ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ СЕМЬИ СО СПИНОЦЕРЕБЕЛЛЯРНОЙ АТАКСИЕЙ 6ГО ТИПА ИЗ ХАБАРОВСКОГО КРАЯ

Проскокова Т.Н.; И Д.В.; Сердюк Н.Б.; Абрамычева Н.Ю.

Фенотипические особенности российской семьи со спиноцеребеллярной атаксией 6-го типа из Хабаровского края

Т.Н. Проскокова1, Д.В. И1, Н.Б. Сердюк1, Н.Ю. Абрамычева2

ФГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет», Хабаровск, Россия; 2ФГБНУ«Научный центр неврологии», Москва, Россия

Представлен семейный случай спиноцеребеллярной атаксии 6-го типа — 7 больных в 4 поколениях от смешанного брака якутов, эвена и русского, проживающих на севере Хабаровского края. Мутантный аллель гена CACNA1A имел 27 стабильных CAG-повторов у всех больных (при норме <18 CAG-повторов), нормальный аллель — 13 CAG-повторов. Клиническими особенностями являлись быстрое прогрессирование мозжечковой атаксии у лиц мужского пола (0,96-9,00 баллов в год по SARA); наличие психических расстройств в виде алкоголизации, раннего запойного пьянства, завершённых суицидальных действий; снижение продолжительности жизни у 2 больных до 27 и 36лет.

Ключевые слова: спиноцеребеллярная атаксия 6-го типа; стабильная экспансия CAG-повторов; быстрое прогрессирование заболевания; снижение продолжительности жизни

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешних источников финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Адрес для корреспонденции: 680000, Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, д. 35. ФГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет». E-mail: [email protected]. Проскокова ТН.

Для цитирования: Проскокова ТН., И Д.В., Сердюк Н.Б., Абрамычева Н.Ю. Фенотипические особенности российской семьи со^спиноцеребеллярной атаксией 6-го типа из Хабаровского края. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2021;

DOI: 10.25692/ACEN.2021.2.11

Поступила 23.07.2020 / Принята в печать 19.02.2021

Phenotypic features of a Russian family with spinocerebellar ataxia type 6 from Khabarovsk Krai

Tatyana N. Proskokova1, Dmitry V. I1, Natal'ya B. Serdyuk1, Natal'ya Yu. Abramycheva2

Far-Eastern State Medical University, Khabarovsk, Russia; 2Research Center of Neurology, Moscow, Russia

The article presents a familial case of spinocerebellar ataxia type 6, consisting of 7 people across 4 generations from a mixed marriage of Yakut, Even, and Russian ethnicities, living in Khabarovsk Krai. The mutant allele of the CACNA1A gene had 27 stable CAG repeats in all patients (normal is <18 CAG repeats), while the normal allele had 13 CAG repeats. Clinical features included rapidly progressing cerebellar ataxia in males (0.96-9.00points per year on the SARA scale); presence of psychological disorders in the form of alcoholism, early-onset binge drinking, completed suicidal behaviors; life expectancy reduced in 2 patients to 27 and 36 years.

Keywords: spinocerebellar ataxia type 6; stable expansion of CAG repeats; rapid disease progression; decreased life expectancy Source of funding. This study was not supported by any external sources of funding.

Conflict of interest. The authors declare no apparent or potential conflicts of interest related to the publication of this article. For correspondence: 680000, Khabarovsk, Russia, Murav'yeva-Amurskogo str., 35. Far-Eastern State Medical University. E-mail: [email protected]. Proskokova TN.

For citation: Proskokova TN., I D.V., Serdyuk N.B., Abramycheva N.Yu. [Phenotypic features of a Russian family with spinocerebellar ataxia type 6 from Khabarovsk Krai]. Annals of clinical and experimental neurology. 2021; 15(2): 89-94. (In Russ.)

