CC BY
111
Клиническая медицина. 2017; 95(3) 281 DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-26-281-285_
Заметки и наблюдения из практики
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 Удк 616.24-004-021.3-085
Цветкова о.А., Воронкова о.о., Буянова о.Е.
современный подход к терапии больных идиопатическим легочным фиброзом
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119992, Москва
Представлено клиническое наблюдение современного лечения идиопатического легочного фиброза пирфенидоном и нинтеданибом. Определено место указанных препаратов в терапии идиопатического легочного фиброза с учетом современной теории патогенеза этого заболевания.
Ключевые слова: идиопатический легочный фиброз; пирфенидон и нинтеданиб.
для цитирования: Цветкова О.А., Воронкова О.О., Буянова О.Е. Современный подход к терапии больных идиопатическим легочным фиброзом. Клин. мед. 2017; 95(3): 281—285. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-281-285 для корреспонденции: Цветкова Ольга Александровна — д-р мед. наук, проф. каф. госпитальной терапии № 1 лечебного фак.; e-mail: oatsvetkova@mail.ru
Tsvetkova O.A., Voronkova 0.0., Buyanova O.E.
MODERN APPROACH TO THERAPY OF PATIENTS wITH IDIOPATHIC PuLMONARY FIBROSIS
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, Russia
A case of the treatment of a patients with idiopathic pulmonary fibrosis with pirfenidone and nintedanib is reported with reference to the role of these medications in therapy of his condition in the context of modern theory of its pathogenesis. K e y w o r d s: idiopathic pulmonary fibrosis; pirfenidone; nintedanib.
For citation: Tsvetkova O.A., Voronkova O.O., Buyanova O.E. Modern approach to therapy of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Klin.med. 2017; 95(3): 281—285. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-281-285
For correspondence: Olga A. Tsvetkova - MD, PhD, DSc, prof. Dpt. of Hospital Therapy No 1; е-mail: oatsvetkova@mail.ru Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowledgements. The study had no sponsorship .
Received 04.05.16 Accepted 20.09.16
Около 100 000 человек в США и 80—110 000. человек в Европе страдают от идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) — смертельного заболевания, имеющего прогрессирующий и необратимый характер, сопровождающегося потерей легкими способности поглощать кислород вследствие рубцовых изменений [1, 2]. В России ежегодно фиксируется порядка 6000 случаев этой болезни, а также около 6000 случаев смерти от нее. Заболевание может прогрессировать быстро или медленно, но в конце патологического процесса легочная ткань уплотняется и полностью перестает работать.
Известна основная теория патогенеза развития ИЛФ за счет активации эпителиальных клеток и выработки ими цитокинов воспаления и факторов роста. С учетом этой теории неоднократно создавалась модель индуцированного блеомицином фиброза (и в первую очередь по типу развития индуцированной склеродермии) с дальнейшей экспрессией и активацией рецепторов фибробластов, провоцирующей миграцию и модификацию не только самих фибробластов, но также и пролиферацию миофибробластов и модификацию в фибробласты эпителиальных клеток (так называемая эпителиально-мезенхимальная трансформация) [3].
Причина заболевания неизвестна, лечение отсутствует. ИЛФ неизбежно вызывает одышку и разрушение здоровых тканей легких, хотя у некоторых паци-
ентов имеются периоды временной стабильности клинической картины [2, 4—6]. ИЛФ относят к тяжелым инвалидизирующим заболеваниям с неуклонно нарастающей дыхательной недостаточностью. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет от 2 до 5 лет, при этом пятилетняя выживаемость равна примерно 20—40% [2, 7]. ИЛФ, как правило, развивается у людей в возрасте старше 45 лет и немного чаще встречается у мужчин, чем у женщин [1]. В 2014 г. в литературе появились сообщения о прорыве в лечении ИЛФ. Применяют 2 новых препарата.
Пирфенидон представляет собой препарат для пе-рорального применения в терапии ИЛФ. При воздействии пирфенидона на различные модели фиброза, индуцированного у животных, в тканях обнаруживалось 3 наиболее важных проявления антифибротической активности препарата: редукция пролиферации фибро-бластов и миофибробластов, ингибирование активности цитокинов в экстрацеллюлярном матриксе и снижение экспрессии маркеров фиброза [8, 9].
