CC BY
472
Редкие заболевания легких
Идиопатический легочный фиброз: современные подходы к терапии
С.Н. Авдеев
В последнее десятилетие значительно изменились представления о патогенезе идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) - сегодня считается, что ИЛФ является результатом аберрантного репаративного механизма, который следует за первичным повреждением эпителия легких. Этим можно объяснить то, что стратегия, направленная на уменьшение легочного воспаления (глюкокортикостероиды и иммуносупрессанты), оказалась неэффективной при ИЛФ. Отражением изменений в понимании механизмов развития легочного фиброза является повышенный интерес к препаратам с антифибротическими и антипролиферативными эффектами. Среди препаратов этого ряда наибольшую перспективу в настоящее время имеют нинтеданиб и пирфенидон, которые в недавно проведенных исследованиях продемонстрировали способность замедлять прогрессирование заболевания. Оба препарата довольно часто вызывают побочные эффекты, но они потенциально обратимы. В то же время терапия высокими дозами ^ацетилцистеина не способствует замедлению скорости снижения функциональных показателей. Большое значение при ИЛФ также придается терапии коморбидных состояний, таких как легочная гипертензия и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. При обострении ИЛФ обычно назначают высокие дозы метилпреднизолона и внутривенные иммуносупрессанты (циклофосфамид или циклоспорин), но контролируемых исследований по данной проблеме пока нет. Среди нефармакологических методов лечения ИЛФ большое значение имеют длительная кислородотерапия в домашних условиях, легочная реабилитация и трансплантация легких.
Ключевые слова: идиопатический легочный фиброз, антифибротические препараты, нинтеданиб, пирфенидон, ^ацетилцистеин, длительная кислородотерапия, трансплантация легких.
В последнее десятилетие в связи с улучшением понимания патогенеза идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) подходы к медикаментозной терапии ИЛФ претерпели значительные изменения [1]. Ранее в течение многих лет считалось, что персистирующий воспалительный процесс легких приводит к развитию легочного фиброза и необратимым изменениям паренхимы легких [2]. Как следствие этого, в качестве основной терапии ИЛФ рассматривались препараты, подавляющие воспалительный и иммунный ответы, - глюкокортикостероиды (ГКС) и цитостатики [1]. В настоящее время предпочтение отдают препаратам с антифибротическими свойствами.
Противовоспалительные и иммуномодулирующие препараты
Основными препаратами, назначаемыми пациентам с ИЛФ, во многих странах мира длительное время являлись ГКС (и, вероятно, еще продолжают назначаться) [1].
В первом систематическом обзоре, посвященном эффективности ГКС при ИЛФ, опубликован-
I Сергей Николаевич Авдеев - профессор, рук. клинического отдела ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва.
ном в Кокрановской библиотеке в 2003 г., было отмечено, что не удалось обнаружить ни одного исследования высокого качества, так как все доступные на тот момент исследования имели нерандомизированный ретроспективный дизайн [3]. Таким образом, не оказалось формальных доказательств эффективности ГКС при ИЛФ. В обновленном систематическом анализе, опубликованном в 2010 г., не было выявлено ни одного нового рандомизированного клинического исследования (РКИ) по использованию ГКС при ИЛФ, и, таким образом, вновь подтвердилось отсутствие доказательной базы по поводу их роли при ИЛФ [4].
В исследовании PANTHER-IPF (Prednisone, Azathioprine, and N-acetylcysteine: a Study That Evaluates Response in Idiopathic Pulmonary Fibrosis) было установлено, что режим "тройной терапии" (комбинация преднизолона, аза-тиоприна и N-ацетилцистеина (NAC), режим, являвшийся популярным в странах Европы в последние годы) на самом деле приводит к повышенному риску летальных исходов, госпитализаций и серьезных побочных эффектов у больных ИЛФ (рис. 1) [5].
Таким образом, стратегия, направленная на уменьшение легочного воспаления, оказалась неэффективной при ИЛФ [1].
В недавно опубликованных международных рекомендациях по диагностике и ведению пациентов с ИЛФ также были высказаны обоснованные аргументы против назначения ГКС при ИЛФ [6]. В этих рекомендациях подчеркивается, что возможный риск от назначения длительной терапии ГКС намного превышает их пользу, таким образом, ГКС не следует использовать при ИЛФ. Кроме того, по данным литературы, имеется очень низкий уровень доказательности в отношении эффективности при ИЛФ нестероидных иммуномодулирующих препаратов, таких как циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин А и колхицин, в виде монотерапии или в комбинации с ГКС, и, как следствие, в международных рекомендациях высказана точка зрения против применения этих препаратов при ИЛФ [6, 7].
Антифибротические и антипролиферативные препараты
В последнее десятилетие значительно изменились представления о патогенезе ИЛФ [8]. Так как причина заболевания по-прежнему неизвестна, патогенез заболевания изучен недостаточно. Недавно полученные данные свидетельствуют в пользу того, что заболевание, вероятно, является результатом аберрантного репаративного механизма, который следует за первичным повреждением эпителия легких. Таким образом, ИЛФ характеризуется пролиферацией и аккумуляцией фибробластов/миофибробластов в легких с избыточной депозицией экстрацеллюлярного матрикса, что приводит к фибротической деформации архитектоники легких, которую обычно наблюдают рентгенологи и морфологи при исследовании легких таких больных. В настоящее время изучаются различные звенья патогенеза ИЛФ, под прицелом находятся ключевые молекулярные медиаторы и потенциальные предшественники миофибробластов, а также механизмы, ответственные за развитие инициального повреждения.
