CC BY
480
УДК 616.24-002.5 Д. в. ПЕТРОВ
Н. В. ОВСЯННИКОВ А. Ю. КОНОНЕНКО Н. Г. ПЬЯННИКОВА
Городская клиническая больница № 1 им. Кабанова А. Н., г. Омск
ИДИОПАТИЧЕСКИЙ ЛЕГОЧНЫЙ ФИБРОЗ: НОВЫЕ ГОРИЗОНТЫ ТЕРАПИИ
В статье описывается история развития учения об идиопатическом легочном фиброзе, клинической картине, методах диагностики, основанных на международных соглашениях, традиционных и инновационных методах лечения. Ключевые слова: идиопатический легочный фиброз, интерстициальное заболевание легких, интерстициальная пневмония, нинтеданиб, пирфенидон.
№
Лучшая подготовка к завтрашнему дню — на совесть делать сегодняшние дела.
Сэр Уильям Ослер
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) — это заболевание легких неизвестной природы со стереотипной морфологической картиной интер-стициальной пневмонии, характеризующееся нарастающей легочной недостаточностью вследствие развития преимущественно в интерстициальной ткани легких асептического воспаления, ведущего к прогрессирующему фиброзу. Синонимами ИЛФ являются термины «идиопатический фиброзирую-щий альвеолит», «криптогенный фиброзирующий альвеолит», получившие большее распространение в Европе и России. Также в качестве альтернативного названия ИЛФ применяют термин «обычная интерстициальная пневмония», отражающий морфологическую суть процесса.
ИЛФ относится к группе идиопатических ин-терстициальных пневмоний (ИП), включающей неспецифическую ИП, криптогенную организующую пневмонию, острую ИП (синдром Хаммена — Рича), респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием легких, десква-мативную ИП и лимфоидную ИП. На долю ИЛФ приходится 80 — 85 % всех случаев ИП.
Впервые упоминания о тяжелой форме ИП в виде так называемого цирроза легких относятся к 1892 году, когда сэр Уильям Ослер описал «фи-бриноидные изменения, которые имели первоначальную локализацию в ткани между бронхами и кровеносными сосудами, междольковых септах, стенках альвеол или в плевре. Такое многообразие форм этого состояния создает трудности классификации этого процесса» [1].
В 1897 году G. E. Rindfleisch, а позже в 1898 году P. Von Hansemann описали заболевание с фибро-зированием легких и тяжелой одышкой, назвав его «кистозным циррозом легких» и «ретикулярным лимфангиитом».
В 1944 году L. Hamman и А. Rich опубликовали несколько наблюдений с анализом клинической картины тяжелого поражения легких, сопровождающегося непродуктивным кашлем, одышкой с бы-
стрым развитием легочного сердца и смертельным исходом в течение нескольких месяцев от тяжелой дыхательной недостаточности. При аутопсии таких больных авторы обнаружили тяжелый пневмоскле-роз с нарушением гистоархитектоники в виде чередования полей склероза и эмфиземы, что напоминало пчелиные соты (Honeycomb lung — «сотовое» легкое) [2].
В конце 1960-х годов A. A. Liebow систематизировал представления о поражениях легочного интер-стиция, близких к ИЛФ по клинике и морфологиии, названных хроническими идиопатическими интер-стициальными пневмониями (ИИП). Он выделил пять гистологических форм: обычную интерстици-альную пневмонию, десквамативную интерстици-альную пневмонию, интерстициальную пневмонию с облитерирующим бронхиолитом, лимфоцитарную интерстициальную пневмонию, гигантоклеточную интерстициальную пневмонию [3].
Liebow высказал предположение о гетерогенности заболевания, что получило дальнейшее развитие в трудах A. L. Katzenstein, который в 1994 году выделил еще две формы: неспецифическую ин-терстициальную пневмонию и острую интерсти-циальную пневмонию (собственно болезнь Хаммена—Рича). Несколько позже лимфоцитарную интерстициальную пневмонию и гигантоклеточную интерстициальную пневмонию включили в группу лимфопролиферативных заболеваний и пневмоко-ниозов, вызванных тяжелыми металлами [4].
