CC BY
66ИДИОПАТИЧЕСКИЙ ЛЕГОЧНЫЙ ФИБРОЗ: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ
ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Муркамилов И.Т.
Кандидат медицинских наук, и. о. доцента, Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID:0000-0001-8513-9279 Сабиров И.С. Доктор медицинских наук, профессор, ГОУ ВПО Кыргызско-Российский Славянский университет,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID: 0000-0002-8387-5800 Фомин В.В.
Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет),
г. Москва, Россия ORCID:0000-0002-2682-4417 Айтбаев К.А. Доктор медицинских наук, профессор, НИИ молекулярной биологии и медицины, г. Бишкек, Кыргызстан ORCID:0000-0003-4973-039X Юсупов Ф.А. Доктор медицинских наук, профессор, Медицинский факультет ОшГУ, г. Ош, Кыргызстан ORCID:0000-0003-0632-6653
IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS: A CONTEMPORARY VIEW ON THE PROBLEM OF
TREATMENT (LITERATURE REVIEW)
Murkamilov I.
PhD, Acting Associate Professor, Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev,
Bishkek, Kyrgyzstan ORCID:0000-0001-8513-9279
Sabirov I.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Faculty of Medicine of
Kyrgyz Russian Slavic University, Bishkek, Kyrgyzstan ORCID: 0000-0002-8387-5800 Fomin V.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, FSAEI HE I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University),
Moscow, Russia ORCID:0000-0002-2682-4417 Aitbaev K.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Research Institute of Molecular Biology and Medicine,
Bishkek, Kyrgyzstan; ORCID:0000-0003-4973-039X Yusupov F.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Faculty of Medicine, Osh State University, Osh, Kyrgyzstan ORCID:0000-0003-0632-6653
Аннотация
В структуре интерстициальных заболеваний легких важное место занимает идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), который в основном встречается у лиц среднего и пожилого возраста. Раскрытие патогенетических механизмов возникновения фиброза в легочной ткани и противофибротическая терапия остается краеугольным камнем современной медицины. На сегодняшний день в качестве медикаментозной терапии ИЛФ рекомендуют препараты с антифибротическими свойствами. В представленной статье приведены сведения об эффективности и безопасности лекарственных препаратов, используемых в терапии ИЛФ.
Abstract
In the structure of interstitial lung diseases, an important place is occupied by idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), which mainly occurs in middle-aged and elderly people. Disclosure of the pathogenetic mechanisms of fibrosis in the lung tissue and anti-fibrotic therapy remains the cornerstone of modern medicine. To date, drugs with antifibrotic properties are recommended as drug therapy for IPF. The presented article provides information on the efficacy and safety of drugs used in the treatment of IPF.
Ключевые слова: легочный фиброз, коронавирус, COVID-19, лечения, N-ацетилцистеин, пирфени-дон, нинтеданиб.
Keywords: pulmonary fibrosis, coronavirus, COVID-19, treatments, N-acetylcysteine, pirfenidone, nintedanib.
В структуре интерстициальных заболеваний легких важное место занимает идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), которое в основном встречается у лиц среднего и пожилого возраста [2,22]. Хотя в литературе описан случай развитие ИЛФ у девочки 14 лет [13]. ИЛФ это специфическая форма хронической фиброзирующей интерстициальной пневмонии [22]. Этиология заболевания окончательно не раскрыто. Однако во многих исследованиях показана ассоциация ИЛФ с курением, экспозицией органических и неорганических видов пыли, инфекционными агентами (вирус Эпштейна - Барр, гепатита), фармакологической терапией, сахарным диабетом (СД) 2-го типа, гастроэзофагеаль-ной рефлюксной болезнью и т.д. [2,22,32,33] Возможно, факторами способствующими развитию легочного фиброза служит COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019). В конце 2019 года в городе Ухань провинции Хубэй центрального Китая впервые появились сообщение о случаях атипичной пневмонии нового типа, вызванных коронавирусом SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2). В обзорном исследовании Ильченко Л.Ю., Никитина И.Г. и Федорова И.Г. опубликованном в журнале «Архивъ внутренней медицины», изложены ключевые моменты патогенеза COVID-19 [7]. Так, SARS-CoV-2 инфицируя эндотелий сосудов, взаимодействует с рецептором ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2), что сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции, повышением проницаемости, нарушением микроциркуляции, развитием сосудистой тромбофилии и тром-бообразованием [7,16]. Дальнейшее
прогрессирование COVID-19 приводит к диффузным альвеолярным повреждениям с образованием гиалиновых мембран, развитием отека легких [7]. Как отмечают авторы, гистологическая картина легких при аутопсии характеризуется организацией альвеолярных экссудатов и интерстициальным фиброзом, образованием гиалиновых мембран, наличием интерстициальных мононуклеарных воспалительных инфильтратов, многочисленных микротромбов фибрина, выраженным отеком, гиперплазией и очаговой утратой альвеолоцитов II типа
со значительным содержанием макрофагов с вирусными включениями в альвеолярном экссудате [7]. Очевидно, что центральным органом подвергающемся негативному воздействию коронавируса является легкие, а выраженное нарушение вентиляционной функции легких, как правило, становиться непосредственной причиной фатальных осложнений. С другой стороны, постковидное изменение структуры легочной ткани, позднее восстановление альвеолярного эпителия в виде нарушения регенерации и микротравматизации, особенно среди лиц старше 50 лет, в несколько раз увеличивает риск фиброза легких.
