CC BY
145
Возможности мультидисциплинарной дискуссии в диагностике идиопатического легочного фиброза: альянс клиницист-рентгенолог-патолог
Д.В. Петров, И.Е. Тюрин, А.Л. Черняев, О.В. Гаус
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) является наиболее широко распространенным вариантом идиопати-ческих интерстициальных пневмоний с крайне неблагоприятным прогнозом. Для постановки диагноза ИЛФ требуется тщательное исключение других известных причин интерстициальных заболеваний легких, а также наличие паттерна обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) при проведении компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) и/или при гистологическом исследовании легочной ткани. Однако выявление паттерна возможной ОИП при КТВР или гистологическом исследовании не обладает 100% специфичностью для ИЛФ, что требует обязательного мультидисциплинарного обсуждения специалистами, имеющими опыт диагностики интерстициальных заболеваний легких.
Ключевые слова: идиопатический легочный фиброз, обычная интерстициальная пневмония, клинический случай, антифибротические препараты, нинтеданиб.
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) представляет собой особую форму хронической прогрессирующей фиброзирующей интерстициальной пневмонии, которая возникает преимущественно у лиц старшего возраста, поражает только легкие и связана с гистологическим и/или рентгенологическим паттерном обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) [1-3]. Этиология ИЛФ до настоящего времени не установлена, при этом выделяют ряд потенциальных факторов риска, таких как курение, вирусная инфекция, гастроэзофагеальный рефлюкс, воздействие органической и неорганической пыли, сахарный диабет, генетические факторы, кото-
Дмитрий Владимирович Петров - ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО "Омский государственный медицинский университет" МЗ РФ. Игорь Евгеньевич Тюрин - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой рентгенологии и радиологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва. Андрей Львович Черняев - докт. мед. наук, профессор, зав. отделом патологии ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва.
Ольга Владимировна Гаус - ассистент кафедры факультетской терапии, профессиональных болезней ФГБОУ ВО "Омский государственный медицинский университет" МЗ РФ.
Контактная информация: Тюрин Игорь Евгеньевич, radiology.rmapo@mail.ru
рые следует рассматривать не как причину развития заболевания, а как факторы, усугубляющие его течение [2].
Согласно предварительным эпидемиологическим данным, собранным в крупных пульмонологических центрах, распространенность ИЛФ в Российской Федерации составляет 9-11 случаев на 100 тыс. населения, при этом большинство пациентов на момент постановки диагноза имеют анамнез заболевания от 1 до 3 лет [4, 5]. Однако точная распространенность ИЛФ в популяции неизвестна, поскольку длительное время в медицинском сообществе отсутствовали единые и унифицированные диагностические критерии этого заболевания [3, 6, 7].
Естественное течение ИЛФ обусловлено постепенным ремоделированием легочной ткани, возникающим вследствие избыточной пролиферации фибробластов в интерстиции [1, 6].
Идиопатический легочный фиброз не имеет специфических клинических проявлений, основные жалобы больных - сухой или малопродуктивный кашель, а также прогрессирующая инспираторная одышка. Прогрессирование заболевания в итоге приводит к выраженной дыхательной недостаточности и гибели пациента [1, 5]. По результатам ретроспективных исследований, проведенных среди больных ИЛФ, уста-
Редкие заболевания легких
Таблица 1. Компьютерно-томографическая картина ОИП [1, 5]
Картина ОИП (все 4 признака) Картина возможной ОИП (все 3 признака) Признаки, противоречащие картине ОИП
• Преобладание в базальных, кортикальных отделах легких • Диффузные ретикулярные изменения • "Сотовое" легкое с тракционными бронхоэктазами или без них • Отсутствие любых признаков, противоречащих данной патологии • Преобладание в базальных, кортикальных отделах легких • Диффузные ретикулярные изменения • Отсутствие любых признаков, противоречащих данной патологии • Преобладание симптома "матового стекла" • Участки консолидации • Одиночные очаги • Очаговые диссеминации • Преобладание изменений в верхних и средних отделах • Перибронховаскулярное распределение изменений • Воздушные кисты вне кортикальных отделов
Таблица 2. Гистологическая картина ОИП [1]
#
Картина ОИП Картина вероятной ОИП Картина возможной ОИП Признаки, противоречащие картине ОИП
