухудшение функциональных или КТ-проявлений болезни при отсутствии других признаков быстрого прогрессирования:
продолжение лечения или
модификация терапии
основного заболевания* ±
нинтеданиб
Признаки быстрого прогрессирования**
¿ФЖЕЛ >10%, или ¿ФЖЕЛ <10% + + ¿ДСЛ*** >10%, или ¿ФЖЕЛ <10% + + прогрессирование легочного фиброза на КТ, или усиление одышки (mMRC +1 балл и более) + прогрессирование легочного фиброза на КТ:
терапия второй линии (МТТ/АЗА/ЛЕФ/ГХХ) + нинтеданиб
Оценка через 12 мес
Рис. 2. Алгоритм ведения пациента с фиброзирующим саркоидозом. * При наличии клинико-лабораторных признаков активности саркоидоза; возможно комбинирование с другими базисными препаратами, возможна эмпирическая замена одного базисного препарата на другой. ** От исходной величины. *** При отсутствии признаков легочной гипертензии. ДСЛ - диффузионная способность легких, МТТ/АЗА/ЛЕФ/ГХХ -метотрексат/азатиоприн/лефлуномид/гидроксихлорохин, ФВД - функция внешнего дыхания, 6-МТ -тест с 6-минутной ходьбой, mMRC - modified Medical Research Council (модифицированная шкала одышки Британского медицинского исследовательского совета).
прогрессирующим фенотипом (помимо ИЛФ) разрешен к применению нинтеданиб. Основанием для этого послужили результаты клинического исследования INBUILD, проведенного с целью изучения эффективности и безопасности нинте-даниба у пациентов с ИЗЛ, включая 8 больных (2,4%) с фиброзирующим саркоидозом [48]. Байесовский анализ, основанный на данных исследований ИЛФ, позволяет оценить 5-летнюю выживаемость для пациентов с не-ИЛФ с прогрессирующими фиброзирующими ИЗЛ, получавших нинтеданиб или плацебо. Полученные расчетные значения средней общей выживаемости превышают 6 лет для нинтеданиба и достигают 3 лет для плацебо (рис. 1). Этот материал был представлен на конгрессе Европейского респираторного общества [49]. Рекомендации Британского торакального общества по саркоидозу легких 2021 г. включают назначение нинтеданиба для лечения больных фиброзирующим саркоидозом, когда возможности иммуносупрессивной терапии уже исчерпаны [25].
В отечественных клинических рекомендациях при гистологически подтвержденном фибро-зирующем саркоидозе рассматривается назначение антифибротической терапии [1]. Поэтому не исключено, что при следующем обновлении рекомендаций будет предложено применять этот препарат у больных фиброзирующим саркоидо-зом с прогрессирующим фенотипом по данным клинико-функционального исследования и КТВР, терапия назначается в соответствии с предлагаемой схемой (рис. 2).
Следует отметить, что поиск средств для лечения больных фиброзирующим саркоидозом продолжается, и примером таких исследований является использование мезенхимальных клеток, полученных из пуповинной крови. Предварительные результаты указывают на реальную возможность применения этой терапии [50].
Заключение
Анализ литературы и клинический опыт авторов настоящей работы показывают, что фибро-зирующий саркоидоз становится вполне определенным фенотипом этого заболевания (фиброти-ческие изменения легочной ткани >10% площади легочной ткани, снижение ФЖЕЛ <80% от должной, снижение DL <80% от должной, деса-турация при тесте с 6-минутной ходьбой), для которого применимы новые подходы к лечению антифибротическим препаратом.
Список литературы
1. Министерство здравоохранения РФ; Российское респираторное общество; Общероссийское Педиатрическое рес-
пираторное общество; Российское научное медицинское общество терапевтов. Клинические рекомендации. Саркои-доз. МКБ 10: D86. Год утверждения (частота пересмотра): 2019 (пересмотр каждые 3 года). М., 2019. 47 с. Доступно по: https://spulmo.ru/download/2020_klin_rek_sarkoidoz_ final.pdf Ссылка активна на 18.10.2021.
2. Korsten P, Strohmayer K, Baughman RP, Sweiss NJ. Refractory pulmonary sarcoidosis - proposal of a definition and recommendations for the diagnostic and therapeutic approach. Clinical Pulmonary Medicine 2016 Mar;23(2):67-75.
3. Scadding JG. Prognosis of intrathoracic sarcoidosis in England. A review of 136 cases after five years' observation. British Medical Journal 1961 Nov;2(5261):1165-72.
4. Patterson KC, Hogarth K, Husain AN, Sperling AI, Niewold TB. The clinical and immunologic features of pulmonary fibrosis in sarcoidosis. Translational Research 2012 Nov;160(5):321-31.