DOI: 10.25692/ACEN.2021.2.11

Received 23.07.2020 / Accepted 19.02.2021

Spinocerebellar ataxia type 6

Введение

Спиноцеребеллярная атаксия 6-го типа (СЦА6) — нейро-дегенеративное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся поздним началом, медленным прогрессированием мозжечковой атаксии, дизартрией, нистагмом [1, 2]. СЦА6 вызывается экспансией CAG-повторов в 47-м экзоне гена СЛСЫЛ1Л и относится к полиглутаминовым (ПГ) заболеваниям (в данную группу входят ЛТХИ1^СЛ1, ЛТХЮ^СЛ2, ЛТХШ^СЛЗ, СЛСЫЛ1^СЛ6, ЛТХМ^СЛ7, ТВР^СЛ17, ЛТШ^РЫ), являющимся наиболее частыми формами аутосомно-до-минантных (АД) СЦА [3]. ПГ-заболевания вызываются кодирующими экспандированными (CAG)n-повторами в соответствующих генах, при них более тяжёлая клиническая картина и меньше продолжительность жизни, чем при неполиглутаминовых АД СЦА. Нестабильность повторов в половых и соматических клетках наблюдается в большинстве ПГ-заболеваний, более длинные повторы связаны с более ранним началом заболевания и более тяжёлым течением [4]. Играет роль и наличие вставок — «чистые», без вставок, повторы являются более нестабильными [4]. Особенностью СЦА6 являются небольшие размеры экс-пандированных аллелей (в норме 4-18 CAG-повторов, при мутации — 20-33 CAG-повтора, 19 CAG-повторов — промежуточный аллель, склонный к экспансии), ниже ожидаемого патогенного порога (при других ПГ-заболеваниях мутантный аллель обычно содержит 35-40 и более CAG-повторов). Кроме того, CAG-повторы в гене СЛСЫЛ1Л являются значительно более стабильными, чем при других ПГ-заболеваниях, несмотря на отсутствие вставок. При исследовании 173 ДНК больных с СЦА6 в Великобритании получены только «чистые» CAG-повторы [2, 4].

Обзор литературы_

Ген CACNA1A является бицистронным — его мРНК имеет две открытые рамки считывания с одновременной трансляцией в полипептиды, которые функционально связаны и регулируются вместе [5]. Ген CACNA1A кодирует два полипептида:

1) трансмембранную а1А-субъединицу P/Q-типа вольтаж-зависимого кальциевого канала Cav2.1, ответственную за инициацию синаптической передачи в быстрых синапсах;

2) alACT — растворимый 75 КДа белок, контролирующий последовательность в цитоплазменном С-терминальном домене alA белка и вовлечённый в инактивацию и модулирование канала с помощью внутриклеточных сигнальных белков [5].

alA-субъединица — это 4-доменный трансмембранный белок (28 КДа) с цитоплазменными N- и С-терминальными регионами [2, 5]. Белок alACT транслируется через внутреннее рибосомное место (IRES), действует как транскрипционный фактор, может перемещаться в ядре и активировать гены, обеспечивающие выживание нейронов: гранулин (GRN), TATA-box-связывающий белковый фактор 1 (TAF1), транслокационный белок 1^-клеток (1BTG1). Мутантный alACT белок, несущий ПГ-экспансию, не способен активировать экспрессию данных генов [5]. В результате формируются нерастворимые белковые агрегаты, содержащие alACT, в клетках Пуркинье, т.е. мутированный alACT может действовать как токсический ПГ-белок [5]. Мутантный alA-белок является нерастворимым мембран-

ным белком, в отличие от ядерных и цитоплазматических белков при большинстве ПГ-заболеваний [2, 6]. Р. Giunti и соавт. описывают три возможных молекулярных механизма при СЦА6: ПГ-заболевание, каналопатия и дизрегуля-ция транскрипции [2].

СЦА имеет наиболее поздний возраст начала в сравнении с другими ПГ-заболеваниями и другими АД СЦА — 19-73 года, в среднем между 43-52 годами [1, 6, 7, 8]. СЦА6-мутации с наибольшей частотой найдены среди больных со спорадической мозжечковой атаксией — в 36% случаев (при СЦА1 — в 7,1%, СЦА2, 3, 8, ДРПЛА — по 3,6%) [7].

Аллельными вариантами СЦА6 являются заболевания, вызванные другими мутациями в гене СЛСЫЛ1Л, кроме экспансии тринуклеотидных повторов (миссенс-, нонсенс-мутации, мутации мест сплайсинга, экзонные/муль-тиэкзонные делеции): эпизодическая атаксия 2-го типа, прогрессирующая мозжечковая атаксия с тяжёлым течением, семейная гемиплегическая мигрень. Данные заболевания имеют клиническое перекрывание с СЦА6 [1, 8].