• Выраженный фиброз или нарушение гистоархитектоники органа с формированием "сотового" легкого или без него, преимущественно в субплевральных и парасептальных отделах • Неоднородное вовлечение ткани легких в фибротический процесс • Наличие фибробластических фокусов • Отсутствие любых признаков, противоречащих данной патологии • Выраженный фиброз или нарушение гистоархитектоники органа с формированием "сотового" легкого или без него, преимущественно в субплевральных и парасептальных отделах • Неоднородное вовлечение ткани легких в фибротический процесс или наличие фибробластических фокусов (только один из признаков) • Отсутствие любых признаков, противоречащих данной патологии или • Только наличие признаков "сотового" легкого* • Неоднородное или диффузное вовлечение ткани легких в фибротический процесс с интерстициальным воспалением или без него • Отсутствие других признаков ОИП (см. графу "Картина ОИП") • Отсутствие любых признаков, противоречащих данной патологии и свидетельствующих о другом диагнозе (см. графу "Признаки, противоречащие картине ОИП") • Гиалиновые мембраны** • Организующаяся пневмония**, *** • Гранулемы • Выраженная интерстициальная воспалительная инфильтрация, не связанная с "сотовым" легким • Преимущественно центрированные изменения по отношению к дыхательным путям • Другие признаки, свидетельствующие об альтернативном диагнозе
* Данный морфологический феномен может встречаться на финальных стадиях развития любых других фибротических заболеваний легких, поэтому забор биопсийного материала следует проводить прицельно, из сегментов, в которых по данным КТВР имеются рентгенологические признаки ОИП. ** Признак может быть ассоциирован с обострением. *** Изолированные гранулемы и/или умеренно выраженные признаки организующейся пневмонии могут встречаться в некоторых случаях ИЛФ.
#
новлено, что медиана выживаемости от момента постановки диагноза составляет 2-3 года [1].
Ведущим рентгенологическим паттерном ИЛФ является ОИП, для которой характерно сочетание следующих признаков по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР): диффузные двусторонние ретикулярные изменения в сочетании с мелкими субплевральными воздушными кистами ("сотовое" легкое) и/или тракционными бронхоэктазами, преобладание изменений в кортикальных и базальных отделах легких при отсутствии нетипичных признаков на компьютерной томограмме (КТ) (табл. 1).
К гистологическим критериям ИЛФ относятся морфологические признаки ОИП: фибро-бластические (миофибробластические) фокусы с участками интерстициального хронического воспаления и фиброза, формирующиеся преимущественно в зонах бронхиолоальвеолярных переходов, очаговое воспаление ткани легкого, формирование "сот" (табл. 2).
С современных позиций становится очевидным, что для постановки точного диагноза ИЛФ
необходим мультидисциплинарный подход с обязательным участием пульмонологов, рентгенологов, патологов, имеющих достаточный опыт диагностики интерстициальных заболеваний легких. На примере собственного клинического наблюдения представляем весь сложный и многоэтапный процесс постановки диагноза ИЛФ.
Клиническое наблюдение
Пациент Б., 1958 года рождения, обратился к пульмонологу в апреле 2016 г. по направлению фтизиатра из противотуберкулезного учреждения. На момент осмотра предъявлял жалобы на одышку при физической нагрузке (ходьба в обычном темпе), приступообразный кашель с отхож-дением небольшого количества светлой мокроты.
Из данных анамнеза заболевания известно, что в 2014 г. при прохождении планового флюорографического обследования органов грудной клетки впервые были выявлены изменения в обоих легких, после чего пациенту была выполнена КТВР органов грудной клетки, по результатам которой обнаружены признаки двустороннего
Редкие заболевания легких
интерстициального фиброза легких. Тогда же пациент был проконсультирован врачом-пульмонологом. Больному был поставлен диагноз хронической обструктивной болезни легких, назначены ипратропий 20 мкг (дозированный аэрозольный ингалятор) по 2 ингаляции 4 раза в сутки. Должного эффекта от проводимой терапии получено не было, сохранялась одышка при ходьбе в темпе чуть выше обычного, кашель с отхождением незначительного количества слизистой мокроты.
С начала 2016 г. больной отмечал ухудшение самочувствия (нарастание одышки, усиление кашля, увеличение количества отделяемой мокроты), по поводу чего в марте 2016 г. обратился к терапевту по месту жительства. При рентгенографии органов грудной клетки в прямой проекции было выявлено снижение пневматизации легочной ткани с обеих сторон. С подозрением на двустороннюю полисегментарную пневмонию пациент был направлен в неотложном порядке в дежурный пульмонологический стационар для дообследования и лечения. Во время госпитализации в анализе мокроты обнаружены единичные кислотоустойчивые микобактерии (КУМ) в одном из полей зрения, в связи с чем больной был переведен в противотуберкулезный диспансер с диагнозом: двусторонний очаговый туберкулез в фазе распада и обсеменения.