Отражением изменений в понимании механизмов развития легочного фиброза является повышенный интерес к препаратам с антифи-бротическими и антипролиферативными эффектами. В целом необходимо отметить, что пока число клинических исследований по изучению таких препаратов относительно невелико, так как сдерживающим фактором для проведения клинических исследований является недостаток доклинических данных - при ИЛФ отсутствуют приемлемые модели заболевания на животных [9]. И, как следствие, основанием для проведения многих клинических исследований служат post hoc анализы предыдущих исследований [10].
Смерть
Респираторная смерть
Госпитализации
Обострение
Серьезные НЯ
10 15 20 25 30 35 Частота, %
Преднизолон/азатиоприн/NAC Плацебо_
Рис. 1. Исследование РАЫТНЕКЛРЕ: влияние "тройной" терапии и плацебо на смертность, госпитализации, обострения и серьезные нежелательные явления (НЯ) у больных ИЛФ (р < 0,05) (по [5]).
Интерферон-у^ явился одним из первых агентов с антифибротическими и иммуномодули-рующими свойствами, который изучали у пациентов с ИЛФ. Первое небольшое пилотное исследование, опубликованное в 1999 г., практически открыло эру РКИ по изучению ИЛФ, так как неожиданные положительные результаты этого исследования явились основанием для последующего проведения двух крупных РКИ по изучению эффективности интерферона-у1Ъ при ИЛФ [11-13]. Несмотря на первоначальные обнадеживающие данные, в обоих исследованиях не удалось установить влияния препарата на важные конечные точки, в том числе на выживаемость больных, прогрессирование заболевания и легочные функциональные показатели; в последующем метаанализе также были сделаны выводы об отсутствии эффективности интерферона-у1Ъ при ИЛФ [7]. Таким образом, в современных руководствах приведены аргументированные положения против назначения интерферона-у1Ъ у пациентов с ИЛФ [14, 15].
При ИЛФ изучались препараты с уже доказанной клинической эффективностью при других заболеваниях, но имеющие антифибротичес-кий потенциал действия. Примером служат антагонисты рецепторов эндотелина - препараты, которые с большим успехом используются при легочной артериальной гипертензии. В первом
(а)
4 о и
"ч"
5
4
н £
о
ш
5
к
ш £ N К
и щ
о и ч о и ш
и
W -;
О
-50 100 150 200 250 300
Нинтеданиб 150 мг
2 раза в сутки Плацебо
(п = 638) (п = 423)
(б)
-113,6
-223,5
Ч н
й -
0 И к о
и £
1 Р й ft а о И Н о Ч ш о
2 X
В- ё
Ч N & g
О °
50 0
-50 -100 -150 -200 -250
i i i
02 4 6 12 24 36
Срок наблюдения, нед
■ Нинтеданиб 150 мг 2 раза в сутки
Плацебо
52
Рис. 2. Исследования ШРШ^Б: ежегодная скорость снижения ФЖЕЛ (по [22]). а - ежегодное среднее скорректированное снижение ФЖЕЛ (109,9 мл/год; 95% ДИ 75,9-144,0; р < 0,0001); б - среднее снижение ФЖЕЛ от исходного уровня.
РКИ II фазы антагонист рецепторов эндотели-на А и В бозентан продемонстрировал некоторые положительные эффекты по влиянию на вторичные конечные точки, однако в последующем исследовании III фазы эффективность бозентана не подтвердилась [16, 17]. Исследование ARTEMIS-IPF (A Placebo-Controlled Trial Of Ambrisentan In Idiopathic Pulmonary Fibrosis), в котором изучали эффективность другого селективного антагониста рецепторов эндотели-на А - амбризентана, было завершено досрочно после проведения промежуточного анализа, так как возникли вопросы по безопасности использования препарата при ИЛФ. Таким образом, в настоящее время антагонисты рецепторов эндо-телина не рекомендованы для использования у пациентов с ИЛФ [18].
Этанерцепт, антагонист фактора некроза опухоли а, широко используется в ревматологии. Однако в хорошо спланированном РКИ терапия этанерцептом не привела к каким-либо положительным эффектам у пациентов с ИЛФ, поэтому в современных руководствах также приводятся хорошо аргументированные положения против назначения данного препарата при ИЛФ [6, 18].
Были проведены испытания нескольких новых онкологических препаратов при ИЛФ. Иматиниба мезилат, специфический ингибитор тирозинкиназы с активностью против белка Bcr-Abl, рецепторов PDGF (platelet-derived growth factor - фактор роста тромбоцитов) и белка C-Kit, также был изучен у пациентов с ИЛФ. Ингибиторная активность рецепторов PDGF предполагала активность препарата при ИЛФ,
так как PDGF играет большую роль в реализации процессов пролиферации и фиброза. Однако в недавно опубликованном РКИ, посвященном изучению эффективности иматиниба мезилата при ИЛФ, не удалось выявить положительного влияния препарата на функциональные легочные показатели и период, свободный от прогрес-сирования заболевания [19].
Другой множественный ингибитор тирозинкиназы - нинтеданиб в исследовании II фазы продемонстрировал обнадеживающие положительные результаты при ИЛФ, что послужило основанием для проведения масштабных исследований III фазы INPULSIS-1 и INPULSIS-2 (Nintedanib Protects Lung Function, Prevents Exacerbations of Idiopathic Pulmonary Fibrosis) по изучению эффективности препарата у больных ИЛФ [20, 21]. Нинтеданиб - внутриклеточный ингибитор различных тирозинкиназ, включая факторы роста: VEGF (vascular endothelial growth factor - сосудистый эндотелиальный фактор роста), FGF (fibroblast growth factor -фактор роста фибробластов) и PDGF. Целью клинических исследований III фазы INPULSIS-1 и INPULSIS-2 являлась оценка эффективности и безопасности лечения нинтеданибом больных ИЛФ [22].