В последние годы гипотеза развития фиброза в легочной ткани, как следствие нарушение функции и репарации альвеолярного эпителия в результате повреждения неизвестным агентом, сопровождающегося миграцией миофибробластов, а также утрата регенераторной способности альвеолярной ткани, признается всеми исследователями [1,4,9,12]. Локальное увеличение числа миофиб-робластов приводит к повышенному синтезу компонентов внеклеточного матрикса и отложением их в легочной ткани. Медленно прогрессирующая одышка при физической нагрузке (в начале заболевания), затем и в покое, непродуктивный кашель, двусторонняя инспираторная крепитация, барабанные палочки, слабость, утомляемость, а также снижение массы тела у лиц среднего и пожилого возраста должны насторожить врача в отношении ИЛФ [2,22,44,45,46]. Важнейшими условиями постановки диагноза ИЛФ являются клинико-рентге-нологические и морфологические исследования. Проведение компьютерной томографии высокого разрешения определяет диагностическую точность ИЛФ. По литературным данным продолжительность жизни больных ИЛФ с момента установления диагноза составляет 2 - 3 года, а 5-летняя выживаемость не превышает 50% [2,22,15]. Предполагается, что выживаемость больных ИЛФ хуже, чем при многих злокачественных опухолях [61,63]. Известно, что при ИЛФ терапевтическая эффективность противовоспалительной и иммуносупрессив-ной терапии невысокая. В реальной клинической
практике в большинстве случаев лечение ИЛФ, носит симптоматический, реже патогенетический характер [14,27,28]. Раскрытие патогенетических механизмов возникновения фиброза в легочной ткани и противофибротическая терапия остается краеугольным камнем современной медицины. Немедикаментозная терапия ИЛФ включает легочную реабилитацию, малопоточную оксигенотерапию, искусственную вентиляцию легких при выраженной дыхательной недостаточности и трансплантация легких [11,39,65]. Как сообщают исследователи, использование глюкокортикостероидов, а также им-мунносупрессантов при ИЛФ пока еще не имеют достаточную доказательную базу [3,20]. Между тем, в клинической практике при развитии дыхательной недостаточности, либо при обострении ИЛФ терапия глюкокортикостероидами выходит на передний план. Интересно отметит, что в реальной практике 50-60% больных с диагнозом ИЛФ не получают лечения сразу ввиду поздней верификации диагноза это грозного заболевания.
Ацетилцистеин ^-ацетил^-цистеин, NAC) - это муколитическое, отхаркивающее, и антиокси-дантное средство [30]. История применения N-аце-тилцистеина в клинике внутренних болезней берет начало с 1960 - 1963 гг. Препарат разжижают мокроту и облегчает ее выведению из легких. За счет антиоксидантного действия реализуется и противовоспалительное свойство ацетилцистеина. Антиок-сидантное действие ацетилцистеина повышает защиту клеток от повреждающего действия свобод-норадикального окисления, свойственное интенсивной воспалительной реакции. Ранее было показано, что ацетилцистеин способен снижать концентрацию провоспалительных цитокинов и оказывать защитное действие от свободных радикалов [5]. Использование N-ацетилцистеина повышает количество восстановленного глутатиона в эпителиальной клетке легких [35]. Примечательно, что клиническая эффективность препарата не меняется под влиянием оксигенотерапии [43]. N-аце-тилцистеин был включен в международные клинические рекомендации по лечению ИЛФ [21]. Безопасность и переносимость комбинированного применения N-ацетилцистеина и пирфенидона при ИЛФ анализировались в рандомизированном исследовании PANORAMA [26]. Так, среди больных получавших комбинированную терапию фотосенсибилизация развилась у 13%, а при монотерапии пирфенидоном - у 2%. Среди получавших N-аце-тилцистеин и пирфенидон терапию прекратили 7% пациентов, а среди получавших пирфенидон - 5% [26]. Несомненный интерес представляет систематический мета-анализ, подготовленный Fen F., et al. [36], посвященный изучению эффективности N-ацетилцистеина при ИЛФ. Авторы отобрали 21 исследований, отвечающих критериям доказательной медицины, и пришли к выводу, что применение N-ацетилцистеина может уменьшить темпы снижения вентиляционной функции легких у больных с ИЛФ [36]. Кроме того, исследователи отметили, что N-ацетилцистеин при терапии ИЛФ переносится хо-
рошо. Предполагается, что при ИЛФ куркумин вызывает торможение окислительного стресса при совместном лечении N-ацетилцистеином [59]. Важно отметить, что N-ацетилцистеин существенно не нарушает профиль безопасности пирфенидона [26]. Исследователи Шостак Н.А., Клименко А.А. и Кондратов А.А. в своей обзорной работе показывают, что монотерапия N-ацетилцистеином не должна назначаться на рутинной основе всем больным ИЛФ [23]. Ранее в геномных исследованиях было показано, что терапия N-ацетилцистеином оправдана у больных с ИЛФ с TT-генотипом TOLLIP в отличие от пациентов с СС-генотипом TOLLIP [52]. Между тем, по данным отдельных работ использование N-ацетилцистеина при терапии ИЛФ не целесообразно [30]. Есть свидетельство, что при тройной комбинированной терапии (глюкокортикостероиды, азатиоприн и N-ацетилцистеин) значительно повышается риск смерти больных с ИЛФ [6]. Стоит отметить, что в клинике внутренних болезней наиболее часто N-ацетилцистеин применяют при передозировке парацетамола, остром повреждении почек для профилактики постконтрастной нефропатии и т.д. [19]. N-ацетилцистеин, освобождает внутриклеточный L-цистеин, и тем самым, восстанавливает запасы глутатиона и значительно улучшая прогноз при интоксикации парацетамолом [19].