С апреля 2016 г. назначена противотуберкулезная терапия, на фоне которой не отмечалось клинической и рентгенологической динамики. Кроме того, результаты исследования мокроты на КУМ, в том числе посев, были отрицательные. Учитывая полученные данные, пациент был направлен к пульмонологу с подозрением на интер-стициальное заболевание легких.
Данные анамнеза жизни. В детстве рос и развивался соответственно возрасту. Вирусный гепатит, сахарный диабет, венерические инфекции отрицает. Наследственный анамнез не отягощен. Аллергический анамнез без особенностей. Курит с 1976 г., в среднем по 35 сигарет в сутки. Злоупотребление алкоголем, прием наркотических препаратов отрицает. Сопутствующие заболевания: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, хронический гастрит. Операции, гемотрансфу-зии отрицает.
На момент осмотра состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Положение активное. Рост 174 см. Индекс массы тела 21,2. Кожный покров обычного цвета. Деформация дисталь-ных фаланг пальцев кистей по типу "барабанных палочек" и ногтевых пластинок - по типу "часовых стекол" (рис. 1). Щитовидная железа не увеличена. Периферические лимфатические узлы без особенностей. Грудная клетка расши-
Рис. 1. Деформация дистальных фаланг пальцев кистей по типу "барабанных палочек" и ногтевых пластинок - по типу "часовых стекол" у пациента Б.
рена в сагиттальном направлении, обе половины симметрично участвуют в акте дыхания. Частота дыхательных движений 24 в 1 мин. Насыщение крови кислородом 96%. Перкуторно - некоторое притупление легочного звука в нижних отделах. При аускультации над легкими выслушиваются жесткое дыхание, а также единичные сухие хрипы на вдохе в нижних отделах с обеих сторон по типу "треска целлофана" или "треска одежной липучки" (velero).
При дообследовании в общем анализе крови, общем анализе мочи, биохимическом анализе крови отклонений от нормы не выявлено.
По данным спирографии отмечались нарушения функции внешнего дыхания по смешанному типу с преобладанием рестрикции: объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) 60% (2,26 л); форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) 53% (2,64 л); ОФВ1/ФЖЕЛ 0,86.
Тест с 6-минутной ходьбой: пройденное расстояние 327 м; десатурация до 92%.
Данные эхокардиографии: незначительное повышение среднего давления в легочной артерии до 34 мм рт. ст.
При анализе газового состава крови диагностирована гипоксемия: парциальное давление кислорода в артериальной крови 49 мм рт. ст., в венозной - 34 мм рт. ст.
Данные КТВР органов грудной клетки: грудная клетка обычной формы и размеров, деструктивных изменений в структуре ребер, позвонков, лопаток и ключиц не выявлено. В обоих легких обнаружены диффузные неравномерные изменения, преобладающие в кортикальных отделах легких. Изменения представлены умеренно выраженными ретикулярными изменениями в сочетании с увеличением плотности по типу "матового стекла", на фоне которых прослежи-
Редкие заболевания легких
Рис. 2. КТВР органов грудной клетки того же пациента.
вались выраженные тракционные бронхоэкта-зы и единичные воздушные полости "сотового" легкого. Изменения были относительно равномерными в верхних (апикальных) и базальных отделах легких, но имели явное преобладание в кортикальных зонах и в левом легком. Просветы крупных бронхов не изменены. Междолевые щели и синусы свободны, жидкости в плевральных полостях нет.
Жировая клетчатка средостения имеет гомогенное строение. Лимфатические узлы в средостении и в корнях легких умеренно увеличены (до 15 мм) вдоль трахеи и главных бронхов.
Предсердия и желудочки сердца обычных размеров и формы. Аорта и верхняя полая вена в пределах возрастной нормы.
Пищевод нормально расположен, стенки его не утолщены. Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.
Данные томографии (рис. 2) были направлены на кафедру рентгенологии и радиологии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования для получения независимого экспертного мнения. По результатам экспертизы было сделано заключение о наличии
КТ-картины возможной ОИП: распределение изменений кортикальное, но не базальное; тракци-онные бронхоэктазы выражены в большей степени, чем признаки "сотового" легкого; нет других изменений. Рекомендуется дополнительное обсуждение или проведение биопсии.