Аллели с 20-33 CAG-повторами полностью пенетрантны, наиболее частым аллелем является CAG22 [1, 8]. У некоторых больных с CAGз0 или CAGзз начало СЦА6 было более поздним, чем у больных с CAG22 и CAG2з [9]. Есть мнение, что наблюдается обратная корреляция между возрастом начала СЦА6 и суммарным числом CAG-повторов в нормальном и экспандированном аллелях [8]. Гомозиготы по патологической экспансии в гене СЛСЫЛ1 имели более раннее начало заболевания и более быстрое прогрессирование в сравнении с родителями [9, 10].

Возраст начала и клиническая картина СЦА6 значительно варьируют в одной семье. Сибсы с одним размером трину-клеотидных повторов с полностью пенетрантным аллелем могут различаться по возрасту начала заболевания до 12 лет [1, 8]. Экспансия в гене СЛСЫЛ1Л не часто наблюдается при передаче мутации от родителей потомству, т.е. антиципация при СЦА6 отсутствует. Возраст начала, тяжесть болезни, специфические симптомы и прогрессирование вариабельны и не могут быть предсказаны по родословной или по размеру CAG-повторов [1].

У всех больных с СЦА6 имеется мозжечковая атаксия с интенционным тремором, дизартрией, часто с дисфагией; в 70-100% случаев наблюдается горизонтальный нистагм при крайних отведениях, в 65-83% — гиперрефлексия, симптом Бабинского [1, 8]. Дистония (блефароспазм, спастическая кривошея, писчий спазм, дистония мышц ноги) встречаются в 5-25% случаев [1, 11, 12], постуральный тремор — в 16,9% [11]. Наличие дистонии при СЦА6 связано с более медленным прогрессированием атаксии [11]. При АД СЦА больные с тремором имеют более выраженную атаксию, чем больные без тремора; данный эффект наиболее очевиден для постурального тремора при СЦА3 и СЦА6 [13]. Могут быть арефлексия и периферическая невропатия [14]. Встречаются дисфункция мочевого пузыря, мышечная атрофия, снижение вибрационной чувствительности; у пресимптомных лиц найдены изменение саккад и медленных следящих движений глаз [8]. Описаны случаи СЦА6-мутации у больных с паркинсонизмом без атаксии [15, 16]. При транскраниальной магнитной стимуляции выявлено уменьшение времени центрального проведения, что свидетельствует о поражении пирамидных трактов

Спиноцеребеллярная атаксия 6-го типа

[8]. Эпизодическое головокружение или диплопия могут встречаться за несколько лет до нарушений походки [8, 17]. Продолжительность жизни при СЦА6 не снижена [1, 6, 8]. Высшие когнитивные функции при СЦА6 сохранны, но имеются снижение плавности речи, зрительной памяти, дефицит внимания [8]; описана когнитивная дисфункция в виде лёгких нарушений исполнительных функций, психической гибкости, зрительно-пространственных функций, ограничения запоминания информации как проявление лобных расстройств, что может быть связано с повреждением лобно-мозжечковых путей [18-20].

Среди АД СЦА доля СЦА6 составляет 1-2% в Испании, Франции, Италии, Южной Африке, 3,3% — в Китае, 4% — в Бразилии, 13% — в Германии, 17% — в Австралии, 24% — в Нидерландах, 26-31% — в Японии [8]. Распространённость СЦА6 оценивается как 0,02-5,00 на 100 тыс. населения [21].

Собственные наблюдения_

В ходе экспедиционной работы нами выявлена семья с СЦА6, проживающая в Охотском районе на севере Хабаровского края, в селе Арка (население 648 человек) — административном центре Аркинского сельского поселения. Данная семья представлена 7 больными в 4 поколениях от смешанного брака якутов, эвена и русского (родословная представлена на рисунке).

Молекулярно-генетический анализ выполнен на базе ДНК-лаборатории 5-го отделения ФГБНУ «Научный центр неврологии» после получения информированного согласия больных и их родственников. ДНК-диагностика проведена членам семьи: 11-2, 11-7-10, Ш-1-11, 16-18 (11-12-15 не обследованы, т.к. их родители здоровы), ГУ-9, ГУ-10 (ГУ-11 отсутствует в стране, ГУ-19 — возраст до 1 года). Члены семьи ГГ-1, 11-3, П-5 умерли от ишемической болезни сердца в 56, 54 и 42 года соответственно; 11-4 умерла в 3 года после прививки, 11-6 убили в 28-летнем возрасте. Все носители СЦА6-мутации (11-2, 11-9, 11-10, Ш-4, Ш-16, ГУ-9) имеют 27 CAG-повторов в гене САСМ1А, нормальный аллель у всех членов родословной — и здоровых, и больных — содержит 13 CAG-повторов.