Пирфенидон (5-methyl-1-phenyl-2-[1H]-pyridone). Это первый антифибротический препарат, который был одобрен для лечения ИЛФ в Японии в 2008 г., в Европе - в 2011 г. [4]. Позднее в США пирфенидон и нинтеданиб были одобрены в качестве антифибротических препаратов [43,58]. В Российской Федерации пирфенидон зарегистрирован в 2016 г [23]. Пирфенидон лучше переносится, если принимать его во время еды [1]. Пирфенидон необходимо принимать вместе с приемом воды и пищи для снижения вероятности появления тошноты и головокружения, проглатывая целиком. После начала лечения дозу пирфенидона следует постепенно повышать до целевого уровня в 9 капсул в сутки в течение 14 дней. В первую неделю препарат принимается по одной капсуле три раза в день (801 мг/сут); начиная со второй недели по две капсулы три раза в день (1602 мг/сут), и только с третьей недели пирфенидон применяется по три капсулы три раза в день (2403 мг/сут). Согласно инструкции препарата превышение суточной дозы выше 2403 мг/сут не рекомендовано. Пирфенидон подавляет фиброгенную активность фибробластов легких человека с одной стороны и TGF-P (Transforming growth factor beta) индуцированную дифференциацию миофибробластов - с другой. Тем самым пирфенидон обладает противовоспалительной и антифибротической активностью [31,40,42]. Несомненный интерес представляет обзорное исследование Визель А.А. и соавторов, где у больных, получавших пирфенидон, также имелся более низкий риск снижения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) [7]. Терапевтическая возможность влияния на развитие легочного фиброза и замедления снижения вентиляционной
функции легких на фоне терапии пирфенидона отмечена многими исследованиями [2,22]. Длительная терапия пирфенидоном достоверно снижает ухудшение вентиляционной функции легких [47,51]. Так, в систематическом мета-анализе Fleetwood K, et al. (2017) было установлено, что пирфе-нидон снижал смертность от всех причин в сравнении с плацебо в течение одного года [38]. Авторы исследования сделали вывод о том, что пирфени-дон и нинтеданиб эффективны в отношении торможения снижения функции легких, а пирфенидон может уменьшать риск снижения ФЖЕЛ на 10% и более в сравнении с плацебо в 1 -й год после обращения [38]. Примечательно, что в данном исследовании пирфенидон достоверно улучшал выживаемость пациентов [38]. Не менее важно отметить, что пирфенидон одобрен для лечения ИЛФ у больных с легкой и средней тяжестью заболевания [60]. В реальной практике ИЛФ часто диагностируется уже на поздней стадии заболевания [1]. Эффективность и безопасность пирфенидона были оценены у больных с поздними стадиями ИЛФ в исследовании Yoon H.Y., Park S., Kim D.S., Song J.W в 2018г [66]. Ретроспективное обсервационное исследование среди лиц с ИЛФ, начавших лечение пирфенидоном в период между 2011 и 2016 годами показало, что наиболее частыми побочными эффектами пирфенидона были желудочно-кишечные и кожные симптомы [54]. Описан случай острой эрозивной эритемы на лице, предплечьях и руках под действием пирфенидона у 75-летнего больного с ИЛФ [24]. В случае фотосенсибилизации, возникшей на фоне терапии пирфенидоном необходимо снизить дозу препарата. В реальной клинической практике на фоне терапии пирфенидона наличие сильной светочувствительности служит причиной отмены препаратов.