Пациенту была выполнена мини-торакото-мия слева, взяты биоптаты верхней и нижней долей левого легкого.
При гистологическом исследовании ткани легкого в зонах фиброза с очаговой лимфоидной инфильтрацией множественные полости причудливой формы, выстланные однорядным кубическим эпителием ("микросоты"), здесь же множественные ветви легочной артерии с гипертрофией мышечной оболочки и сужением просветов (артерии замыкательного типа) (рис. 3). Единичный тракционный бронхиолоэктаз и гипертрофия мышечной оболочки продолжающейся респираторной бронхиолы (см. рис. 3б). В данном наблюдении присутствуют три больших морфологических признака ОИП: участки фиброза, "микросоты", тракционный бронхиолоэктаз. Кроме того, имеют место гистологические признаки вторичной артериальной легочной гипер-
Рис. 3. Операционный материал легкого того же пациента. а - в зоне фиброза с очаговой лимфоидной инфильтрацией множественные полости причудливой формы, выстланные однорядным кубическим эпителием ("микросоты"), ветви легочной артерии с гипертрофией мышечной оболочки и сужением просветов (артерии замыкательного типа). х100; б - несколько "микросот", тракционный бронхиолоэктаз, гипертрофия мышечной оболочки респираторной бронхиолы. х200. Окраска гематоксилином и эозином.
тензии в виде большого количества артерий замыкательного типа.
Учитывая тот факт, что изменения в легких у пациента по данным КТВР соответствовали возможной картине ОИП, а по данным морфологического исследования - ОИП с признаками вторичной артериальной легочной гипертен-зии, заключительный клинический диагноз был сформулирован следующим образом (табл. 3): ИЛФ; вторичная артериальная легочная гипер-тензия; хроническая дыхательная недостаточность I стадии; код по Международной классификации болезней10-го пересмотра: J84.1.
На основании выставленного диагноза пациенту назначен пероральный низкомолекулярный ингибитор ангиокиназы нинтеданиб в дозе 300 мг/сут per os.
Нинтеданиб, воздействуя на рецепторы фактора роста фибробластов, тромбоцитарного фактора роста и фактора роста сосудистого эндотелия, блокирует внутриклеточную передачу сиг-
налов, которая крайне важна для пролиферации эндотелиальных и периваскулярных клеток, а также для пролиферации, миграции и трансформации фибробластов - основных патологических механизмов ИЛФ [5, 8].
Нинтеданиб изучали в международном рандомизированном плацебоконтролируемом клиническом исследовании II фазы (TOMORROW) и в клинических исследованиях III фазы (INPULSIS-1, INPULSIS-2), включавших примерно 1500 пациентов с ИЛФ. Совокупные результаты исследований INPULSIS подтвердили, что препарат устойчиво замедляет прогрессиро-вание заболевания за счет значительного замедления ежегодного снижения функции легких и уменьшения риска развития первого обострения [9]. В 2015 г. препарат зарегистрирован в России.
Для терапии гастроэзофагеальной рефлюкс-ной болезни пациенту рекомендован прием эзо-мепразола в поддерживающей дозе 20 мг утром за 30 мин до приема пищи длительно.
Таблица 3. Комбинация КТ-признаков и гистологической картины при постановке диагноза ИЛФ [1]
Гистологическая картина
КТ-картина ОИП вероятная ОИП возможная ОИП "неклассифицируемый" фиброз* гистологическая картина, не соответствующая ОИП хирургическая биопсия легкого не выполнялась
ОИП ИЛФ ИЛФ ИЛФ ИЛФ Не ИЛФ ИЛФ
Возможная ОИП ИЛФ ИЛФ Вероятно** МДД Вероятно** МДД Не ИЛФ МДД
Признаки, Возможно** Не ИЛФ Не ИЛФ Не ИЛФ Не ИЛФ Не ИЛФ
противоречащие КТ-картине ОИП МДД
* Некоторые образцы биопсии легкого могут содержать варианты фиброза, не соответствующие картине ОИП и другим идиопатическим интерстициальным пневмониям. В таких случаях имеет место заключение: «неклассифицируемый» фиброз. ** Эти сочетания КТ-признаков и гистологической картины являются предметом обсуждения в мультидисциплинарной дискуссии (МДД).