В 1976 году J. G. Scadding применил термин «фиброзирующий альвеолит», точно отражающий гистологический субстрат процесса в интерстици-альной ткани легких. В рутинной практике прочно закрепилось обозначение «идиопатический», подчеркивающее неизвестную во многих случаев природу этого заболевания.
Дальнейшая разработка классификации ИИП по морфологическому принципу W. D. Travis в 2000 году сделала ее недоступной широкому кругу клиницистов, поскольку клинические эквиваленты описанных гистологических вариантов были недостаточно изучены. Спустя некоторое время стало очевидным, что морфологический субстрат
Рис. 1. Классификация интерстициальных заболеваний легких, предложенная ATS/ERS
обычной ИП может встречаться и при других формах фиброзирующего альвеолита, например, при ингаляционных воздействиях, при системных заболеваниях соединительной ткани, поражениях желудочно-кишечного тракта [5], поражениях легких при применении ряда лекарственных препаратов. Кроме того, сам термин «интерстициальная пневмония» до сих пор воспринимается врачами как воспаление легочной паренхимы вирусной или бактериальной этиологии [6].
В связи с этим Американским торакальным обществом и Европейским респираторным обществом (ATS/ERS) предложена клинико-патологиче-ская классификация интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ), которая на сегодняшний день в большей степени соответствует задачам реальной клинической практики (рис. 1) [7].
До 2005 года больные ИЗЛ в г. Омске наблюдались в общей лечебной сети, где участковые терапевты и врачи общей практики, не имея достаточной
Таблица
Распределение больных, состоящих на диспансерном учете в пульмонологическом кабинете поликлиники городской клинической больницы № 1 им. Кабанова А. Н., по нозологическим формам
№
Нозологическая форма Количество пациентов
Саркоидоз 438
Лимфангиолейомиоматоз 4
Синдром Чардж—Стросса 12
Идиопатический интерстициальный фиброз 45
Идиопатический гемосидероз 2
Амилоидоз легких 1
Облитерирующий бронхиолит 3
Интерстициальная лимфоидная пневмония 5
Альвеолярный микролитиаз 1
Эпителиодно-клеточная гемангиоэндотелиома 2
Недифференцированный васкулит 6
подготовки, не могли адекватно лечить, наблюдать и проводить реабилитацию таких пациентов. С 2005 года больные ИЗЛ наблюдаются на базе городской клинической больницы № 1 им. Кабанова А. Н., где проводятся мультиспиральная компьютерная томография, фибробронхоскопия, видеоторакоскопия с биопсией внутригрудных лимфатических узлов, плевры, легких, эфферентные методы терапии и гипербарическая оксигенация. Организация процессов диагностики, лечения и реабилитации больных орфанной патологией органов дыхания включает в себя следующие этапы:
1. Пульмонологический кабинет поликлиники (обследование: МСКТ, фибробронхоскопия, спирография, ЭхоКГ, лабораторное обследование, консультации смежных специалистов).
2. Отделение торакальной хирургии (биопсия).
3. Пульмонологическое отделение (дообследование и начало лечения).
4. Дневной пульмонологический стационар (продолжение терапии).
5. Пульмонологический кабинет поликлиники (коррекция терапии, реабилитация и пожизненный диспансерный учет).
Группа диспансерного учета пульмонологического кабинета поликлиники включает ряд, представленный в табл. 1.
Диагностика ИЛФ сложна и основывается на совокупной оценке клинической картины заболевания, результатах рентгенологических исследований (компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) органов грудной клетки), функциональных легочных тестах (спирография, бодиплетизмогра-фия), лабораторных данных и результатах гистологического исследования биоптатов легких [8].
В клинической картине ИЛФ чаще наблюдается общий интоксикационный синдром (слабость, утомляемость, субфебрилитет), кашель (чаще непродуктивный), одышка при физической нагрузке.
В процессе болезни у больного нередко развивается остеоартропатия в виде изменений дистальных фаланг по типу «барабанных палочек» и ногтей в виде «часовых стекол», потеря массы тела. На определенном этапе заболевания развивается картина хронического легочного сердца с акцентом второго тона над легочной артерией. Пато-гномоничным аускультативным признаком ИЛФ служит «нежная» крепитация с билатеральной симметричной локализацией преимущественно в зад-небазальных отделах на высоте вдоха, но нередко выслушиваемая и в верхних отделах легких при прогрессировании болезни. Такую крепитацию называют «хрустом снега», «треском целлофана» или «треском открытия одежной липучки».