Исследования в 2005 г. по переносимости и безопасности пирфенидона показали уменьшение числа случаев тяжелого течения и смерти в группах пациентов, принимавших пирфенидон, по сравнению с показателями в группах плацебо [10, 11]. В исследование ASCEND, проводимое с июля 2011 г. по январь 2013 г.
с участием 9 стран, всего 127 центров (87 в США, 11 в Австралии, 8 в Перу, 6 в Бразилии, 5 в Мексике, 5 в Израиле, 2 в Новой Зеландии, 2 в Хорватии и 1 в Сингапуре), всего включено 555 пациентов, из которых 278 принимали пирфенидон и 277 — плацебо. Через 52 нед в группе пациентов, принимавших пирфенидон в дозе 2,403 мг/сут, отмечено достоверно меньшее число пациентов со снижением толерантности к физической нагрузке в тесте с 6-минутной ходьбой, оцениваемое как уменьшение дистанции на 50 м и более, по сравнению с таковым в группе пациентов, получавших плацебо. При этом пациенты были сопоставимы по полу, возрасту, степени прогрессирования заболевания. Обращает на себя внимание также снижение риска смерти в результате прогрессирования ИЛФ на 43% в группе пациентов, принимавших пирфенидон, по сравнению с показателем в группе пациентов, получавших плацебо. В исследованиях ASCEND (555 человек) и CAPACITY (692 человека) [12] снижение риска смерти достигает 48% в год среди пациентов, принимавших пирфени-дон, по сравнению с показателями у пациентов, получавших плацебо [13].
На фоне приема пирфенидона часто возникают дис-пептические расстройства (изжога, тошнота, рвота, диарея, запор), которые требуют назначения прокине-тиков или ингибиторов протонной помпы. Второе место по частоте возникновения занимают кожные высыпания и возможная фотосенсибилизация [14]. С 2011 г. препарат разрешен к применению в Европе как средство лечения ИЛФ.
Механизм действия до конца не ясен, хотя предполагается, что препарат подавляет синтез ТФРр и ФНОа
[3].
В текущем году FDA предоставило пирфенидону статус «принципиально нового лекарственного средства» на основании положительных результатов клинического исследования ASCEND [13].
Закончены исследования препаратов, оказывающих влияние на аберрантную пролиферацию фибротиче-ской ткани и патологическую активацию фибробластов и альвеолярных эпителиальных клеток [14]. Одним из этих лекарств является нинтеданиб, разрабатываемый компанией «Берингер Ингельхайм» (Германия). Понимание новых молекулярных механизмов развития и прогрессирования заболевания дает надежду создания таргетной базисной терапии, направленной на наиболее специфичный патогенетический аспект ИлФ. Нинтеданиб является ингибитором тирозинкиназы, действие которого направлено на блокирование сигнальных путей, задействованных в развитии фиброза [1]. Препарат оказывает действие на рецепторы факторов роста, которые предположительно участвуют в патологических механизмах развития фиброза легких, в частности на рецептор тромбоцитарного фактора роста (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) [7], рецептор фактора роста фибробластов (fibroblast growth factor receptor, FGFR) [6] и рецептор васкулоэндотели-
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(3) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-281-285
Clinical notes and case reports
ального фактора роста (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) [5]. Считается, что препарат нинтеда-ниб, блокируя сигнальные пути, участвующие в процессах развития фиброза, потенциально может замедлять прогрессирование заболевания. Нинтеданиб изучали в двух клинических исследованиях с повторяющимся дизайном фазы 3 (INPULSIS®-1 и INPULSIS®-2) [15], включавшим более 1000 пациентов в 24 странах, и в исследовании фазы 2 (TOMORROW) с участием 432 пациентов. Клинические исследования INPULSIS® продемонстрировали, что нинтеданиб оказывал устойчивое действие на ежегодный уровень уменьшения ФЖЕЛ, выраженное в снижении ежегодного показателя ухудшения функции легких на 50%. Кроме того, применение нинтеданиба существенно снижало риск возникновения установленных острых обострений ИЛФ на 68%. Основой для одобрения препарата стали результаты клинических