Редкие заболевания легких
Заключение
Как уже указывалось, ИЛФ характеризуется чрезвычайно неблагоприятным прогнозом, а медиана выживаемости от момента постановки диагноза составляет в среднем 2-3 года. Всё это диктует необходимость как можно более ранней постановки диагноза с целью своевременного начала патогенетической терапии - назначения препаратов с антифибротическим и антипроли-феративным действием. Учитывая имеющиеся доказательства высокой специфичности КТВР в выявлении паттерна ОИП, хирургическая биопсия легкого не является обязательной и, согласно современным руководствам, рекомендуется только при КТ-картине возможной ИЛФ. Тем не менее для постановки точного диагноза ИЛФ требуется мультидисциплинарный подход с обязательным участием пульмонологов, рентгенологов, патологов, имеющих достаточный опыт диагностики интерстициальных заболеваний легких. Если такое обсуждение невозможно, рекомендуется направить пациента на консультацию к экспертам, занимающимся данной проблемой. Список центров для консультативной помощи больным ИЛФ представлен в Федеральных клинических рекомендациях по диагностике и лечению ИЛФ, опубликованных в 2016 г. [5].
Список литературы
1. Raghu G., Rochwerg B., Zhang Y., Garcia C.A., Azuma A., Behr J., Brozek J.L., Collard H.R., Cunningham W., Hom-ma S., Johkoh T., Martinez F.J., Myers J., Protzko S.L.,
Richeldi L., Rind D., Selman M., Theodore A., Wells A.U., Hoogsteden H., Schünemann H.J.; American Thoracic Society; European Respiratory Society; Japanese Respiratory Society; Latin American Thoracic Association. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192(2): e3-e19.
2. Авдеев С.Н. Идиопатический легочный фиброз: современная концепция и подходы к диагностике. Практическая пульмонология 2014; 4: 16-23.
3. Петров Д.В., Овсянников Н.В., Капралов Э.А., Капусть-ян О.В. Интерстициальные заболевания легких: точка зрения практического врача. Практическая пульмонология 2014; 1: 34-38.
4. Петров Д.В., Овсянников Н.В., Кононенко А.Ю., Пьянни-кова Н.Г. Идиопатический легочный фиброз: новые горизонты терапии. Омский научный вестник 2015; 138: 21-25.
5. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Белевский А.С., Демура С.А., Илькович М.М., Коган Е.А., Самсонова М.В., Сперанская А.А., Тюрин И.Е., Черняев А.Л., Черняк Б.А., Черняк А.В., Шмелев Е.И. Диагностика и лечение идиопа-тического легочного фиброза. Федеральные клинические рекомендации. Пульмонология 2016; 4(26): 399-419.
6. Funke M., Geiser T. Idiopathic pulmonary fibrosis: the turning point is now! Swiss Med Wkly 2015; 145: w14139.
7. Richeldi L., Rubin A.S., Avdeev S., Udwadia Z.F., Xu Z.J. Idiopathic pulmonary fibrosis in BRIC countries: the cases of Brasil, Russia, India and China. BMC Med 2015; 13: 237.
8. Kolb M., Richeldi L., Behr J., Maher T.M., Tang W., Stowas-ser S., Hallmann C., du Bois R.M. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and preserved lung volume. Thorax 2016. pii: thoraxjnl-2016-208710. doi: 10.1136/tho-raxjnl-2016-208710. [Epub ahead of print].
9. Richeldi L., du Bois R.M., Raghu G., Azuma A., Brown K.K., Costabel U., Cottin V., Flaherty K.R., Hansell D.M., Inoue Y., Kim D.S., Kolb M., Nicholson A.G., Noble P.W., Selman M., Taniguchi H., Brun M., Le Maulf F., Girard M., Stowasser S., Schlenker-Herceg R., Disse B., Collard H.R.; INPULSIS Trial Investigators. N Engl J Med 2014; 370(22): 2071-2082.
Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Multidisciplinary Discussion of Pulmonologist, Roentgenologist, and Pathologist
D.V. Petrov, I.E. Tyurin, A.L. Chernyaev, and O.V. Gaus
Idiopathic pulmonary fibrosis is the most common form of idiopathic interstitial pneumonias with very poor prognosis. The disease is diagnosed after careful exclusion of other known causes of interstitial lung diseases in the presence of pattern of usual interstitial pneumonia on high-resolution computed tomography and/or lung biopsy. However such pattern is not 100% specific for idiopathic pulmonary fibrosis, that require multidisciplinary discussion of experts with experience in the diagnosis of interstitial lung diseases.
Key words: idiopathic pulmonary fibrosis, usual interstitial pneumonia, clinical case, antifibrotic drugs, nintedanib.