При формировании «сотового» легкого преобладает выраженная одышка с вентиляционными нарушениями по рестриктивному типу и снижением диффузионной способности легких. Одышка у больного ИЛФ носит инспираторный характер. Такой больной жалуется на нехватку вдоха, не может до конца договорить фразу, хватая губами воздух. Одышка отмечается и в покое. Кроме того, больные жалуются на болевые ощущения, дискомфорт в грудной клетке, особенно под углами лопаток.
Лабораторные тесты при ИЛФ обычно не имеют диагностической значимости. В 90 % случаев наблюдается ускорение СОЭ, у большинства больных обнаруживают циркулирующие иммунные комплексы, повышение общего уровня иммуноглобулинов. Около трети больных ИЛФ без сопутствующих диффузных заболеваний соединительной ткани имеют повышенные титры ревматоидного фактора и антинуклеарных антител.
Рентгенография органов грудной клетки позволяет заподозрить ИЛФ по периферическим ретикулярным теням преимущественно в базальных отделах, связанных с формированием сотовых изменений в легочной ткани и уменьшением объема
нижних долей. Однако число диагностических ошибок при анализе рентгенограмм достигает 50 %.
КТВР дает возможность выявить ретикулярный томографический паттерн, отчасти связанный с тракционными бронхоэктазами; нередко наблюдаются признаки формирования «сотового» легкого; участки «матового стекла» распространены в меньшей степени, чем ретикулярные изменения; характерны нарушения архитектоники, отражающие легочный фиброз; патологические изменения характеризуются гетерогенностью в разных участках легочной паренхимы и локализованы преимущественно в периферических и базальных отделах; зоны «матового стекла» могут уменьшаться в процессе лечения больных, однако наиболее характерно прогрессирование фиброза с формированием «сотового» легкого; точность диагностики ИЛФ по данным КТВР достигает 90 % [9].
Рестриктивный тип нарушений вентиляционной функции легких при исследовании функции внешнего дыхания выявляется посредством спирографии: уменьшаются общая емкость легких (ОЕЛ) и ее составляющие — жизненная емкость (ЖЕЛ) и остаточный объем (ООЛ); на ранней стадии ИЛФ ЖЕЛ может быть не изменена, а уменьшение ОЕЛ происходит за счет снижения ООЛ; показатели бронхиальной проходимости — объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ). Данные параметры могут быть значительно снижены, однако это связано с уменьшением статических легочных объемов: отношение ОФВ1/ФЖЕЛ остается нормальным, а чаще увеличивается. Более ранними являются нарушения диффузионной способности легких (DlCO): снижение DLCO регистрируется еще до уменьшения статических объемов и связано с утолщением альвеоло-капиллярной мембраны [10].
При наличии показаний проводится хирургическая биопсия легких, открытая или видеотора-коскопическая, за исключением случаев типичной клинико-рентгенологической картины ИЛФ. Целесообразность проведения хирургической биопсии легких определяется следующими факторами:
1. Установление достоверного клинико-патомор-фологического диагноза позволяет принять более информированное решение относительно лечения больного.
2. Терапия ИИП имеет потенциально серьезные риски развития побочных явлений, и подвергать пациентов этим рискам в случае неуверенности в диагнозе недопустимо.
3. Определение в результате биопсии фиброзного процесса в легких, имеющего отношение к воздействию специфических факторов, например асбестоза, может иметь важное значение для пациента при установлении профзаболевания.
Биопсия позволяет подтвердить или исключить альтернативные диагнозы, такие как саркоидоз, гиперсенситивный пневмонит, эозинофильная пневмония, альвеолярная карцинома, лимфома, гистио-цитоз X, туберкулез легких.
Показания к использованию биопсии легкого:
— невозможность установления диагноза без ее применения;
— необходимость выбора терапии;
— отсутствие признаков «сотового» легкого — конечной фазы многих интерстициальных болезней легких.