исследований INPULSIS фазы 3, в которых приняло участие 1066 пациентов из 24 стран мира. В дальнейшем проведены исследования фазы 3 препарата INPULSIS-1 и INPULSIS-2 у 1066 пациентов [2]. Международное клиническое руководство 2015 г. по лечению ИЛФ было разработано международной группой ведущих респираторных обществ, включая Американское торакальное общество (American Thoracic Society), Европейское респираторное общество (European Respiratory Society), Японское респираторное общество (Japanese Respiratory Society) и Латиноамериканскую торакальную ассоциацию (Latin American Thoracic Association). Указанное руководство является обновленной версией руководства 2011 г., которое предполагает использование препарата нинтеданиба компании «Берингер Ингельхайм» (Германия) врачами-клиницистами у пациентов с ИЛФ. Совместный комитет по подготовке руководства проанализировал данные в области диагностики и лечения ИЛФ, собранные со времени публикации официального руководства в 2011 г., и соответственно обновил рекомендации по лечению ИЛФ. Ранее FDA предоставило препарату статус принципиально нового лекарственного средства, а также статус «терапии прорыва» в США, так как это первый препарат для лечения ИЛФ, применение которого позволило добиться хороших результатов. Этот лекарственный препарат, скорее всего, получит мировую лицензию в течение ближайшего года и станет доступен широкому кругу пациентов.
Приводим собственное клиническое наблюдение.
Б о л ь н о й Г., 78 лет, поступил в пульмонологическое отделение УКБ №1 1 МГМУ им. И.М. Сеченова с жалобами на одышку в покое, редкий кашель с отделением желтоватой мокроты, выраженную слабость, уменьшение массы тела на 5 кг за последние полгода.
Считает себя больным с 2011 г., когда на фоне респираторной вирусной инфекции начал беспокоить кашель, появилась одышка при физической нагрузке. При рентгенологическом исследовании выявлены очаговые изменения в легких. Обследован в противотуберкулез-
Клиническая медицина. 2017; 95(3)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-26-281-285
Заметки и наблюдения из практики
ном диспансере, проведена компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки; со слов больного, данных за специфическое поражение легких не получено. Консультирован пульмонологом: на основании осмотра, анализа инструментальных данных, КТ органов грудной клетки было высказано предположение об ИЛФ. Рекомендован прием флуимуцила по по 1,8 г/сут и колхицина по 1 г/сут.
В 2013 г. обследован в пульмонологической клинике в Израиле, где диагноз ИЛФ был подтвержден. Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) ЖЕЛ 86%, ОФВ1 97%, DLCO 33%, TLC 82%, остаточный объем легких 86%.
При КТ органов грудной клетки от 24.11.14 в субплевральных отделах легких, особенно в базальных отделах и верхушках, отмечались выраженное утолщение интерстиция, зоны грубого фиброза, участки формирования сотового легкого, буллы до 18 мм, единичные плотные очаги до 5 мм, утолщение стенок бронхов, множественные цилиндрические бронхоэкта-зы, т. е. КТ-картина ИЛФ по сравнению с описанием от 09.2012 г. без существенной динамики.
С середины января 2015 г. усилилась одышка. В связи с этим был рекомендован пирфенидон по схеме. Отмечен краткосрочный эффект — уменьшение одышки в дневные часы на короткий период. В конце февраля повторный 3-недельный прием пирфенидона без эффекта. Исследование ФВД от 14.04.15: ЖЕЛ 71%, ОФВ1 78%, DLCO 35% от должного. При приеме пирфени-дона больной отмечал снижение аппетита, появление диспепсии, уменьшение массы тела. Препарат был отменен.
В апреле 2015 г. больной поступил в пульмонологическое отделение ГТК УКБ № 1. При исследовании ФВД выявлены нарушение вентиляции легких по ре-стриктивному типу, ЖЕЛ 71%; нарушения диффузионной способности легких тяжелой степени (DLCO 35%). При эхокардиографическом исследовании обнаружены умеренное расширение полости правого желудочка (4,1 см), признаки умеренной легочной гипертензии (диа-столическое давление в легочной артерии 15 мм рт. ст). Проводилась терапия флуимуцилом, колхицином.