Больная 1-2, 1925 г. рождения, родилась от смешанного брака якутки и эвена в Якутии, Оленекском районе, её муж 1-1 — от смешанного брака якута и русской, в Якутии, в пос. Большой Камень Покровского района. У всех больных в 1-11 поколениях, кроме одной, дебют заболевания представлен нарушением походки и речи, у пациентки 11-9 в дебюте отмечались эпизодические головокружение и атаксия.

Данные по больной I-2 получены анамнестически, т.к. она умерла в 1994 г. в возрасте 69 лет (во время ссоры с женой младшего сына II-10 получила ножевое ранение брюшной полости с последующим развитием гнойного перитонита): начало атаксии в 1972 г., в возрасте 47 лет, с медленным про-грессированием, оценка по Шкале оценки и определения степени атаксии (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia — SARA) исходно 10 баллов, в 69 лет — 28 баллов, темп прогрессирования — 0,82 балла в год; оценка по Международной объединённой шкале оценки атаксии (International Cooperative Ataxia Rating Scale — ICARS) — 70/100 баллов.

Больной II-2, 1950 г. рождения — дебют заболевания в 43 года, с 48 лет инвалид I группы. На компьютерной томограмме головного мозга: атрофия затылочных долей, полушарий мозжечка. Оценка по SARA — исходно 7 баллов, в настоящее время — 32 балла, темп прогрессирования — 0,96 балла/год; оценка по ICARS — 72/100 балла.

Больная II-9, 1965 г. рождения, начало заболевания в 33 года с эпизода головокружения и нарушения походки длительностью несколько дней, возникшего через несколько месяцев после родов, повторное аналогичное ухудшение состояния в 36 лет связывала с анемией, ночными дежурствами (работает медсестрой). С 2002 г. (37 лет) после пищевого отравления появились диплопия, дизартрия, постоянное головокружение, нарушение походки. При осмотре в 2004 г., в возрасте 39 лет: горизонтальный нистагм с ротаторным компонентом, дизартрия, оживление сухожильных и периостальных рефлексов, лёгкая атаксия в позе Ром-берга, выраженная атаксия в усложнённой позе Ромберга, лёгкая гиперметрия слева, координаторные пробы в норме. Снижена вибрационная чувствительность на ногах до 3-5 с. Осмотр в 2019 г. (54 года) — нарастание атаксии по SARA с 2,5 до 11,0 баллов (медленное прогрессирование на 0,4 балла/год), оценка по ICARS — 35/100 баллов. По данным электронейромиографии — признаки выраженной сенсомоторной аксональной невропатии с вторичной де-миелинизацией. МРТ головного мозга: умеренная атрофия полушарий мозжечка.

Больной II-10, 1968 г. рождения, заболел в 2000 г. в возрасте 32 лет, после выхода из тюрьмы (взял на себя вину жены, нанёсшей телесное повреждение его матери в 1994 г.). Злоупотреблял алкоголем, мозжечковая атаксия и дизартрия быстро прогрессировали — с 4 до 10 баллов по SARA со скоростью 1,5 балла/год, оценка по ICARS — 39/100 баллов. В феврале 2004 г. после очередной ссоры с женой повесился.

Больной III-4, 1978 г. рождения, дебют СЦА6 осенью 2004 г. в возрасте 26 лет с нарушения речи и походки связывал

II

III

IV

1 23 4 5 6789 10 11

Родословная семьи с СЦА6. Family tree of the family with SCA6.