5. Белевский А.С., Чикина С.Ю. Фиброзирующие интерсти-циальные заболевания легких (обзор литературы). Практическая пульмонология 2020;1:60-6.
6. Iannuzzi MC, Fontana JR. Sarcoidosis: clinical presentation, immunopathogenesis, and therapeutics. JAMA 2011 Jan;357(4):391-9.
7. Rottoli P, Magi B, Perari MG, Liberatori S, Nikiforakis N, Bargagli E, Cianti R, Bini L, Pallini V. Cytokine profile and proteome analysis in bronchoalveolar lavage of patients with sarcoidosis, pulmonary fibrosis associated with systemic sclerosis and idiopathic pulmonary fibrosis. Proteomics 2005 Apr;5(5):1423-30.
8. Mirsaeidi M, Banoei MM, Nienow CK, Abassi T, Hakim A, Schraufnagel D, Winston BW, Sweiss N, Baughman R, Garcia JG, Machado R. Plasma metabolomic profile in fibrosing pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis, Vasculitis, and Diffuse Lung Diseases 2016;33(1):29-38.
9. Fireman E, Shahar I, Shoval S, Messer G, Dvash S, Grief J. Morphological and biochemical properties of alveolar fibro-blasts in interstitial lung diseases. Lung 2001;179(2):105-17.
10. Petkova DK, Clelland CA, Ronan JE, Lewis S, Knox AJ. Reduced expression of cyclooxygenase (COX) in idiopath-ic pulmonary fibrosis and sarcoidosis. Histopathology 2003 Oct;43(4):381-6.
11. Хоменко А.Г., Ерохин В.В., Филиппов В.П. [и др.]. Саркои-доз как системный гранулематоз. М.: Медицина; 1999. 39 с.
12. Gharaee-Kermani M, Hu B, Phan SH, Gyetko MR. Recent advances in molecular targets and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: focus on TGF| signaling and the myofibroblast. Current Medical Chemistry 2009;16(11):1400-7.
13. Xaubet A, Marin-Arguedas A, Lario S, Ancochea J, Morell F, Ruiz-Manzano J, Rodriguez-Becerra E, Rodriguez-Arias JM, Inigo P, Sanz S, Campistol JM, Mullol J, Picado C. Transforming growth factor-|1 gene polymorphisms are associated with disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003;168:431-5.
14. Pabst S, Franken T, Schonau J, Stier S, Nickenig G, Meyer R, Skowasch D, Grohe C. Transforming growth factor-| gene polymorphisms in different phenotypes of sarcoidosis. The European Respiratory Journal 2011 Jul;38(1):169-75.
15. Miedema JR, Bonella F, Grunewald J, Spagnolo P. Looking into the future of sarcoidosis: what is next for treatment? Current Opinion in Pulmonary Medicine 2020 Sep;26(5):598-607.
16. Tuleta I, Biener L, Pizarro C, Nickenig G, Skowasch D. Proangiogenic and profibrotic markers in pulmonary sar-coidosis. Advances in Experimental Medicine and Biology 2018;1114:57-66.
17. Piotrowski WJ, Kiszalkiewicz J, Gorski P, Antczak A, Gorski W, Pastuszak-Lewandoska D, Migdalska-S^k M, Do-manska-Senderowska D, Nawrot E, Czarnecka KH, Kur-manowska Z, Brzezianska-Lasota E. Immunoexpression of TGF-| /Smad and VEGF-A proteins in serum and BAL fluid of sarcoidosis patients. BMC Immunology 2015 Oct;16:58.
18. Marie JC, Liggitt D, Rudensky AY. Cellular mechanisms of fatal early-onset autoimmunity in mice with the T cell-specific targeting of transforming growth factor-beta receptor. Immunity 2006;25:441-54.
19. Willis BC, Liebler JM, Luby-Phelps K, Nicholson AG, Cran-dall ED, du Bois RM, Borok Z. Induction of epithelial-mes-enchymal transition in alveolar epithelial cells by transforming growth factor-betal: potential role in idiopathic pulmonary fibrosis. The American Journal of Pathology 2005 May;166(5):1321-32.
20. Zissel G, Homolka J, Schlaak J, Schlaak M, Müller-Quernheim J. Anti-inflammatory cytokine release by alveolar macrophages in pulmonary sarcoidosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1996 Sep;154(3 Pt 1):713-9.
21. Hauber HP, Gholami D, Meyer A, Pforte A. Increased inter-leukin-13 expression in patients with sarcoidosis. Thorax 2003 Jun;58(6):519-24.
22. Jonth AC, Silveira L, Fingerlin TE, Sato H, Luby JC, Welsh KI, Rose CS, Newman LS, du Bois RM, Maier LA; ACCESS Group. TGF-beta 1 variants in chronic beryllium disease and sar-coidosis. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 2007 Sep;179(6):4255-62.