В исследования INPULSIS-1 и INPULSIS-2 включались больные ИЛФ не моложе 40 лет, с форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) >50% от должной и диффузионной способностью легких по монооксиду углерода (DLco) 30-79% от должной. Больные, получавшие высокие дозы преднизолона (<15 мг/сут), азатио-
прин, NAC и другие препараты, исключались из исследований. После скринингового периода пациенты в рандомизированном порядке (в соотношении 3 : 2) получали в течение 52 нед либо нинтеданиб в дозе 150 мг 2 раза в день, либо плацебо. Основным конечным показателем в обоих исследованиях INPULSIS было среднегодовое снижение ФЖЕЛ.
Всего в исследованиях было рандомизировано 1066 больных: 515 - в исследовании INPULSIS-1 и 551 - в исследовании INPULSIS-2. Досрочно прекратили лечение 25,2% больных в группе нинтеданиба и 17,6% больных в группе плацебо.
В обоих исследованиях скорректированная скорость снижения ФЖЕЛ была достоверно ниже в группе нинтеданиба, чем в группах плацебо: -114,7 мл/год в группах нинтеданиба и -239,9 мл/год в группах плацебо в исследовании INPULSIS-1 (разница между группами 125,2 мл/год; 95% доверительный интервал (ДИ) 77,7-172,8 мл/год) и -113,6 мл/год в сравнении с -207,3 мл/год соответственно в исследовании INPULSIS-2 (разница между группами 93,7 мл; 95% ДИ 44,8-142,7 мл/год) (рис. 2).
В исследовании INPULSIS-1 время до ближайшего обострения ИЛФ достоверно не различалось между группами (отношение рисков неблагоприятного исхода (ОР) 1,15; 95% ДИ 0,54-2,42). В исследовании INPULSIS-2 в группе нинтеданиба время до ближайшего обострения было достоверно больше (ОР 0,38; 95% Ди 0,19-0,77). В суммарном анализе обоих исследований время до ближайшего обострения не различалось между группами (ОР 0,64; 95% ДИ 0,39-1,05).
При суммарном анализе не было выявлено достоверных различий между группами по общему числу летальных исходов, числу летальных исходов по респираторным причинам и числу летальных исходов в период от рандомизации до 28-го дня после приема последней дозы препарата. Доля больных, умерших в течение 52 нед, составила 5,5% в группах нинтеданиба и 7,8% в группах плацебо (ОР 0,70 в пользу нинтеданиба; 95% ДИ 0,43-1,12).
Самым частым побочным эффектом в группах нинтеданиба в обоих исследованиях была диарея, чаще легкая или умеренно выраженная (93,7% случаев в исследовании INPULSIS-1 и 95,2% - в исследовании INPULSIS-2). Диарея послужила причиной досрочного прекращения лечения в 4,5 и 4,3% случаев соответственно в группах нинтеданиба и в 0 и 0,5% случаев соответственно в группах плацебо. В обоих исследованиях доля больных, у которых наблюдались серьезные побочные эффекты, была в обеих группах: 31,1% в группе нинтеданиба и 27,0% в группе плацебо в
исследовании INPULSIS-1 и 29,8 и 32,9% соответственно в INPULSIS-2.
Таким образом, результаты исследований INPULSIS показали, что у больных ИЛФ нинтеданиб замедляет скорость снижения ФЖЕЛ, что означает замедление прогрессирования заболевания [22]. Влияние нинтеданиба на частоту обострений ИЛФ и качество жизни неоднозначное. Нинтеданиб довольно часто вызывает побочные эффекты, но они существенно не влияют на продолжительность лечения.
Пирфенидон - небольшая синтетическая непептидная молекула, обладающая антифиброти-ческими, противовоспалительными и антиокси-дантными свойствами, способная блокировать синтез коллагена, индуцированный трансформирующим фактором роста ß. Обнадеживающие данные, полученные в открытом исследовании II фазы, способствовали дальнейшему изучению пирфенидона при ИЛФ [23]. После этого были проведены два многоцентровых РКИ в Японии и два международных многоцентровых РКИ [2426]. Все данные исследования имели достаточно качественный методологический уровень, что позволило включить их в Кокрановский систематический обзор [7]. На основании результатов этого метаанализа можно было сделать выводы, что терапия пирфенидоном при ИЛФ в сравнении с плацебо позволяет снизить риск прогрес-сирования заболевания на 30% и стабилизировать легочные функциональные показатели. Необходимо отметить некоторые ограничения этих исследований, например различные подходы к сбору и анализу данных функциональных легочных тестов. Учитывая относительно высокую стоимость и возможные побочные эффекты пирфенидона (со стороны желудочно-кишечного тракта, повышение уровня печеночных ферментов, фотосенсибилизация и появление кожной сыпи), препарат был зарегистрирован лишь в ряде стран (в Европе, Японии, Южной Корее, Индии). Для получения более надежной информации об эффективности пирфенидона при ИЛФ Food and Drug Administration (Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) инициировало новое исследование - ASCEND (Assessment of Pirfenidone to Confirm Efficacy and Safety in Idiopathic Pulmonary Fibrosis). Целью этого рандомизированного двойного слепого плацебоконтролиру-емого исследования было подтверждение влияния пирфенидона на прогрессирование ИЛФ [27]. Пациенты с ИЛФ (ФЖЕЛ 50-90% от должной, Dlco 30-90% от должной, ОФВ1/ФЖЕЛ не менее 0,8 (ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду), расстояние, пройденное в тесте с
(а)
4 о h
5
Ч
н
я к
и щ
о м ч о и
Ш
Пирфенидон (п = 278)
-50
^ -100 е
щ S
к
ш
-150
-200
-250
Н -300
Плацебо (п = 277)
-280,0
(б)
Н I
i i
0 и
ф я
я Я
и е
QJ К*
й О
а 1н
« о
и к
ö ч
ш о
2 х
В ё
ч к
& g
о °
-100 -200 -300 -400
-500
0 13 26 39
Срок наблюдения, нед
52
Пирфенидон (п = 278) Плацебо (п = 277)
Рис. 3. Исследование ASCEND: ежегодная скорость снижения ФЖЕЛ (по [27]).