В августе 2015 г. больной отметил нарастание одышки, снижение толерантности к физической нагрузке, в начале сентября появление отечности стоп, уменьшение массы тела за прошедшие полгода на 5 кг, нарастание слабости, сердцебиение. В связи с усугублением указанных жалоб больной был повторно госпитализирован в пульмонологическое отделение.
Из анамнеза жизни интересным является факт длительного контакта с радиоактивным излучением (кобальт, цезий) и курение в течение 16 лет (индекс курильщика 16 пачко-лет).
При поступлении общее состояние тяжелое. Темпе -ратура тела 36,5°C. Больной астенического телосложения, кожные покровы бледные, чистые, сухие. Цианоз губ, дистальных фаланг пальцев верхних конечностей.
Симптом барабанных палочек. Дыхание через нос не затруднено. Частота дыхательных движений 26—28 в минуту. Сатурация кислородом артериальной крови ^а02) при дыхании атмосферным воздухом составляла 88%. Над легкими перкуторный звук легочный с коробочным оттенком. Аускультативно дыхание ослаблено, в базальных отделах легких выслушивается нежная крепитация. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Частота сердечных сокращений 78 в минуту. Артериальное давление 95/60 мм рт. ст. Отмечается отечность стоп и голеностопных суставов. Живот мягкий, не вздут, при пальпации безболезненный. Нижний край печени у реберной дуги. Поколачивание по поясничной области безболезненно. Очаговой симптоматики нет.
Результаты лабораторных исследований представлены в динамике.
Общий анализ крови от 20.10.15: НЬ 154 г/л, эр. 4,521012/л, цв. пок. 1,02, тр. 162 • 109/л, л. 9,6 • 109/л, н. 56,4%, э. 4,1%, б. 0,5%, лимф. 31,2%, мон. 6,2%; СОЭ 7 мм/ч.
Биохимический анализ крови от 20.10.15: повышение уровня мочевой кислоты 658 (150—420) мг/дл, креатинин 1,74 (0,5—1,3) мг/дл, остальные показатели в норме.
Общий анализ мочи от 28.10.15: цвет соломенно-желтый, рН 7, 0, плотность 1003, прозрачность полная, белка, глюкозы нет. Микроскопическое исследование осадка: эпителия плоского немного, лейкоциты 0—1— 2, эритроциты 2—4 в поле зрения, слизи умеренное количество, бактерий немного.
Проба Реберга: креатинин крови 1,74 (0,5—1,3) мг/дл, креатинин мочи 36,53 мг/дл, конц. индекс 20,99,, фильтрация 43,74 (80—120) мл/мин, реабсорбция 95,24 (98—99)%.
ЭКГ от 19.10.15: ритм синусовый, правильный, ЧСС 80—81 в минуту. Отклонение электрической оси сердца вправо. ЭКГ-признаки гипертрофии миокарда с перегрузкой (отрицательный зубец Т в У2—У^). Нарушение процессов реполяризации по боковой стенке (сглаженные зубцы Т в У5—У6). Редкая предсердная экстрасистолия.
Исследование ФВД от 21.10.15: ЖЕЛ 2,16 л (63%), ОФВ1 1,78 л (69,7%), индекс Тиффно 82,47%, мгновенная объемная скорость (МОС) после выдоха 25% ФЖЕЛ 70,69%, после выдоха 50% ФЖЕЛ — 99,54%, по -сле выдоха 75% ФЖЕЛ — 87,37%. Нарушение вентиляции легких по рестриктивному типу.