23. Biener L, Kruse J, Tuleta I, Pizarro C, Kreuter M, Birring SS, Nickenig G, Skowasch D. Association of proangiogenic and profibrotic serum markers with lung function and quality of life in sarcoidosis. PLoS One 2021 Feb;16(2):e0247197.
24. Улитина А.С., Новикова Л.Н., Илькович Ю.М., Баранова О.П., Макарова Т.В., Волкова Е.В., Пчелина С.Н., Илькович М.М., Дубина М.В. Влияние вариантов генов AGT, TGFB1, ESR1 и VDR на развитие и течение идиопатических интерстициальных пневмоний и саркоидоза органов дыхания. Пульмонология 2017;27(3):346-56.
25. Thillai M, Atkins CP, Crawshaw A, Hart SP, Ho LP, Koura-nos V, Patterson K, Screaton NJ, Whight J, Wells AU. BTS Clinical Statement on pulmonary sarcoidosis. Thorax 2021 Jan;76(1):4-20.
26. Визель А.А., Визель И.Ю., Шакирова Г.Р. Оценка эффективности и безопасности применения метотрексата при прогрессирующем саркоидозе: ретроспективное наблюдательное исследование. Пульмонология 2020;30(2):213-8.
27. Patterson KC, Strek ME. Pulmonary fibrosis in sarcoidosis. Clinical features and outcomes. Annals of the American Thoracic Society 2013 Aug;10(4):362-70.
28. Tonegawa-Kuji R, Oyama-Manabe N, Aoki R, Nagay-oshi S, Pawhay CMH, Kusano K, Nakajima T. T2-weighted short-tau-inversion-recovery imaging reflects disease activity of cardiac sarcoidosis. Open Heart 2021 Sep;8(2):e001728.
29. Walsh SL, Wells AU, Sverzellati N, Keir GJ, Calandriello L, Antoniou KM, Copley SJ, Devaraj A, Maher TM, Renzoni E, Nicholson AG, Hansell DM. An integrated clinicoradiological staging system for pulmonary sarcoidosis: a case-cohort study. The Lancet. Respiratory Medicine 2014 Feb;2(2):123-30.
30. Shlobin OA, Nathan SD. Management of end-stage sarcoidosis: pulmonary hypertension and lung transplantation. The European Respiratory Journal 2012 Jun;39(6):1520-33.
31. Rubio-Rivas M, Corbella X, Mana J. Elderly sarcoidosis: a comparative study from a 42-year single-centre experience. Respiratory Medicine 2019 Jun;152:1-6.
32. Der Lungenboek im Röntgenbild. Wurm K, Reindell H, Heilmeyer L. Stuttgart: Georg Thieme; 1958. 219 p.
33. Culver DA, Baughman RP. It's time to evolve from Scadding: phenotyping sarcoidosis. The European Respiratory Journal 2018 Jan;51(1):1800050.
34. Levy A, Hamzeh N, Maier LA. Is it time to scrap Scadding and adopt computed tomography for initial evaluation of sarcoido-sis? F1000Research 2018 May 16;7:F1000 Faculty Rev-600.
35. Nagai S, Nagao T, Hoshino Y, Hamada K. Heterogeneity of pulmonary fibrosis: interstitial pneumonias and sarcoidosis. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2001 Sep;7(5):262-71.
36. Abehsera M, Valeyre D, Grenier P, Jaillet H, Battesti JP, Brauner MW. Sarcoidosis with pulmonary fibrosis: CT patterns and correlation with pulmonary function. AJR. American Journal of Roentgenology 2000;174(6):1751-7.
37. Ganeshan D, Menias CO, Lubner MG, Pickhardt PJ, Sandrase-garan K, Bhalla S. Sarcoidosis from head to toe: what the radiologist needs to know. Radiographics 2018;38(4):1180-200.
38. Сперанская А.А., Баранова О.П., Васильева М.А., Амосов И.В. Лучевая диагностика редких форм саркоидоза органов дыхания. Вестник рентгенологии и радиологии 2018;99(4):175-83.
39. Амосов И.В., Сперанская А.А., Баранова О.П., Яковлева Н.С. Лучевая диагностика фиброзирующего саркоидоза органов дыхания. REJR 2019;9(4):56-67.
40. Baughman RP, Wells A. Advanced sarcoidosis. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2019 Sep;25(5):497-504.
41. Morgenthau AS. Combined sarcoidosis and idiopathic pulmonary fibrosis (CSIPF): genuine disease entity, obscure clinical phenotype or diagnostic red herring? Respiratory Medicine 2018 Nov;144S:S3-4.