6-минутной ходьбой (6-МТ), не менее 150 м) в течение 52 нед в рандомизированном порядке получали либо пирфенидон per os в дозе 2403 мг/сут в 3 приема, либо плацебо. Основным показателем эффективности была динамика ФЖЕЛ в процентах от должной в течение 52 нед.
Всего в исследование было включено 555 больных, из которых 278 получали пирфенидон и 277 - плацебо. Исследование закончили 93,9% больных в группе пирфенидона и 94,2% - в группе плацебо. Среднее снижение ФЖЕЛ от исходного уровня составило 235 мл в группе пирфе-нидона и 428 мл в группе плацебо (абсолютная разница 193 мл, относительная - 45,1%). Линейная скорость снижения ФЖЕЛ за 52 нед составила -122 мл в группе пирфенидона и -262 мл в группе плацебо (абсолютная разница 140 мл, относительная - 53,5%) (рис. 3).
В суммарной популяции больных в исследованиях ASCEND и CAPACITY (Clinical Studies Assessing Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis: Research of Efficacy and Safety Outcomes) (n = 1247) пирфенидон в сравнении с плацебо достоверно снизил риск летального исхода в течение 1 года - на 48% (ОР 0,52; 95% ДИ 0,31-0,87), риск смерти от ИЛФ - на 68% (ОР 0,32; 95% ДИ 0,14-0,76).
Желудочно-кишечные и кожные побочные эффекты чаще развивались в группе пирфени-дона, чем в группе плацебо (5,4 и 1,4% и 1,8 и 0,4% соответственно) и в целом были обратимыми, легкими либо среднетяжелыми и не имели клинически значимых последствий. Досрочно прекратили лечение из-за побочных эффектов 14,4% больных в группе пирфенидона и 10,8% больных в группе плацебо, чаще из-за ухудшения ИЛФ (1,1 и 5,4% больных соответственно).
Таким образом, в исследовании ASCEND лечение больных ИЛФ пирфенидоном в течение 52 нед привело к существенному замедлению прогрессирования заболевания (скорости снижения легочной функции и толерантности к физической нагрузке) и увеличению выживаемости без его прогрессирования [27]. Терапевтический эффект пирфенидона проявлялся вскоре после начала лечения и способствовал почти двукратному замедлению скорости прогрессирования заболевания к концу года.
Антиоксидантная терапия
Традиционным подходом к терапии ИЛФ является применение антиоксидантной терапии, так как дисбаланс в системе оксиданты/анти-оксиданты играет важную роль в процессах повреждения легких и фиброобразования [28]. N-ацетилцистеин является предшественником естественного экстрацеллюлярного антиокси-данта - глутатиона. В РКИ IFIGENIA (Idiopathic pulmonary Fibrosis International Group Exploring NAC I Annual) сравнивали эффективность терапии NAC в дозе 1800 мг/сут per os и стандартной терапии (но все больные также получали преднизолон в дозе 0,5 мг/кг массы тела/сут и азатиоприн в дозе 2 мг/кг массы тела/сут) в течение 1 года [28]. На фоне терапии NAC у больных ИЛФ отмечалось замедление ухудшения функциональных показателей. Различие между группами через 12 мес исследования по показателю жизненной емкости легких составило 9% (р = 0,02), а по показателю Dlco - 24% (p = 0,003). Более того, у больных, принимавших NAC, отмечено меньшее количество миелотоксичных эффектов (4 vs 13%, р = 0,03), что, возможно, отражает протективный эффект NAC при приеме
азатиоприна. В недавно опубликованном исследовании PANTHER-IPF было проведено прямое сравнение эффективности терапии NAC (n = 133) и плацебо (n = 131) [29]. Не было выявлено достоверных различий между группами по большинству конечных показателей, включая DLco. Значения ФЖЕЛ уменьшились на 0,18 л в группе NAC и на 0,19 л в группе плацебо (лечебный эффект 0,01 л (95% ДИ -0,06-0,09)) (рис. 4).
В группе NAC была выявлена тенденция к увеличению расстояния, пройденного в тесте 6-МТ (р = 0,08), улучшению качества жизни по вопроснику EQ-5D (EuroQol-5D) (р = 0,07), ментальному разделу шкалы SF-36 (The Short Form 36) (р = 0,03). Через 60 нед лечения не выявлено различий между группами по частоте летальных исходов (4,9 и 2,5% в группах NAC и плацебо соответственно, р = 0,30), обострений ИЛФ (по 2,3% в каждой группе), летальных исходов по респираторным причинам, общей частоте госпитализаций, частоте госпитализаций по респираторным причинам, доле больных с прогрессированием заболевания. Частота серьезных побочных эффектов не различалась между группами, за исключением кардиологических (6,8% в группе NAC и 1,5% в группе плацебо) и гастроэнтерологических (0 и 4,6% соответственно) нарушений. Таким образом, у больных ИЛФ с легким либо умеренным снижением легочной функции NAC не способствовал замедлению скорости снижения ФЖЕЛ.
