CC BY
0
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2022; ТОМ 67; №2 |
Макунина Э. А., Соловьев М. В., Фирсова М. В., Абакумова А. В., Мамаева Е. А., Старцев А. А., Хышова В. А., Гальцева И. В.,
Сурин В. Л., Менделеева Л. П.
ВЛИЯНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА MAGE-C1 НА ПОКАЗАТЕЛИ ВЫЖИВАЕМОСТИ БЕЗ ПРОГРЕССИИ БОЛЬНЫХ
МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ ПОСЛЕ АУТО-ТГСК
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Немногочисленные исследования патологической экспрессии гена MAGE-Cl при множественной миеломе (ММ) не позво-ляют однозначно ответить на вопрос о его роли в онкогенезе заболевания. Предполагается, что повышенная экспрессия гена MAGE-C1 может рассматриваться в качестве дополнительного маркера опухолевой активности.
Цель работы. Оценить показатели экспрессии гена MAGE-C1 и сопоставить с показателями выживаемости без прогрессии больных ММ.
Материалы и методы. В проспективное исследование с февраля 2019 г. по октябрь 2021 г. включено 76 больных ММ (34 мужчины, 42 женщины) в возрасте от 35 до 82 лет (медиана 59). Диагноз ММустанавливали согласно критериям IMWG (2014 г.). Всем больным в дебюте заболевания определялся уровень экспрессии гена MAGE-C1 методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в образцах костного мозга, обогащенного CD138+ клетками. Индукция ремиссии всем больным проводилась трехкомпо-нентными схемами, включающими бортезомиб. Количество курсов составило от 1 до 10 (медиана 7). Медиана длительности наблюдения составила 11 месяцев. В качестве контроля исследовались костномозговые клетки 7 доноров. Максимальное значение экспрессии MAGE-Cly доноров составило 0,06 (2ACt), этот показатель был принят в качестве порогового.
Результаты и обсуждение. Среди больных выделили 2 группы: 25 (33%) больных, у которых был документирован уровень экспрессии гена MAGE-Cl ниже порогового, и 51 (67%) больной с надпо-роговыми значениями экспрессии — от 0,07 до 14,12 (2ACt). Ответ на индукционную терапию оценену 68 больных в соответствии с критериями IMWG (2016 г.). При проведении однофакторного анализа было выявлено, что повышенная экспрессия гена MAGE-Cl ассоциировалась с развитием рефрактерности к бортезомибу: лишь у 60% больных из группы с надпороговой экспрессией гена MAGE-C1 был достигнут >частичный ответ (ЧО), тогда как в группе с низкими значениями экспрессии >ЧО был достигнут в 92% случаев (р=0,05). Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток
(ауто-ТГСК) была выполнена 24 больным (8 — с подпороговым значением экспрессии гена МАСЕ-С1, 16 — с надпороговым). При анализе показателей двухлетней выживаемости без прогрессии (ВБП) больных после ауто-ТГСК не выявлено достоверных различий в двух группах: 65% и 30% соответственно (р=0,09), рис. 1. Возможно, высо-кодозный мелфалан нивелирует неблагоприятное влияние экспрессии гена МАСЕ-С1, однако требуется более длительный период наблюдения и большее число исследуемых больных.
Заключение. Результаты нашего исследования позволяют предположить, что повышенная экспрессия гена МАСЕ-С1 может сопровождаться достижением худшего ответа на бортезомиб, что может требовать персонифицированного подхода к индукционному лечению и дальнейшего изучения. Однако выполнение ауто-ТГСК позволяет достигать более высоких показателей двухлетней ВБП у больных ММ.
Малеева А. В., Дроков М. Ю., Сердюк Я. В., Шакирова Н. Т., Теляшов М. А., Камельских Д. В., Спицын В. К., Гапонова Т. В.,
Паровичникова Е. Н., Ефимов Г. А.
ФЕНОТИПИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ СПЕЦИФИЧНЫХ Т-ЛИМФОЦИТОВ В КЛЕТОЧНОМ ПРОДУКТЕ
ДЛЯ ТЕРАПИИ ЦМВ-ИНФЕКЦИИ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) является тяжелым осложенением аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) и одной из причин смертности пациентов. Фармакологическая терапия ЦМВИ часто оказывается неэффективной и токсичной. Адоптивный перенос ЦМВ-специфических Т-лимфоцитов является безопасной альтернативой для лечения и профилактики ЦМВИ. Согласно литературным данным антиген рр65 ЦМВ содежит несколько иммунодоминантных эпитопов, презенти-руемых частыми аллельными вариантами НГА: N1^ — НГА-А"Ж02; ТРКиЯРН - НЬА-В*07.