Эхокардиографическое исследование: полость левого желудочка (ЛЖ) Dd 4,6м (норма до 5,5 см), конечный диастолический объем 77 мл, конечный систолический объем 34 мл. Толщина стенок ЛЖ: межжелудочковой перегородки —1 (до 1) см, задней стенки 1,1 (до 1,1) см. Глобальная сократительная функция ЛЖ не нарушена, фракция выброса 56% (от 55%). Нарушений локальной сократимости нет. Диастолическая функция снижена Е/А ЛЖ 0,3; Е/А правого желудочка 0,7. Полость право-
го желудочка 3,9 ед. на боку (норма до 2,6 ед. на спине) из апикального доступа, толщина свободной стенки правого желудочка 0,7 см (норма до 0,5 см), характер движения стенок не изменен. Левое предсердие 52 мл. Правое предсердие 68 мл. Межпредсердная перегородка без особенностей. Митральный клапан: включения кальция в фиброзном кольце и на сухожильных нитях, Ртах 3 мм рт. ст., митральная регургитация незначительная. Аортальный клапан: включения кальция в створках и фиброзном кольце, Ртах 5 мм рт. ст. Аортальная регургитация незначительная. Трикуспидаль-ный клапан не изменен, Ртах 1 мм рт. ст., трикуспи-дальная регургитация II степени, систолическое давление в правом желудочке 55 мм рт. ст. Клапан легочной артерии: признаки легочной гипертензии, легочная регургитация I степени, диастолическое давление в легочной артерии 15 мм рт. ст. Ствол легочной артерии частично прикрыт легочной тканью. Диаметр корня аорты 3,9—4 см. Стенки аорты уплотнены и утолщены. Жидкости в полости перикарда нет. Заключение: расширение правых камер сердца, гипертрофия свободной стенки правого желудочка, нарушение диастолической функции обоих желудочков, левого — значительное, признаки легочной гипертензии, дегенеративные изменения стенок аорты, аортального клапана, фиброзных колец и подклапанных структур.
С конца лета 2015 г. больной отмечает изжогу, отрыжку воздухом, одышку, более выраженную в ночные часы, вынужден спать в положении сидя.
Данные эзофагогастродуоденоскопии ЭГДС: га-строэзофагеальная рефлюксная болезнь, эндоскопически негативный рефлюкс-эзофагит, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, рубцовая деформация пи-лоробульбарной зоны. Проведена терапия ингибиторами протонной помпы, на фоне лечения ночные эпизоды одышки прекратились.
Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) от 19.10.15 (рис. 1, см. вклейку): субплевраль-но в обоих легких, более выраженно в базальных отделах и верхушках, на фоне утолщенного интерстиция участки консолидации увеличились в размере; сохраняются зоны грубого фиброза и участки формирования сотового легкого, буллы размером до 20 мм, единичные плотные очаги размеров до 5 мм. Стенки бронхов утолщены, уплотнены. Определяются множественные цилиндрические бронхоэктазы. В прикорневых зонах также определяются участки фиброза. Жидкости в плевральных полостях нет. Плевра неравномерно утолщена. Отмечаются множественные плевральные сращения. Трахея и крупные бронхи свободно проходимы, не деформированы. лимфатические узлы средостения несколько увеличены количественно (размером до 10 мм). В стенках коронарных артерий определяются множественные кальцинаты. Заключение: картина неспецифической интерстициальной пневмонии.. По сравнению с результатами МСКТ от 24.11.14 отмечается отрицательная динамика.
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(3) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-281-285
Clinical notes and case reports
МСКТ органов грудной клетки от 24.11.15 (рис. 2, см. вклейку): в субплевральных отделах легких, особенно в базальных отделах и верхушках, выраженное утолщение интерстиция, зоны грубого фиброза, участки формирования сотового легкого, буллы до 18 мм, единичные плотные очаги до 5 мм, утолщение стенок бронхов, множественные цилиндрические бронхоэктазы — КТ-картина ИЛФ.
Ультразвуковое исследование брюшной полости и почек от 19.08.15: печень не увеличена, определяются образования в проекции IV сегмента диаметром 9,2 мм, в проекции V сегмента — размером 13*16 мм, в проекции VI сегмента — диаметром 20 мм, анэхогенные с гипоэхогеннным контуром.
Клинический диагноз: ИлФ, прогрессирование. Хронический бронхит курильщика. Вентиляционные нарушения по рестриктивному типу. Дыхательная недостаточность II степени. Вторичная легочная гипер-тензия. Хроническое легочное сердце в фазе декомпенсации. Хроническая болезнь почек 111Б стадии. Гипер-урикемия. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Эндоскопически негативный рефлюкс-эзофагит. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. Рубцовая деформация пилоро-бульбарной зоны.