Антикоагулянты
Определенные надежды в качестве возможной терапии при ИЛФ возлагали и на антикоа-гулянтные препараты. В небольшом открытом клиническом исследовании, проведенном в Японии, антикоагулянтная терапия улучшала выживаемость пациентов с ИЛФ, в основном за счет снижения летальности больных во время госпитализации по поводу обострения ИЛФ или прогрессирования заболевания [31]. Но эти результаты не удалось воспроизвести в крупном исследовании ACE-IPF (AntiCoagulant Effectiveness in Idiopathic Pulmonary Fibrosis), проведенном в США, более того, терапия варфа-рином приводила к более высокой летальности больных ИЛФ [32].
Суммарные рекомендации по фармакологической терапии ИЛФ представлены в табл. 1.
Ведение коморбидных состояний при ИЛФ
Коморбидные состояния, такие как легочная гипертензия (ЛГ) и гастроэзофагеальная реф-люксная болезнь (ГЭРБ), довольно часто встре-
0,0
§ -0,05 ©
а> Я
| -0,10
я к
а ф
ф
I -0,15 ф а и
-0,20
_1_
_1_
Исходно
15 30 45
Срок наблюдения, нед
60
NAC
■ - Плацебо
Рис. 4. Исследование PANTHER-IPF: ежегодная скорость снижения ФЖЕЛ при назначении NAC и плацебо (по [29]).
чаются у пациентов ИЛФ и вносят свой вклад в неблагоприятный прогноз заболевания.
Больные ИЛФ с ЛГ (которую принято определять как повышение среднего давления в легочной артерии (ДЛАср) >25 мм рт. ст.) имеют более выраженные одышку, снижение физической работоспособности и более высокую летальность в сравнении с пациентами без ЛГ [33]. При выявлении ЛГ у больных необходимо исключить другие возможные ее причины, такие как синдром обструктивного апноэ во время сна, застойная сердечная недостаточность и тромбоэмболия легочных артерий, кроме того, необходимо определить выраженность гипоксемии и возможные способы ее коррекции.
В настоящее время изучается возможность назначения пациентам с ИЛФ препаратов, уже одобренных для терапии легочной артериальной гипертензии. В небольшом открытом пилотном
Таблица 1. Рекомендации по фармакологической терапии ИЛФ
Рекомендовано не назначать Не рекомендовано Возможно Рекомендовано
Тройная комбинация Антикоагулянты Амбризентан ГКС Цитостатики Колхицин Циклоспорин А Интерферон-ylb Бозентан Мацитентан Этанерцепт Силденафил Иматиниб NAC Пирфенидон* Нинтеданиб
* Не зарегистрирован в России.
исследовании терапия силденафилом, ингибитором фосфодиэстеразы-5, способствовала увеличению расстояния, пройденного в 6-МТ, и улучшению показателей легочной гемодинамики [34]. Однако в последующем крупном многоцентровом РКИ терапия силденафилом не привела к достижению первичной конечной точки (приросту расстояния, пройденного в 6-МТ, на 20% через 12 нед), хотя были отмечены статистически достоверные улучшения, такие как уменьшение одышки, прирост парциального давления кислорода в артериальной крови и диффузионной способности легких, а также улучшение качества жизни [35].
Бозентан, двойной антагонист рецепторов эн-дотелина A и B, также изучался в РКИ II фазы, хотя в исследование включались пациенты с ИЛФ вне зависимости от наличия ЛГ, а бозентан рассматривался как антифибротический препарат [16]. Несмотря на то что первичная конечная точка (повышение расстояния, пройденного в 6-МТ, через 12 мес) не была достигнута, результаты post hoc анализа позволили предположить, что терапия бозентаном приводит к замедлению прогрессирования заболевания по данным хирургической биопсии легких и улучшению качества жизни пациентов с ИЛФ, однако в последующем крупном исследовании III фазы не было выявлено, что бозентан способен улучшить прогноз у больных ИЛФ [17, 36]. Как уже отмечалось, многоцентровое РКИ III фазы, в котором сравнивали амбризентан (селективный антагонист рецепторов эндотелина типа А) и плацебо у больных ИЛФ (с ЛГ и без ЛГ), было прекращено преждевременно после проведения промежуточного анализа, показавшего отсутствие эффективности препарата. Несмотря на разочаровывающие результаты представленных исследований, и пульмонологи, и кардиологи при выявлении ЛГ у пациентов с ИЛФ предпринимают усилия по борьбе с этой проблемой. В современных руководствах по ЛГ приводятся рекомендации по проведению терапии вазодилататорами у больных ИЛФ с тяжелой ЛГ (ДЛАср >35 мм рт. ст.) [6].