В программе исследования CAPACITY (Clinical Studies Assessing Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis: Research of Efficacy and Safety Outcomes) 004 и 006 были проанализированы результаты исследования II фазы, в котором предполагалось, что пирфенидон, как антифибротический и противовоспалительный препарат, замедляет спад вентиляционной функции легких у больных с ИЛФ [50]. В двух параллельных исследованиях (004 и 006) участникам исследования в возрасте 4080 лет с ИЛФ случайным образом назначали пирфенидон или плацебо в течение как минимум 72 недель в 110 центрах в Австралии, Европе и Северной Америке [50]. Установлено, что позитивный эффект терапии отмечался на более ранних сроках как в отношении ФЖЕЛ, так и в отношении выживания больных с ИЛФ без обострений [50]. В совокупности пирфенидон имеет благоприятный профиль переносимости и является подходящим вариантом лечения для больных с ИЛФ [50]. Недавние исследования, на основании ретроспективного анализа данных 91 больного с ИЛФ (71 мужчина), получавших пирфенидон отметили, что на фоне терапии наблюдалось значительное снижение прогрес-сирования заболевания. На фоне терапии
пирфенидоном побочные эффекты были зарегистрированы у 25 больных и были в основном легкими [64]. Однако, 4 больных прекратили прием пирфенидона из-за сильной светочувствительности [64]. Согласно инструкции препарата больным, у которых наблюдается легкая либо умеренная фотосенсибилизация и/или сыпь следует использовать солнцезащитные средства и избегать пребывания на солнце, либо носить закрытую одежду и широкополую шляпу в солнечную погоду [1]. При усилении фоточувствительности либо появлении сыпи необходимо прервать прием препарата на срок не менее двух недель. В недавно опубликованном исследовании проведен мониторинг симптомов, ФЖЕЛ, диффузионной способности легких по оксиду углерода и результатов пробы с 6-минутной ходьбой у 5 больных с ИЛФ, длительно получавших терапию пирфенидоном [17]. Установлено, что длительное (от 13 до 51 месяцев) наблюдение за больными продемонстрировало хорошую переносимость лечения и стабилизацию течения заболевания в условиях антифибротической терапии пирфе-нидоном [17].
В польском исследовании, включающем 307 больных (77% мужчины) в возрасте 68,83±8,13 лет, показана клиническая эффективность и безопасность терапии пирфенидоном [48]. В настоящее время предполагается, что пирфенидон может ин-гибировать апоптоз, подавлять экспрессию рецепторов АСЕ2, уменьшать воспаление с помощью нескольких механизмов и ослаблять окислительный стресс и, следовательно, защищать альвеолоциты II типа и другие клетки при СО'УГО-19 и «цитокино-вом шторме» [60]. В ближайшее время терапевтический потенциал пирфенидона может расширятся, и препарат может стать лекарственным средством в терапии больных с СО'УГО-19 и поражением легких [60]. Как отмечают исследователи, пирфенидону свойственен плейотропный эффект, включающий противовоспалительный и антиоксидантный воздействия [1]. В упомянутой исследовании показано, что пирфенидон снижает продукцию провос-палительных цитокинов, уменьшает аккумуляцию клеток, участвующих в воспалительных реакциях фактора роста некроза опухоли и тромбоцитарного фактора роста [6].
Нинтеданиб - метил (32)-3-[[4-[метил-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)ацетил] амино]анилино] -фе-нилметилиден]-2-оксо-Ш-индол-6-карбоксилат. Нинтеданиб - это внутриклеточный ингибитор ти-розинкиназ, препарат блокирует три вида рецепторов фактора роста: фактора роста фибробластов (13); тромбоцитарного фактора роста (а и Р); сосудистого эндотелиального фактора роста (1-3). Кроме того, нинтеданиб конкурентно связывается с адено-зинтрифосфатом и блокирует внутриклеточный сигнальный путь, а также тормозит пролиферацию и трансформацию фибробластов, что лежит в основе патогенеза ИЛФ [37,41,55]. В клинических исследованиях нинтеданиб изучался в наивысшей однократной дозе 450 мг 1 раз в день. При приеме нинтеданиба в дозе 600 мг сутки и более увеличивается частота нежелательных явлений. Согласно
инструкции препарата нинтеданиб применяется по 150 мг 2 раза в сутки [67]. В человеческих легочных фибробластах, полученных от пациентов с ИЛФ, нинтеданиб ингибировал фактор роста фибробла-стов (1-3), тромбоцитарный фактор роста (а и ß) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (1-3) [67]. В концентрации от 100 до 1000 нмоль/л нинтеданиб также ингибировал указанные ростовые факторы - стимулированную миграцию фибробла-стов и TGF-ß2 - индуцированную трансформацию фибробластов в миофибробласты [67]. Кроме того, полагают, что противовоспалительная активность нинтеданиба ограничивает фиброзную стимуляцию путем снижения фиброзных медиаторов, таких как интерлейкины -1ß и -6 [67,65]. Так, в исследованиях in vivo было показано, что нинтеданиб обладает высокой антифиброзной и противовоспалительной активностью [67]. Роль антиангиогенной активности нинтеданиба в механизме действия препарата при ИЛФ в настоящее время не установлена.