42. Collins BF, McClelland RL, Ho LA, Mikacenic CR, Hayes J, Spada C, Raghu G. Sarcoidosis and IPF in the same patient - a coincidence, an association or a phenotype? Respiratory Medicine 2018 Nov;144S:S20-7.
43. Sah BP, Goyal S, Iannuzzi MC. Novel pharmacotherapy of sar-coidosis. Pharmacology & Therapeutics 2016 Jan;157:1-9.
44. Gangemi AJ, Myers CN, Zheng M, Brown J, Butler-LeBair M, Cordova F, Marchetti N, Criner GJ, Gupta R, Mamary AJ. Mortality for sarcoidosis patients on the transplant wait list in the Lung Allocation Score era: experience from a high volume center. Respiratory Medicine 2019 Oct;157:69-76.
45. Richeldi L, Varone F, Bergna M, de Andrade J, Falk J, Hallowell R, Jouneau S, Kondoh Y, Morrow L, Randerath W, Strek M, Tabaj G. Pharmacological management of pro-gressive-fibrosing interstitial lung diseases: a review of the current evidence. European Respiratory Review 2018 Dec;27(150):180074.
46. Kolaitis NA, Kukreja J, Jones KD, Hays SR, Leard LE. Pir-fenidone-induced sarcoid-like reaction: a novel complication. Chest 2018 Oct;154(4):e89-92.
47. Makino S. Progressive fibrosing interstitial lung diseases: a new concept and indication of nintedanib. Modern Rheumatology 2021 Jan;31(1):13-9.
48. Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, Devaraj A, Walsh SLF, In-oue Y, Richeldi L, Kolb M, Tetzlaff K, Stowasser S, Coeck C, Clerisme-Beaty E, Rosenstock B, Quaresma M, Haeufel T, Goeldner RG, Schlenker-Herceg R, Brown KK; INBUILD Trial Investigators. Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. The New England Journal of Medicine 2019;381(18):1718-27.
49. Maher T, Langford B, Diamantopoulos A, Rohr K, Baldwin M, Inoue Y. Estimating long-term survival in progressive fibrosing interstitial lung disease (PF-ILD) other than IPF using matched IPF data. The European Respiratory Journal 2021;58(Suppl):65. ID 4238.
50. Plusa T. Post^py w roznicowaniu i leczeniu chorych na sarkoi-doz^ [Advances in differential diagnosis and treatment of patients with sarcoidosis]. Polski Merkuriusz Lekarski 2018 Mar;44(261):135-8. [Article in Polish].
Fibrosing Sarcoidosis: from Understanding to Treatment Perspective
A.A. Vizel, Yu.Yu. Gorblyanskiy, M.M. Ilkovich, O.P. Baranova, D.V. Petrov, A.A. Speranskaya, I.N. Trofimenko, I.E. Tyurin, V.D. Fedotov, and E.I. Shmelev
In recent years interest to advanced sarcoidosis associated with pulmonary fibrosis has been increased. Despite the difference in pathogenesis of fibrosing diseases, in particular interstitial pulmonary fibrosis (IPF) and sarcoidosis, it is assumed that similar mechanisms lead to the development and progression of fibrosis: activation of alveolar macrophages by an increased pool of type 2 T-helpers. In patients with fibrosing sarcoidosis chest computed tomography (CT) shows reticular changes, volume reduction or disruption of pulmonary vessel architecture, traction bronchiectasis, and peribronchial/perivascular changes. Clinically, there is no clear understanding of the specificity of fibrosis for the early or late stages of the disease. Nevertheless, the phenotype of chronic fibrosing sarcoidosis include area of pulmonary fibrosis on CT scan >10% , forced vital capacity <80%, diffusion capacity of lungs <80% and desaturation in 6-minute walk test, which does not always coincide with the definition of advanced sarcoidosis in the English-language literature. Meanwhile, its treatment is a matter of debate since there is no reliable evidence of the efficacy of glucocorticosteroids and/or second- and third-line therapy for regression of fibrosis in sarcoidosis. Moreover, patients with large volume of fibrotic lung lesions require lung transplantation. It is not surprising that researchers are attracted by the search for conservative strategies for the treatment of fibrosis, for example, anti-fib-rotic drugs (pirfenidone, nintedanib) that have demonstrated efficacy in IPF, considering the similarity of pathobio-logical mechanisms of fibrosis in IPF and sarcoidosis. Since 2021, in the guidelines of the British Thoracic Society on pulmonary sarcoidosis nintedanib has been indicated for patients with fibrosing sarcoidosis when the possibilities of immunosuppressive therapy have been exhausted. The accumulation of data and the conduct of new clinical trials with antifibrotic drugs make it possible to include them in the treatment regimen for fibrosing sarcoidosis in the Russian clinical guidelines.
Keywords: sarcoidosis, fibrosis, progression, treatment.