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь часто встречается у пациентов с ИЛФ, при этом у половины из них не наблюдается явных симптомов рефлюкса [37]. Результаты экспериментальных исследований на животных моделях и описательных клинических исследований дают основания предполагать, что микроаспирация вследствие ГЭРБ может приводить к субклиническому повреждению и последующему развитию легочного фиброза [38, 39]. Кроме того, в настоящее время имеются свидетельства того, что медикаментозная или хирургическая терапия
ГЭРБ позволяет стабилизировать функцию легких [40, 41]. Относительно недавно J.S. Lee et al. в крупном когортном исследовании продемонстрировали, что использование препаратов для терапии ГЭРБ (ингибиторов протонной помпы или Н2-блокаторов) у больных ИЛФ ассоциировано с меньшей выраженностью легочного фиброза по данным компьютерной томографии высокого разрешения и лучшим прогнозом больных [42]. Кроме того, в этом же исследовании было выявлено, что фундопликация желудка по Нис-сену, которая уменьшает не только кислотный, но и некислотный рефлюкс и микроаспирацию, также способствует улучшению выживаемости больных ИЛФ [43]. В настоящее время гипотеза, согласно которой агрессивная терапия ГЭРБ может замедлить или приостановить прогресси-рование ИЛФ, всё еще нуждается в подтверждении. В дополнение к этому необходимо отметить, что ингибиторы протонной помпы могут только снизить кислотность рефлюктата, но не предупреждают рефлюкс или микроаспирацию желудочного содержимого. И наконец, регулярный прием ингибиторов протонной помпы ассоциирован с повышенным риском переломов шейки бедра и внебольничной пневмонии [44, 45]. Рекомендации по модификации образа жизни (прием пищи малыми порциями, подъем головного конца кровати и др.) являются оправданными для больных ИЛФ с симптомами ГЭРБ.
Ведение пациентов с обострением ИЛФ
Клиническое течение ИЛФ обычно является хроническим и медленно прогрессирующим, однако у некоторых пациентов наблюдается быстрое прогрессирование заболевания [6]. Острое ухудшение состояния при ИЛФ может быть вызвано многими известными причинами, такими как респираторные инфекции, тромбоэмболия легочных артерий, декомпенсация сердечной недостаточности и пневмоторакс; но иногда причину ухудшения установить не удается, и такая ситуация рассматривается как обострение ИЛФ [46]. Прогноз обострения ИЛФ, как правило, неблагоприятный, летальность во время госпитализации достигает 65% и в течение 6 мес от начала обострения - более 90% [47].
По данным недавно опубликованного систематического обзора, при развитии обострения ИЛФ в большинстве медицинских центров больным назначают антибиотики широкого спектра действия и высокие дозы метилпред-низолона (0,5-1 г/сут), а также внутривенные иммуносупрессанты (циклофосфамид или циклоспорин) [48].
В двух небольших исследованиях использование циклоспорина после пульс-терапии ГКС улучшало прогноз больных с обострением ИЛФ [49, 50]. N. Horita et al. продемонстрировали, что комбинированная терапия такролимусом и высокими дозами внутривенного метилпреднизо-лона также улучшает выживаемость пациентов с обострением ИЛФ [51]. В двойном слепом проспективном РКИ A. Azuma et al. терапия пирфе-нидоном существенно снижала число обострений ИЛФ, в связи с чем исследование было прекращено преждевременно [24]. Положительное влияние пирфенидона на обострения ИЛФ также подтверждено и в исследовании CAPACITY, хотя число обострений ИЛФ не являлось отдельной конечной точкой этого исследования [26].
В нескольких нерандомизированных исследованиях у пациентов с обострением ИЛФ также отмечался благоприятный эффект гемоперфузии с использованием колонок с волокнами, иммо-билизированными полимиксином В [52-54]. Однако такие результаты были получены лишь в одноцентровых исследованиях и требуют дальнейшего подтверждения.
Учитывая невысокий уровень доказательности, фармакологическая терапия обострений ИЛФ в настоящее время носит эмпирический характер и обычно включает внутривенное назначение ГКС до 1 г/сут, возможно с дополнительным введением иммуносупрессантов. Однако пока нет контролируемых исследований в этой области, и существует довольно большое разнообразие мнений экспертов по поводу оптимальной терапии данного осложнения. Поэтому в настоящее время невозможно предоставить детальные рекомендации о дозах, путях введения и длительности терапии ГКС при обострении ИЛФ [6].
Нефармакологическая терапия ИЛФ
Несмотря на отсутствие хорошо спланированных РКИ, в которых было бы продемонстрировано преимущество длительной кислородо-терапии у пациентов с ИЛФ, этот вид терапии традиционно назначается больным с гипоксе-мией в покое или выраженной десатурацией во время физических нагрузок [6]. Так как ИЛФ является заболеванием с прогрессирующим течением, то обычно таким больным назначают более высокие потоки кислорода, чем больным хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Длительная кислородотерапия у пациентов с ИЛФ приводит к уменьшению выраженности симптомов, улучшению качества жизни и повышению физической выносливости во время тренировок (у пациентов без гипоксемии во вре-
мя физических нагрузок) [55, 56]. Однако пока нет доказательств того, что кислородотерапия улучшает выживаемость пациентов с ИЛФ [57]. Длительная кислородотерапия является важным компонентом терапии ИЛФ, и современные руководства рекомендуют ее назначение при ги-поксемии в покое [6].