Для случаев ИФА, когда хирургическая биопсия легкого рискованна, экспертами ATS и ERS разра-
ботаны критерии диагностики, позволяющие с высокой вероятностью установить диагноз, не прибегая к гистологической верификации.
Большие критерии:
1) исключение других известных причин ИЗЛ, таких как установленная лекарственная токсичность, воздействие факторов окружающей среды, заболевания соединительной ткани;
2) нарушения ФВД — рестрикция (уменьшение ЖЕЛ, часто с увеличением отношения ОФВ1/ ФЖЕЛ), расстройства газообмена (увеличение аль-веолярно-артериального градиента по О2, снижение РаО2 в состоянии покоя или при нагрузке, снижение диффузионной способности легких);
3) билатеральные ретикулярные нарушения с менее выраженным симптомом «матового стекла» при КТВР;
4) отсутствие признаков альтернативного диагноза при ФБС и исследовании БАЛЖ.
Малые критерии:
1) возраст старше 50 лет;
2) незаметное, без видимых причин, появление одышки при нагрузке;
3) продолжительность болезни более 3 месяцев;
4) бибазилярные инспираторные хрипы-потрескивания («целлофановые» или напоминающие звук при открывании застежки-липучки).
Предложенные критерии позволяют клиницистам однозначно решить вопрос о целесообразности биопсии легкого [11].
Лечение ИЛФ, как правило, носит симптоматический, реже патогенетический характер [11].
Применяемые ранее лекарственные препараты не дают существенного увеличения продолжительности и качества жизни больных ИЛФ по результатам метаанализов [11].
Глюкокортикостероиды, применяемые у большинства больных, не доказали свою эффективность в ряде исследований, хотя до сих пор остаются излюбленным методом лечения больных ИЛФ среди пульмонологов.
Цитостатические агенты используются достаточно редко, иногда в комбинации с глюкокортикосте-роидами. Однако нет доказательств, что такая терапия имеет хоть какие-то отдаленные результаты на продолжительность или качество жизни данной категории больных, зато отмечаются выраженные побочные эффекты.
Использование N-ацетилцистеина повышало количество восстановленного глутатиона в эпителиальной выстилке легких, что доказало свою эффективность в исследованиях IFIGENIA [12] и PANTHER-IPF [13]. Таким образом, назначение глюкокортикостероидов и (или) цитостатиков должно сопровождаться приемом N-ацетилцистеина в высокой дозе — не менее 1200 мг в сутки в два приема.
Пирфенидон — антифибротический агент, доказавший свою эффективность терапии больных ИЛФ в ряде исследований (CAPACITY 1 и 2 и ASCEND) [14, 15]. У больных, получающих пирфенидон в длительном режиме, отмечаются более медленные темпы снижения ФЖЕЛ по результатам спирометрии.
Нинтеданиб, тройной ингибитор ангиокиназы, не так давно применялся в терапии немелкоклеточ-ного рака легкого. Но препарат доказал свою эффективность при лечении больных ИЛФ в исследованиях INPULSIS 1 и 2. Темпы падения ФЖЕЛ при использовании нинтеданиба замедлялись на 125 и 93,7 мл в год соответственно. Нинтеданиб
получил статус «терапии прорыва» в США и является первым таргетным лекарственным препаратом для лечения идиопатического фиброза легких. Он неоднократно демонстрировал замедление прогрес-сирования заболевания благодаря достоверному уменьшению ежегодных темпов падения функции легких примерно на 50 % [16].
Такое воздействие на течение заболевания было подтверждено совокупным анализом данных исследований, показавшим уменьшение риска обострений в целом на 38 % (p = 0,08) и достоверное уменьшение риска подтвержденных или предполагаемых обострений на 68 % (p = 0,005).
Заключение. Идиопатический легочный фиброз является серьезной проблемой клинической медицины, однако развитие современных методов диагностики и лечения этой патологии позволяет добиваться положительных результатов.
Библиографический список
1. Osler, W. The principles and practice of medicine / W. Osler // New York : D. Appleton, 1892. - Р. 1079.
2. Hamman, L. Acute diffuse interstitial fibrosis of the lungs / L. Hamman, A. R. Rich // Bull. Johns Hopkins Hosp. — 1944. — Vol. 74. — Р. 177 — 212.