В исследованиях INPULSIS (Nintedanib Protects Lung Function, Prevents Exacer bations of Idiopathic Pulmonary Fibrosis) 1 и 2 нинтеданиб доказал свою эффективность при лечении больных ИЛФ. Скорость снижения ФЖЕЛ при использовании нинтеданиба замедлялись на 125 и 93,7 мл в год соответственно [57]. Оценка эффективности и безопасности нинтеданиба хорошо исследованы в программе анализе INPULSIS®-1 и INPULSIS®-2, которые включали 1066 больных из 24 стран [29]. Нинтеданиб существенно снижал риск развития обострений ИЛФ на 68% [29]. В исследовании Ку-деля Л.М. и соавт. (2018) представлено описание клинического случая ИЛФ в сочетании с эмфиземой с положительным клиническим и рентгенологическим ответом при назначении нинтеданиба [8]. Как утверждают исследователи, нинтеданиб в дозе 150 мг 2 раза в день в течение последующих 1,5 месяцев хорошо переносился, клинически одышка не нарастала [8]. Позже присоединились желудочно-кишечные симптомы, в связи с чем доза препарата была снижена. После уменьшения дозы нинтеда-ниба частота стула была 2-3 раза в сутки, тошноты не наблюдалось [8]. Клиническая стабилизация состояния больного, замедление прогрессирования заболевания, увеличение времени до первого обострения ИЛФ на фоне терапии нинтеданиба были получены и в другом наблюдательном исследовании [10]. В публикации Терпигорева С. А. и соавт. (2019) показано, что у больного с относительно благоприятным вариантом течения ИЛФ показатели функции внешнего дыхания на фоне приема нинтеданиба в течение одного года существенно не изменились, что свидетельствует об эффективности проводимой терапии [18]. Как отмечает авторы, у больного с признаками быстропрогрессирующего варианта ИЛФ, который характеризовался исходным снижением ФЖЕЛ на 12,2% за 6 мес. терапии, применение нинтеданиба оказало влияние на течение ИЛФ в меньшей степени - снижение ФЖЕЛ составило 10,7% за 6 мес. [18]. В исследовании TOMORROW нинтеданиб в дозировке 150 мг 2 р в день продемонстрировал существенное замедление
темпов снижения ФЖЕЛ [55]. Кроме того, в данном исследовании в сравнение с плацебо нинтеданиб 150 мг дважды в день продемонстрировал лучшие результаты у уменьшения частоты обострений ИЛФ [55]. Клиническая эффективность нинтеда-ниба также продемонстрирована в исследования INPULSIS® [56]. В указанном исследовании первичной конечной точкой являлись годовая скорость снижения ФЖЕЛ, а время до первого обострения ИЛФ в течение 52 недель, изменение общей оценки по респираторному опроснику больницы Св. Георгия в течение 52 недель служило главной вторичной точкой. В программах INPULSIS 1 и 2 установлено, что нинтеданиб эффективен как при ранних, так и при поздних стадиях ИЛФ [56]. Отдельно следует отметить, что нинтеданиб оказался эффективен независимо от наличия или отсутствия эмфиземы, вне зависимости от наличия или отсутствия сотового легкого у пациентов с ИЛФ [34]. Нужно сказать, что по данным объединенного анализа нинтеданиб примерно на 68% снижал риск развития обострений ИЛФ по отчетам независимого комитета [56]. Одновременно отмечено, что терапия нинтеданибом снижает риск смерти у больных с ИЛФ [56]. В руководстве по ИЛФ от 2015 г показано сходное уменьшение риска смертности для нинтеданиба и пирфенидона [53]. С другой стороны показано, что отсутствует достоверные различие эффективности между нинтеданибом и пирфе-нидоном [25,62]. У больных с ИЛФ активно обсуждается соотношение польза/риск при комбинированной антифибротической терапии. Показана безопасность и клиническая эффективность комбинированного применения нинтеданиб + пирфенидон (12-нед) у больных с ИЛФ [45]. В настоящее время получены результаты исследования, представляющие потенциальные будущие варианты лечения пациентов ИЛФ. В частности, памревлумаб, моноклональное антитело против фактора роста соединительной ткани (CTGF), человеческий рекомбинантный пентраксин 2, фактор дифференцировки моноцитов / макрофагов, ингибитор аутотаксина GLPG1690 (Galapagos) и PBI-4050, синтетический среднецепочный аналог жирной кислоты могут регулировать различные пути передачи антифибротических сигналов посредством связывания с рецепторами, связанными с G-белком [49]. Согласно положением Российского респираторного общества пирфенидон и нинтеданиб рекомендованы для лечения ИЛФ. Что касается терапии обострение ИЛФ, то следует отметить, что в настоящее время доказанные эффективные методы лечения обострений ИЛФ все еще не выработаны [3]. Хотя, в клинической практике при обострении ИЛФ наряду с усиленного режима оксигенотера-пии, антифибротической терапии допускается использование противовоспалительной, антибактериальной, антикоагулянтной и ЛГ (легочная гипер-тензия) - специфической терапии [3]. Итак, в настоящее время эффективным болезнь-модифици-рующим препаратам относятся пирфенидон и нин-теданиб [57,58]. Клинические и фармакологические
исследования в области лечения ИЛФ продолжаются [54,48,49].
Заключение. Обобщая результаты клинических исследований и литературных данных можно утверждать, что на сегодняшний день в качестве ан-тифибротической терапии приоритет отдается пирфенидону и нинтеданибу. Данные лекарственные средства считаются основными препаратами в терапии ИЛФ, что нашло отражение как в международных, так и в российских рекомендациях.