Цель работы. Определить субпопуляционный состав Т-клеточного продукта для ЦМВ-специфической терапии, получаемого с помощью автоматизированной системы, оценить эффективность восстановления ЦМВ-специфического иммунного ответау пациентов после инфузии клеточного препарата, а также определить фенотипическое разнообразие содержащихся в клеточном продукте С08+ Т-лимфоцитов, специфичных к иммунодоминантным эпито-пам рр65 ЦМВ.
Материалы и методы. В рамках клинической апробации в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России в 2020—2021 годах было
выполнено 55 инфузий ррб5-специфичных Т-клеток пациентам после алло-ТГСК, из которых 9 были терапевтическими и 46 — профилактическими. Клетки получены с помощью автоматизированной системы CliniMACS Prodigy. Для выделения ЦМВ-специфичных Т-лимфоцитов 1,2 миллиарда периферических мононуклеарных клеток крови из аферезного препарата здоровых доноров стимулировались антигеном рр65 ЦМВ (PepTivator рр65 CMV), который представляет собой набор 15-аминокислотных пептидов с 11-мерным перекрытием. После этого с помощью магнитной сепарации отбирались IFNg-продуцирующие Т-клетки, которые затем вводились пациентам. Весь процесс выполнялся в течение 12 часов.
Результаты и обсуждение. Доноров для получения клеточного продукта подбирали на основе совпадения их аллелей HLA с аллелями пациента и наличияу донора ответа на антиген рр65 ЦМВ. Ответ определяли методом ELISpot (100 и более точек на миллион РВМС считались положительным ответом). Эффективность магнитной сепарации (т.е. доля IFNg-продуцентов в итоговом клеточном препарате) с помощью автоматизированной системы CliniMACS Prodigy составила 17—100%. Цитометрический анализ показал, что большая часть клеточного продукта, как правило, была представлена CD8+
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
Т-клетками. В первые 30 дней после инфузии наблюдалось значительное увеличение рр65-специфических Т-клеток в крови пациентов (оценка методом ELISpot). В зависимости от наличия у доноров аллелей HLA-A*02 и HLA-B*07 был проведен цитометрический анализ исходного материала на наличие ответа на иммунодоминант-ные эпитопы NLV, TPR и RPH с использованием соответствующих МНС-тетрамеров. Было показано, что среди эпитоп-специфичных клеток наблюдается преобладание эффекторных клеток памяти (CCR7-CD45RA-) над терминально дифференцированными клетками (TEMRA, CCR7-CD45RA4). В TEMRA-популяции среди TPR- и RPH-специфичных клеток было значительно больше PD1-экспрессирующих клеток как с наличием CD244+, так и без него. Среди NLV-специфических клеток наблюдалось равномерное распределение экспрессии PD1 и CD244. Для эффекторных клеток памяти для NLV-специфичных клеток было характерно равномерное
фенотипическое распределение по зрелости (маркеры CD27, CD28) и активности (маркеры CD244 и PD1). Для TPR- и RPH-специфичных клеток более молодой фенотип (CD27+CD28+) характерен для TPR-и RPH-специфичных клеток с активной экспрессией CD244 и менее (TPR-специфичные клетки) или более активной (RPH-специфичные клетки) экспрессией PD1.
Заключение. Наблюдаемый рост числа ЦМВ-специфических лимфоцитов после инфузии может свидетельствовать о восстановлении иммунитета против ЦВМ. в результате клеточной терапии. CD8+ Т-лимфоциты доноров, специфичные к иммунодоминантным эпито-пам рр65 ЦМВ, представлены в основном эффекторными клетками памяти, что позволяет предполагать, что они функционально активны и способны к пролиферации. Для клеток, распознающих эпитопы TPR и RPH, был характерен менее зрелый фенотип, чем для клеток, специфичных к эпитопу NLV.
Малолеткина Е. С., Лазарева О. В.
НОРМАТИВНО-ПРАВОВОЕ РЕГУЛИРОВАНИЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЙ СЛУЖБЫ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Первостепенной задачей при формировании предложений по совершенствованию организации гематологической службы субъектов Российской Федерации (РФ) в рамках аналитической деятельности по организационно-методическому руководству краевыми, республиканскими, областными, окружными медицинскими организациями субъектов РФ либо медицинскими организациями (ЖО), выполняющими их функции, является анализ нормативно-правового регулирования организации гематологической службы в субъектах РФ.
Цель работы. Провести анализ нормативно-правовой базы (НПБ), регулирующей оказание медицинской помощи (МП) взрос-ломунаселению по профилю «гематология» в субъектах РФ.