3. Liebow, A. A. Definition and classification of interstitial pneumonias in human pathology / A. A. Liebow // Prog Respir Res. — 1975. — Vol. 8. — Р. 1—3.
4. Katzenstein, A. L. A. Idiopathic pulmonary fibrosis. Clinical relevance of pathologic classification / A. L. A. Katzenstein, J. L. Myers // Am J Respir Crit Care Med. — 1998. — Vol. 157. — Р. 1301 — 1315.
5. Гаус, О. В. Иммунологические параллели в течении метаболического синдрома, ассоциированного с желчнокаменной болезнью / О. В. Гаус, В. А. Ахмедов // Фундаментальные исследования. — 2013. — Т. 7, № 1. — С. 51 — 54.
6. Интерстициальные болезни легких : практическое руководство / Е. А. Коган [и др.]. — М. : Литтерра, 2007. — 432 с.
7. An Official American Thoracic Society / European Respiratory Society Statement: Update of the International Multidisciplinary Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias American Thoracic Society; European Respiratory Society // Am J Respir Crit Care Med. — 2002. — Vol. 165, № 2. — P. 277.
8. Инвазивная диагностика при синдромах внутригрудной лимфаденопатии и диссеминации / А. В. Потанин [и др.] // Вестник современной клинической медицины. — 2011. — Т. 4, № 3. - С. 56.
9. High-resolution CT of the lung: patterns of disease and differential diagnoses / M. B. Gotway [et al.]. — Radiol. Clin. North Am. — 2005. — Vol. 43 (3). — Р. 513 — 542.
10. Pulmonary Function Tests / R. Harpreet [et al.] // Ulster Med J. — 2011. — Vol. 80 (2). — Р. 84 — 90.
11. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management / G. Raghu [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. — 2011. — Vol. 183. — Р. 788 — 824.
12. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis / M. Demedts [et al.] // N Engl J Med. — 2005. — Vol. 353. — Р. 2229 — 2242.
13. Prednisone, azathioprine and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis / G. Raghu [et al.] // N Engl J Med. — 2012. — Vol. 366. — Р. 1968 — 1977.
14. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials / P. W. Noble [et al.] // The Lancet. — 2011. — Vol. 377, № 9779. — Р. 1760—1769.
15. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis / T. E. Jr King [et al.] // N Engl J Med. — 2014. — Vol. 370 (22). — Р. 2083 — 2092.
16. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis / L. Richeldi [et al.] // New England Journal of Medicine. — 2014. — Vol. 370. — Р. 2071—2082.
>
ПЕТРОВ Дмитрий Владимирович, врач-пульмонолог пульмонологического кабинета.
ОВСЯННИКОВ Николай Викторович, доктор медицинских наук, заведующий пульмонологическим отделением, заслуженный врач РФ. КОНОНЕНКО Анна Юрьевна, врач-пульмонолог пульмонологического кабинета.
ПЬЯННИКОВА Наталья Георгиевна, врач-пульмонолог пульмонологического отделения. Адрес для переписки: dmitrpetrov@bk.ru
Статья поступила в редакцию 05.03.2015 г. © Д. В. Петров, Н. В. Овсянников, А. Ю. Кононенко, Н. Г. Пьянникова
Книжная полка
61/М92
Мухина, М. В. Основы токсикологии : учеб. электрон. изд. локального распространения : конспект лекций / М. В. Мухина. - Омск : ОмГТУ, 2014. - 1 о=эл. опт. диск (CD-ROM).
Рассмотрены основные параметры токсикометрии, основные положения токсикодинамики и токсико-кинетики. Указывается специфика и механизм токсического действия веществ, теория рецепторов токсичности, распределение и кумуляция, биотрансформация ядов, взаимосвязь токсичности и структуры, математическая зависимость «структура—токсичность», антидоты, токсическая оценка разных стадий технологического процесса, токсикологическая паспортизация. Указаны методы качественного обнаружения токсичных катионов и токсичных анионов, токсичных органических веществ (анилина, фенола, ацетона). Даны примеры расчетов ПДК различными методами и контрольные вопросы для самоподготовки.
Рекомендуется для студентов экологических специальностей всех форм обучения.