Список литературы
1. Авдеев С.Н., Трушенко Н.В. Антифиброти-ческая терапия идиопатического легочного фиброза: соотношение эффективности и безопасности // Медицинский совет.2018;15:131-136. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-15-131-136
2. Авдеев С.Н., Чикина С.Ю., Нагаткина О.В. Идиопатический легочный фиброз: новые международные клинические рекомендации // Пульмоно-логия.2019; 29:5:525-552. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-5-525-552
3. Авдеев С.Н., Гайнитдинова В.В., Мержоева З.М., и др. Обострение идиопатического легочного фиброза // Терапевтический архив.2020; 92:3:73-77. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.03.000402
4. Визель А.А., Белевский А.С. Современные аспекты лечения идиопатического легочного фиброза // Практическая пульмонология.2017; 2:93-98.
5. Волков И. К. Применение флуимуцила® (N-ацетилцистеина) при заболеваниях легких // Пуль-монология.2002; 2:116-121.
6. Зырянов С.К., Бутранова О.И., Шаталова О.В. Сравнительная клинико-фармакологическая характеристика современных антифибротических препаратов, рекомендованных для фармакотерапии идиопатического легочного фиброза. Пульмонология. 2017;27(6):789-802. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2017-27-6-789-802
7. Ильченко Л.Ю., Никитин И.Г., Федоров И.Г. COVID-19 и поражение печени // Архивъ внутренней медицины. 2020;10(3):188-197. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2020-10-3-188-197
8. Куделя Л.М., Манакова Я.Л., Хусаинова Е.С. Опыт применения нинтеданиба у пациента с идио-патическим лёгочным фиброзом и эмфиземой // Сибирское медицинское обозрение. 2018;(5):99-103. https://doi.org/10.20333/2500136-2018-5-99-103
9. Лукашенко М.В. Идиопатический фиброз легких: разбор клинического случая // Вестник Биомедицина и социология.2018; 3:4:86-88. http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2618-8783-2018-3-4-86-88
10. Мирцхулава Н.Г., Ждамарова Т.С., Дремов Д.В., и др. Первый опыт применения антифиброти-ческого препарата нинтеданиб у пациента с идио-патическим легочным фиброзом в краевой клинической больнице № 2 Краснодара // Научный вестник здравоохранения Кубани.2018; 1:26-34.
11. Моногарова Н.Е., Михеева Н.Л., Зейналова
A.А., и др. Особенности и варианты течения идиопатического лёгочного фиброза // Университетская клиника.2020;1(34).94-100. https://doi.org/10.26435/UC.V0I1(34).299
12. Муркамилов И.Т., Сабиров И.С., Фомин
B.В., и др. Идиопатический легочный фиброз: распространенность и факторы риска (обзор литературы) // The Scientific Heritage. 2020;49(2):42-49.
13. Никифорова Т.И., Ханды М.В., Черноград-ский А.И., и др. Клинический случай идиопатиче-ского легочного фиброза (ИЛФ) у ребенка 14 лет // Вестник северо-восточного федерального университета имени М.К. Аммосова Серия «Медицинские науки».2016;(04):52-55.
14. Петров Д.В., Овсянников Н.В., Кононенко
A.Ю., и др. Идиопатическим легочный фиброз: новые горизонты терапии // Омский научный вестник. 2015;1(138):21-25.
15. Петров Д.В., Авдеев С.Н., Гаус О.В., и др. «Возможный» или «вероятный»: новый подход в диагностике идиопатического легочного фиброза // Вестник рентгенологии и радиологии. 2018;99(4):216-226. https://doi.org/10.20862/0042-4676-2018-99-4-216-226
16. Сабиров И.С., Муркамилов И.Т., Фомин
B.В. Гепатобилиарная система и новая коронави-русная инфекция (COVID-19) // The Scientific Heritage. 2020;49-2(47):49-58.
17. Степанян И.Э., Зайцева А.С., Шергина Е.А., и др. Опыт длительного применения пирфени-дона у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом // Клиническая фармакология и тера-пия.2018; 27:4:77-80.
18. Терпигорев С.А., Никишенков А.М., Ники-шенкова С.А. Эффективность нинтеданиба у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом: клинические наблюдения // Пульмонология.2019; 29:4:486-492. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2019-29-4-486-492
19. Ушкалова Е.А. Ацетилцистеин в клинической практике: настоящее и перспективы // Фарма-тека.2007; 17:30-36.
20. Цветкова О.А., Воронкова О.О., Буянова О.Е. Современный подход к терапии больных идио-патическим легочным фиброзом // Клиническая медицина. 2017;95(3):281-285. http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-281-285
21. Чикина С.Ю. Антиоксидантные эффекты N-ацетилцистеина в современной клинической практике // Эффективная фармакотерапия. 2011;32:19-24.
22. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., и др. Диагностика и лечение идиопатического легочного фиброза Федеральные клинические рекомендации // Пульмонология.2016; 26:4:399-419. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2016-26-4-399-419
23. Шостак Н.А., Клименко А.А., Кондрашов А.А. Интерстициальные заболевания легких: ключевые мишени для терапии // Клиницист.2017;11(3-
4):10-16. https://doi.org/10.17650/1818-8338-2017-11-3-4-10-16
24. Baccioglu A, Kalpaklioglu AF, Devrim T. idiyopatik Pulononer Fibrozisli Bir Hastada Pirfenidon Altinda Geli§en Fotodermatit: Bir Ultraviyole Hatirlama Reaksiyonu // Respiratory case re-ports.2020;9:2:79-82.
https://doi.org/10.5505/respircase.2020.99267
25. Bargagli E, Piccioli C, Rosi E, et al. Pirfenidone and Nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis: Real-life experience in an Italian referral centre // Pulmonology. 2018;17. pii:S2531-0437(18)30099-0.
26. Behr J, Bendstrup E, Crestani B, et al. Safety and tolerability of acetylcysteine and pirfenidone combination therapy in idiopathic pulmonary fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial // Lancet Respir Med. 2016;4(6):445-453. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30044-3
27. Choi W. I. Pharmacological treatment of pulmonary fibrosis // Journal of the Korean Medical Asso-ciation.2020; 63:1:47-55.
28. Collard H, Yow E, Richeldi L, Anstrom K, Glazer C. Suspected acute exacerbation of Idiopathic pulmonary fibrosis as an outcome mtasure in clinical trials // Respir. Res.2013; 14:1:73. https://doi.org/10.1186/1465-9921-14-73
29. Collard HR, King Jr TE, Bartelson BB, et al. Changes in clinical and physiologic variables predict survival in idiopathic pulmonary fibrosis // American journal of respiratory and critical care medicine. 2003; 168:5:538-542. https://doi.org/10.1164/rccm.200211-1311OC
30. Conrad C. Application of N-Acetylcysteine in pulmonary disorders // The Therapeutic Use of N-Acetylcysteine (NAC) in Medicine. Adis, Singapore. 2019;255-276. https://doi.org/10.1007/978-981-10-5311-5_15
31. Conte E, Gili E, Fagone E, et al. Effect of pirfenidone on proliferation, TGF-ß-induced myofibroblast differentiation and fibrogenic activity of primary human lung fibroblasts // Eur J Pharm Sci. 2014;58:13-19. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2014.02.014
32. Costabel U. Idiopathic pulmonary fibrosis: recent milestones in disease management // European respiratory review: an official journal of the European Respiratory Society.2012; 21:124.140. https://doi.org/10.1183/09059180.00000712
33. Costabel U, Behr J. Idiopathic pulmonary fibrosis // Der Pneumologe.2020;17:151-152. https://doi.org/10.1007/s10405-020-00317-6
34. Cottin V, Taniguchi H, Richeldi L, et al. Effect of baseline emphysema on reduction in FVC decline with nintedanib in the INPULSIS™ trials // Abstract presented at the 18th International Colloquium on Lung and Airway Fibrosis.2014;20-24.
35. Demedts M, Behr J, Buhl R, et al. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis // New England Journal of Medicine.2005;353:21:2229-2242. https://doi.org/10.1056/NEJMoa042976
36. Fen F, Zhang J, Wang Z, et al. Efficacy and safety of N-acetylcysteine therapy for idiopathic pulmonary fibrosis: An updated systematic review and
meta-analysis // Experimental and therapeutic medicine. 2019;18:1:802-816. https://doi.org/10.3892/etm.2019.7579
37. Flaherty KR, Brown KK, Wells AU, et al. Design of the PF-ILD trial: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial of nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung disease // BMJ Open Respiratory Research. 2017;4:1:C.e000212.
38. Fleetwood K, McCool R, Glanville J, et al. Systematic review and network meta-analysis of idio-pathic pulmonary fibrosis treatments // Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy.2017;23:3-b.C.S5-S16. https://doi.org/10.18553/jmcp.2017.23.3-b.s5
39. Gläser S, Glöckl R, Bonella F. Treatment of complications and nonpharmacological management of idiopathic pulmonary fibrosis // Der Pneu-mologe.2020;1-10. https://doi.org/10.1007/s10405-020-00313-w
40. Gulati S, Luckhardt TR. Updated Evaluation of the Safety, Efficacy and Tolerability of Pirfenidone in the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Drug, Healthcare and Patient Safety.2020;12:85-94. https://doi.org/10.2147/DHPS.S224007
41. Hilberg F, Roth GJ, Krssak M, et al. BIBF 1120: triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy // Cancer research. 2008;68:12:4774-4782. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-07-6307
42. Iyer SN, Gurujeyalakshmi G, Giri SN. Effects of pirfenidone on transforming growth factor-beta gene expression at the transcript ional level in bleomycin hamster model of lung fibrosis // J Pharmacol Exp Ther.1999;291(1):367-373.