Материалы и методы. Проанализированы нормативные правовые акты (НПА) федерального (Минздрава России, Правительства России) и региональногоуровня (орган исполнительной власти субъекта РФ) в сфере охраны здоровья (ОИВ) по организации оказания профильной МП в суб ъектах РФ (маршрутизация).
Результаты и обсуждение. В настоящее время на территории РФ оказание МП населению по профилю «гематология» регламентируется приказом Минздрава России от 15 ноября 2012 г. № 930н (Порядок по гематологии), где формулируются основные положения оказания профильной МП по видам и условиям, а также правила организации деятельности профильных структурных подразделений МО. Основным документом, регламентирующим оказание МП в субъекте РФ, является НПА ОИВ субъекта РФ в сфере охраны здоровья, разрабатываемый с учетом климато-географических, социально-демографических и экономических особенностей региона. По запросу
НМИЦ гематологии было получено и проанализировано 76 ответов ОИВ субъектов РФ, из которых стало известно, что в 24 субъектах РФ (32%) НПА отсутствует по разным причинам: в 5 (21%) на стадии разработки, 6 (25%) предоставили НПА по организации оказания МП по «онкологии» с частичным упоминанием о маршрутизации пациентов с опухолевыми ЗСК, в 4 (17%) субъектах регламентируется только стационарный этап оказания специализированной медицинской помощи (СМП), в 1 субъекте НПА посвящен только гемофилии. Из проанализированных НПА ни один не содержит всей необходимой информации о маршрутизации профильных пациентов, а также логистике биологического материала. НПА только 10 (19%) субъектов РФ наиболее полно отражают организацию оказания СМП (перечень МО, оказывающих МП пациентам с ЗСК; перечень кодов МКБ-10; схему направления пациента и/или биологического материала на диагностические исследования как внутри субъекта РФ, так и за его пределы, регламент ведения регистров/баз данных пациентов с ЗСК).
Заключение. Анализ НПБ показал, что в большинстве НПА регионального уровня продублирован текст Порядка по гематологии без уточняющих, в том числе учитывающих специфику региона, дополнений. Утвержденная локальным НПА маршрутизация пациентов и биологического материала в первую очередь сокращает временные затраты на установление диагноза, определяет дальнейшее ведение пациента, что способствует повышению доступности и качества профильной СМП. Таким образом, ОИВ субъектов РФ необходимо разработать/доработать НПБ гематологической службы субъектов РФ, в том числе сучетом особенностей организации СМП и смежности профиля «гематология/трансфузиология/онкология».
Мангасарова Я. К.
ТЕРАПИЯ ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНОЙ МЕДИАСТИНАЛЬНОЙ B-КЛЕТОЧНОЙ КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМОЙ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Первичная медиастинальная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ) характеризуется агрессивным течением заболевания, а все рецидивы при ПМВКЛ являются ранними и сопряжены с плохим прогнозом и низкой общей выживаемостью. Данный факт требует достижения полной ремиссии (ПР) заболевания в первой линии терапии и поиска прогностических факторов для эскалации терапии.
Цель работы. Оценить эффективность ПЭТ-адаптированого протокола Я-ОА-ЕРОСНу пациентов с ПМВКЛ.
Материалы и методы. С 2013 по 2021 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 148 пациентам с ПМВКЛ выполнен ПЭТ-адаптированый протокол. После 6 курсов Я-ОА-ЕРОСН лечение завершали при достижении полного метаболического ответа, а если была достигнута частичная ремиссия заболевания, выполняли 2 курса ПХТ по схеме Я-ИНАР и ауто-ТГСК (режим кондиционирования СЕАМ). С целью оценки эффективности
проводимого лечения ПЭТ/КТ выполняли исходно и после 6 курсов Я-ОА-ЕРОСН. Негативными результатами ПЭТ/КТ считались заключения, в которыхуказывалось отсутствии метаболической активности (1—3 ОЭ) во всех зонах исходного поражения, выявленного по результатам ПЭТ/КТ и/или КТ до начала лечения. Заключения, в которых отмечалось только снижение интенсивности накопления 18-ФДГ или её уровень оставался высоким, считались ПЭТ-позитивными (4—5 ОЭ).
Результаты и обсуждение. В результате проведения ПЭТ-адаптированного протокола лечения Я-ОА-ЕРОСН и ауто-ТГСК в первой линии терапии в случаях недостижения ПР после индукционных курсов химиотерапии 3-летняя общая выживаемость составила 95%, 3-летняя выживаемость без прогрессии 92% (рис. 1 и 2). Медиана наблюдения составила 31 мес.
Заключение. Данным исследованием показана высокая эффективность данного протокола и высокая специфичность ПЭТ-