Слабость и утомляемость являются частыми и актуальными проблемами у пациентов с ИЛФ. Легочная реабилитация (ЛР), определяемая как мультидисциплинарная программа для больных хроническими респираторными заболеваниями с имеющимися симптомами заболеваний и снижением уровня повседневной активности, направлена на облегчение симптомов и оптимизацию функционального статуса путем стабилизации и/или обратного развития экстралегочных проявлений заболеваний. Стандартные программы ЛР включают физические тренировки, коррекцию питательного статуса, образование, психосоциальное консультирование и состоят из начального интенсивного (обычно длительностью 6-10 нед) и последующего поддерживающего компонента [58]. В настоящее время накоплена достаточная доказательная база, подтверждающая возможности ЛР в улучшении качества жизни и физической выносливости, в основном у больных ХОБЛ, и подобная стратегия может быть распространена и на другие хронические респираторные заболевания, в том числе на ИЛФ [59]. A.E. Holland et al. изучали эффективность 8-недельного курса ЛР у 57 пациентов с интерстициальными заболеваниями легких (ИЗЛ), среди которых было 34 пациента с ИЛФ, и отметили, что положительные эффекты ЛР, такие как увеличение расстояния, пройденного в 6-МТ, и снижение одышки и утомляемости, были менее выражены у больных ИЛФ в сравнении с пациентами с другими ИЗЛ [60]. Кроме того, все положительные эффекты ЛР при ИЛФ отмечались непосредственно после курса ЛР и полностью нивелировались через 6 мес после его окончания [60]. Как правило, пациенты с ИЛФ склонны к прекращению рутинной физической активности вследствие прогрессирования одышки, что, в свою очередь, приводит к физическому декондиционированию, способствующему еще большему усилению одышки. Поэтому актуальны советы врача по поддержанию достаточного уровня физической активности в виде дневных прогулок, которые улучшают мышечную силу и чувство благополучия.
Клиническое течение ИЛФ (прогрессирова-ние заболевания или обострение) часто осложняется развитием дыхательной недостаточности, что может потребовать госпитализации больных
Таблица 2. Показания к трансплантации легких при ИЛФ
Гистологический или компьютерно-томографический паттерн обычной интерстициальной пневмонии и один из признаков:
• Бьсо <39% от должной;
• снижение ФЖЕЛ на 10% и более в течение 6 мес наблюдения;
• снижение Вр02 ниже 88% во время 6-МТ;
• "сотовое" легкое на компьютерной томограмме (счет фиброза >2).
Обозначения: Вр02 - степень насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом, измеренная методом пульсоксиметрии.
в отделение интенсивной терапии (ОИТ) для проведения респираторной поддержки. Однако летальность больных ИЛФ в ОИТ очень высока [61, 62]. В дополнение к этому следует отметить, что пациенты с терминальными стадиями ИЛФ являются очень сложной категорией больных для проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и еще более сложной - для отлучения от ИВЛ [61, 63]. В данной ситуации необходимо принять решение о возможности начала респираторной поддержки на основании тщательного анализа ее потенциальной эффективности и прогноза пациента с ИЛФ, в некоторых случаях учитывая также желание самого больного. В современных руководствах проведение ИВЛ при ИЛФ не рекомендовано [6]. Трансплантация легких может быть последним возможным спасительным методом терапии у пациентов с обострением ИЛФ, особенно у более молодых. В такой ситуации респираторная поддержка и экстракорпоральная мембранная оксигенация могут использоваться как мостик к трансплантации [64].
При развитии терминальных стадий ИЛФ в ряде случае целесообразно обсуждение с больным и членами его семьи методов паллиативной терапии. При ИЛФ одышка часто является чрезвычайно стрессовым событием, которое приводит к нарушению физической активности и качества жизни. У некоторых больных с тяжелой одышкой в ряде клиник используют наркотические анальгетики (морфий). В небольшом исследовании S. Allen et al. у пациентов с ИЛФ низкие дозы диаморфина уменьшали одышку, кашель и снижали тревогу без значительного отрицательного влияния на насыщение крови кислородом [65]. Более того, кислородотерапия также уменьшает одышку у больных ИЛФ с гипоксемией. При прогрессировании ИЛФ пациенты часто жалуются на страх, тревогу и депрессию, по поводу чего может быть предложена фармакологическая терапия. В недавно проведенном исследовании C.J. Ryerson et al., включавшем пациентов с ИЗЛ, с том числе с ИЛФ, уровень одышки был ассоциирован с выраженностью депрессии, функциональным статусом (оцененным в тесте
с 4-минутной ходьбой) и функцией легких [66]. В этом исследовании также было выявлено, что одышка и депрессия вносят самостоятельный вклад в снижение качества жизни, поэтому было сделано предположение, что лечение депрессии (которая отмечалась у 23% больных) может улучшить одышку и повысить качество жизни больных ИЛФ.
Трансплантация легких
В настоящее время легочный фиброз является вторым по частоте показанием (после эмфиземы) для проведения трансплантации легких [67, 68]. Показания к трансплантации легких при ИЛФ представлены в табл. 2.
Пятилетняя выживаемость больных ИЛФ после трансплантации легких составляет 50-56% [65, 69, 70]. Более того, в последние годы отмечается тенденция к улучшению исходов трансплантации легких при ИЛФ в сравнении с другими заболеваниями легких [70].
Заключение
В последнее десятилетие значительно изменились представления о патогенезе ИЛФ - сегодня считается, что ИЛФ является результатом аберрантного репаративного механизма, который следует за первичным повреждением эпителия легких. Этим можно объяснить то, что стратегия, направленная на уменьшение легочного воспаления (ГКС и иммуносупрессанты), оказалась неэффективной при ИЛФ. Отражением изменений в понимании механизмов развития легочного фиброза является повышенный интерес к препаратам с антифибротическими и антипро-лиферативными эффектами. Среди препаратов этого ряда наибольшую перспективу в настоящее время имеют нинтеданиб и пирфенидон, которые в недавно проведенных исследованиях продемонстрировали способность замедлять про-грессирование заболевания. Оба препарата довольно часто вызывают побочные эффекты, но они потенциально обратимы. В то же время терапия высокими дозами NAC не способствует замедлению скорости снижения функциональных показателей респираторного тракта. Большое значение при ИЛФ также придается терапии коморбидных состояний, таких как ЛГ и ГЭРБ. При обострении ИЛФ обычно назначают высокие дозы метилпреднизолона и внутривенные иммуносупрессанты (циклофосфамид или циклоспорин), но контролируемых исследований по данной проблеме пока нет. Среди нефармакологических методов лечения ИЛФ большое значение имеют длительная кислородотерапия в домашних условиях, ЛР и трансплантация легких.