43. King TEJr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis // N Engl J Med.2014;370(22): 2083-2092.
44. Koczulla AR. Treatments for idiopathic pulmonary fibrosis // N Engl J Med.2014;371:8.781.
45. Ley B, Swigris J, Day BM, et al. Pirfenidone reduces respiratory-related hospitalizations in idio-pathic pulmonary fibrosis // American journal of respiratory and critical care medicine. 2017;196:6:756-761. https://doi.org/10.1164/rccm.201701-0091OC
46. Lleberman J. Measurement of sputum viscosity in a cone-plate viscometer // Am. Rev. Respir.Dis.1968;97:4:662-672.
47. Lv X, Li K, Hu Z. Autophagy and Pulmonary Fibrosis // Autophagy: Biology and Diseases.Springer, Singapore.2020;569-579. https://doi.org/10.1007/978-981-15-4272-5_40
48. Majewski S, Bialas AJ, Buchczyk M, et al. A multicentre retrospective observational study on Polish experience of pirfenidone therapy in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: the PolExPIR study // BMC Pulmonary Medicine.2020;20:1-12.https://doi.org/10.1186/s12890-020-1162-6
49. Markart P, Drakopanagiotakis F, Wygrecka M. Antifibrotische Therapie der idiopathischen pul-monalen Fibrose // Der Pneumologe. 2020.C.1-7. https://doi.org/10.1007/s10405-019-00296-3
50. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. CAPACITY Study Group. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials // Lancet.2011. 377(9779):1760-1769. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60405-4
51. Ogawa K, Miyamoto A, Hanada S, Takahashi Y, Murase K, Mochizuki S. The efficiacy and safety of long-term pirfenidone therapy in patients with idio-pathic pulmonary fibrosis. Intern Med.2018;18. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.0559-17.
52. Oldham JM, Ma SF, Martinez FJ, et al. IPFnet Investigators. TOLLIP, MUC5B, and the Response to N-Acetylcysteine among Individuals with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2015;192(12):1475-1482. https://doi.org/10.1164/rccm.201505-10100C
53. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline: treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. An update of the 2011 clinical practice guideline // American journal of respiratory and critical care medi-cine.2015;192:2:e3-e19. https://doi.org/10.1164/rccm.201506-1063ST
54. Ribes BM, Sancho-Chust JN, Talens A, et al. Effectiveness and safety of pirfenidone for idiopathic pulmonary fibrosis // European Journal of Hospital Pharmacy .2019. http://dx .doi.org/10.1136/ej hpharm-2018-001806
55. Richeldi L, Costabel U, Selman M, et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis // New England Journal of Medicine. 2011;365:12:1079-1087. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1103690
56. Richeldi L, Cottin V, Flaherty KR, et al. Design of the INPULSIS® Trials // Respir Med. 2014;108(7):1023-1030. https://doi.org/10.1016Zj.rmed.2014.04.011
57. Richeldi L, Du Bois R.M, Raghu G, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis // New England Journal of Medi-cine.2014;370:22:2071-2082. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1402584
58. Richeldi L, Collard HR, Jones MG. Idiopathic pulmonary fibrosis // The Lan-cet.2017;389:10082:1941-1952. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30866-8
59. Rodriguez LR, Bui SN, Beuschel RT, et al. Curcumin induced oxidative stress attenuation by N-ac-etylcysteine co-treatment: a fibroblast and epithelial cell in-vitro study in idiopathic pulmonary fibrosis // Molecular Medicine.2019;25:1:1-12. https://doi.org/10.1186/s10020-019-0096-z
60. Seifirad S. Pirfenidone: A novel hypothetical treatment for COVID-19 // Medical hypotheses. 2020.C.
110005.https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.110005
61. S0rensen M, Pijls-Johannesma M, Felip E, ESMO Guidelines Working Group.Small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Annals of Oncol-ogy.2010;21:5:v120-v125.
62. Vancheri C, Kreuter M, Richeldi L, et al. Nintedanib with add-on pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Results of the INJOURNEY trial // American journal of respiratory and critical care medicine. 2018;197:3:356-363. https://doi.org/10.1164/rccm.201706-1301OC
63. Verdecchia A, Francisci S, Brenner H, et al. Recent cancer survival in Europe: a 2000-02 period analysis of EUROCARE-4 data // The lancet oncol-ogy.2007;8:9:784-796. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(07)70246-2
64. Vietri L, Cameli P, Perruzza M, et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis: real-life experience in the referral centre of Siena // Therapeutic advances in respiratory disease.2020;14:C. 1753466620906326.
https://doi.org/10.1177/1753466620906326
65. Wollin L, Maillet I, Quesniaux V, et al. Anti-fibrotic and anti-inflammatory activity of the tyrosine kinase inhibitor nintedanib in experimental models of lung fibrosis // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.2014;349:2:209-220. https://doi.org/https://doi.org/10.1124/jpet. 113.208223
66. Yoon HY, ParkS, Kim DS, Song JW. Efficacy and safety of nintedanib in advanced idiopathic pulmonary fibrosis // Respiratory research.2018;19:1:203. https://doi.org/10.1159/000492937
67.
https://bz.medvestnik.ru/classify/mnn/Nintedanib.html