лечение (клексан 0,4 подкожно, верошпирон, ди-увер, кораксан, предуктал МВ, париет, перфенидон, флуимуцил, малопоточная оксигенотерапия) стабилизировало состояние больного. К этой терапии решено было добавить вагатеф (нинтеданиб) по 150 мг по 1 капсуле 2 раза в сутки. Через месяц одышка сохраняется на прежнем уровне. На фоне кислородотерапии (поток 2 л/мин) SaO2 составляла 92—94%, в ночные часы без кислородотерапии — 92%. Над легкими аус-культативная картина прежняя. Отечный синдром регрессировал.
В связи с тем что оба препарата (пирфенидон и нинтеданиб) оказывают влияние на степень прогрес-сирования заболевания и замедляют снижение ФЖЕЛ за год у пациентов с ИлФ, учитывая их несколько разные точки воздействия на патогенез развития фиброза (фибропластическая трансформация и антитирозин-киназная активность), интересно было бы сравнить их одновременное применение в сравнении с монотерапией [16].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Отсутствует.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Hilberg F., Roth G.J., Krssak M. et al. BIBF 1120: triple angioki-naseingibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy. CancerRes. 2008; 68: 4774—82.
2. Richeldi L., Roland M., Raghu G., Azuma A. et al. Efficacy and safety of Nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N. Engl. J. Med. 2014; 370(22): 2071—82.
3. Schaefer C.J., Ruhrmund D.W., Pan L, Seiwert S.D., Kossen K. An-tifibrotic activites of pirfenidone in animal models. Eur. Respir. J. 2011; 20(120): 85—97.
4. King T.E.Jr., Pardo A., Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet. 2011; 378: 1949—61.
Клиническая медицина. 2017; 95(3)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-26-281-285
Заметки и наблюдения из практики
5. Chaudhary N., Roth G., Hilberg F. et al. Inhibition of PDGF, VEGF and FGF signaling attenuates fibrosis. Eur. Respir. J. 2007; 29: 976— 85.
6. Coward W., Saini G., Jenkins G. The pathogenesis of Idiopathic pulmonary fibrosis. Ther. Adv. Respir. Dis. 2010; (4): 367—88.
7. Wollin L., Maillet I., Quesniaux V., Holweg A., Ryffel B. Anti-fi-brotic and anti-inflammatory activity of the tyrosine kinase inhibitor nintedanib in experimental models of lung fibrosis. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2014; 349: 209—20.
8. Ozes O.N., Blatt L.M., Development of a high throughput collagen assay using a cellular model of idiopathic pulmonary fibrosis. Chest. 2006; 130: 230S.
9. Sulfab M., Blatt L.M., Ozes O.N. The effects of pirfenidone and interferon-inducible T-cell alpha chemoattractant on transforming growth factor-P1-mediated synthesis of extracellular matrix proteins in endothelial cells. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 175: A730.
10. Azuma A., Nukiwa T., Tsuboi E. et al. Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with Idiopathic pulmonary fi-brosis . Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 171: 1040—7.
11. Taniguchi H., Ebina M., Kondoh Y. et al. Pirfenidone in Idiopathic pulmonary fibrosis. Eur. Respir. J. 2010; 35: 821—9.
12. Noble P.W., Albera C., Bradford W.Z. et al. Pirfenidone in patients with Idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomized trials . Lancet. 2011; 377: 1760—9.
13. King T.E., Bradford W.Z., Castro-Bernandini S., Fagan E.A. et al. A phase 3 trial of pirfenidone in pathients with Idiopathic pulmonary fibrosis. N. Engl. J. Med. 2014; 370: 2083—92.
14. Valeyre D., Albera C., Bradford W.Z. et al. Comprehensive assessment of the long-term safety of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology. 2014; 19: 740—8.
15. Collard H., Yow E., Richeldi L., Anstrom K., Glazer C. Suspected acute exacerbation of Idiopathic pulmonary fibrosis as an outcome mtasure in clinical trials . Respir Res. 2013; 14: 73.
16. Karimi-Shan B.A., Chowdhury B.A. Forced vital capacity in idiopathic pulmonary fibrosis — FDA review of pirfenidone and nintedanib . N. Engl. J. Med. 2015; 372: 1189—91.
Поступила 29.02.16 Принята в печать 12.03.16