Список литературы
1. Spagnolo P. et al. // Drug Discovery Today. 2015. http://dx.doi.Org/10.1016/j.drudis.2015.01.001
2. Wolters P.J. et al. // Annu. Rev. Pathol. 2014. V. 9. P. 157.
3. Richeldi L. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. V. 3. CD002880.
4. Richeldi L. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. V. 2. CD002880.
5. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network; Raghu G. et al. // N. Engl. J. Med. 2012. V. 366. P. 1968.
6. Raghu G. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. V. 183. P. 788.
7. Spagnolo P. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. V. 9. CD003134.
8. King T.E. et al. // Lancet. 2011. V. 378. P. 1949.
9. Gauldie J. et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2008. V. 294. P. L151.
10. Noble P.W. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. V. 184. P. 4.
11. Ziesche R. et al. // N. Engl. J. Med. 1999. V. 341. P. 1264.
12. Raghu G. et al. // N. Engl. J. Med. 2004. V. 350. P. 125.
13. King T.E. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P. 222.
14. Luppi F. et al. // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2009. V. 26. P. 64.
15. Casoni G.L. et al. // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2011. V. 28. P. 79.
16. King T.E. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. V. 177. P. 75.
17. King T.E. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. V. 184. P. 92.
18. Raghu G. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. V. 178. P. 948.
19. Daniels C.E. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. V. 181. P. 604.
20. Richeldi L. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. V. 183. P. A5303.
21. Richeldi L. et al. // N. Engl. J. Med. 2011. V. 365. P. 1079.
22. Richeldi L. et al.; INPULSIS Trial Investigators // N. Engl. J. Med. 2014. V. 370. P. 2071.
23. Raghu G. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 159. P. 1061.
24. Azuma A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. V. 171. P. 1040.
25. Taniguchi H. et al. // Eur. Respir. J. 2010. V. 35. P. 821.
26. Noble P.W. et al. // Lancet. 2011. V. 377. P. 1760.
27. King T.E. et al.; ASCEND Study Group // N. Engl. J. Med. 2014. V. 370. P. 2083.
28. Demedts M. et al. // N. Engl. J. Med. 2005. V. 353. P. 2229.
29. Martinez F.J. et al. // N. Engl. J. Med. 2014. V. 370. P. 2093.
30. King T.E. et al. // Chest. 2005. V. 127. P. 171.
31. Kubo H. et al. // Chest. 2005. V. 128. P. 1475.
32. Noth I. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012. V. 186. P. 88.
33. Glaser S. et al. // Respir. Med. 2009. V. 103. P. 317.
34. Collard H.R. et al. // Chest. 2007. V. 131. P. 897.
35. Zisman D.A. et al. // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. P. 620.
36. Raghu G. et al. // Eur. Respir. J. 2010. V. 35. P. 118.
37. Raghu G. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 174. P. 810.
38. Lee J.S. et al. // Am. J. Med. 2010. V. 123. P. 304.
39. Tobin R.W. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 158. P. 1804.
40. Raghu G. et al. // Chest. 2006. V. 129. P. 794.
41. Linden P.A. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2006. V. 131. P. 438.
42. Lee J.S. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. V. 184. P. 1390.
43. Savarino E. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009. V. 179. P. 408.
44. Gulmez S.E. et al. // Arch. Intern. Med. 2007. V. 167. P. 950.
45. Yang Y.X. et al. // JAMA. 2006. V. 296. P. 2947.
46. Collard H.R. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. V. 176. P. 636.
47. Hyzy R. et al. // Chest. 2007. V. 132. P. 1652.
48. Agarwal R. et al. // Eur. J. Intern. Med. 2008. V. 19. P. 227.
49. Inase N. et al. // Intern. Med. 2003. V. 42. P. 565.
50. Sakamoto S. et al. // Intern. Med. 2010. V. 49. P. 109.
51. Horita N. et al. // Intern. Med. 2011. V. 50. P. 189.
52. Enomoto N. et al. // Respirology. 2008. V. 13. P. 452.
53. Seo Y. et al. // Intern. Med. 2006. V. 45. P. 1033.
54. Yoshida T. et al. // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2007. V. 45. P. 890.
55. De Vries J. et al. // Eur. Respir. J. 2001. V. 17. P. 954.
56. Ries A.L. et al. // Chest. 2007. V. 131. P. 4S.
57. Douglas W.W. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 161. P. 1172.
58. Nici L. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 173. P. 1390.
59. Spruit M.A. et al. // Respirology. 2009. V. 14. P. 781.
60. Holland A.E. et al. // Thorax. 2008. V. 63. P. 549.
61. Stern J.B. et al. // Chest. 2001. V. 120. P. 213.
62. Mallick S. // Respir. Med. 2008. V. 102. P. 1355.
63. Saydain G. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. V. 166. P. 839.
64. Beckmann A. et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2011. V. 40. P. 676.
65. Allen S. et al. // Palliat. Med. 2005. V. 19. P. 128.
66. Ryerson C.J. et al. // Chest. 2011. V. 139. P. 609.
67. Trulock E.P. et al. // J. Heart Lung Transplant. 2003. V. 22. P. 625.
68. Yusen R.D. et al. // Am. J. Transplant. 2010. V. 10. P. 1047.
69. Mason D.P. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2007. V. 84. P. 1121.
70. Keating D. et al. // Transplant. Proc. 2009. V. 41. P. 289.