12 13 14 15 16

10

17

18

19

Spinocerebellar ataxia type 6

с психотравмирующей ситуацией (смерть любимого дяди). Из анамнеза: закончил 9 классов, 9-й класс дублировал, учился слабо, в армию не взяли из-за лёгкой степени умственной отсталости (дебильность). Занимался охотой, с молодых лет злоупотреблял алкоголем, к 27 годам стал запойным алкоголиком (запои ежемесячно по 1 нед). В связи с нарастающей атаксией больного перестали брать друзья на охоту. Осмотрен в сентябре 2005 г. (27 лет): умеренные оральные рефлексы, неустойчив в позе Ромберга, в усложнённой позе Ромберга не стоит, грубое промахивание и интенционное дрожание при координаторных пробах, оживление сухожильных рефлексов, чувствительность в норме. МТР головного мозга: расширение субарахноидаль-ных пространств, базальных цистерн, атрофия полушарий мозжечка. Сопутствующие заболевания: артериальная гипертония II степени, риск II. Врождённая ядерная катаракта. Оценка по SARA: исходно — 6 баллов, через год — 15 баллов, прогрессирование — 9 баллов в год. Оценка по ICARS: 39/100 баллов. В декабре 2005 г. трагически погиб: жена легла в больницу, закрыв больного дома, чтобы он не смог напиться. Пациент выбил оконное стекло, выбрался из дома, вернувшись пьяным, не смог забраться в окно, замёрз в сугробе. Дети больного IV-9, IV-10, IV-11 остались сиротами (причину смерти их матери родственники скрывают), девочка IV-11 удочерена в Испанию, остальные под опекунством бабушки. Сын IV-9 является пресимптом-ным носителем, от дальнейшего обследования отказывается. Больная III-16 имеет лёгкую симптоматику в виде неустойчивости в усложнённой позе Ромберга; оценка по SARA — 1 балл. За период наблюдения с 2012 по 2019 г. (возраст 21-28 лет) симптоматика не наросла, оценка по ICARS — 3/100 балла.

Обсуждение_

Представленная нами семья с СЦА6 является четвертой диагностированной в России. Первая небольшая семья из европейской части России описана сотрудниками ФГБНУ «Научный центр неврологии» в 2001 г. [22]. Две неродственные семьи башкирской этнической принадлежности выявлены в Баймакском районе Республики Башкортостан: 4 больных в 2 поколениях одной семьи и 1 больной из второй семьи [23]. В данных 3 семьях у всех больных мутантный аллель гена CACNA1A содержал 25 CAG-повторов, число которых было стабильным во всех поколениях [22, 23].

Описанная нами семья является первой в российской популяции с более протяжённой экспансией — 27 CAG-повторов.

Важной особенностью нашей семьи является более раннее начало заболевания в последующих поколениях с превы-

шением разницы между поколениями в 12 лет, описанной в литературе [1, 8]. Больная I-2 из 1-го поколения имела дебют заболевания в 47 лет, а больные 2-го поколения (II-2, II-9, II-10) при среднем возрасте начала 36,0 ± 4,7 года — в 43, 33 и 32 года соответственно; разница составила 4, 14 и 15 лет. В 3-м поколении (III-4, III-16) дебют заболевания составил 26 и 21 год (в среднем 23,5 ± 2,5 года), что было на 11-12 лет раньше, чем во 2-м поколении. СЦА6 имеет наименьший балл прогрессирования по SARA — 0,80 балла в год (для СЦА-1 — 2,11 балла в год, СЦА3 — 1,56, СЦА2 — 1,49) [3]. В исследуемой семье темп прогрессирования заболевания составил у лиц женского пола от 0 до 0,40 и 0,75 балла в год; значительно более быстрое прогрессирование наблюдалось у мужчин — у больного

II-2 — 0,96 балла в год, у больного II-10 — 2,00 балла в год и катастрофически быстрое нарастание симптоматики в 9,00 баллов в год у больного III-4, что можно объяснить злоупотреблением алкоголем лицами мужского пола. У больного III-4 наблюдалось быстрое развитие запойного пьянства, мозжечковой симптоматики и, как следствие, трагическая смерть в 27 лет. У пациента II-2 на фоне злоупотребления алкоголем в первые 5 лет от начала заболевания скорость прогрессирования составила 4,20 балла в год, после грубого нарушения походки полностью прекратил употребление алкоголя, следствием чего явилось замедление темпов прогрессирования симптоматики до 0,15 балла в год.

Следует обратить внимание на развитие психических расстройств в семье (алкоголизация, раннее формирование запойного пьянства, суицидальные действия), обусловленных как злоупотреблением спиртным, так и возможным влиянием СЦА6-мутации, что привело к уменьшению продолжительности жизни пациента II-10 до 36 лет, пациента

III-4 — до 27 лет. Семейная отягощённость по психопатологии подтверждается наличием эндогенного заболевания у члена семьи IV-5, не имеющей СЦА6-мутации.

Больная III-16 с лёгкой мозжечковой атаксией в 28 лет родила здорового ребёнка, во время беременности неврологическая симптоматика не наросла, в то время как A. Solodkin и соавт. сообщают об ухудшении состояния больных с СЦА6 во время беременности при отсутствии влияния заболевания на жизнеспособность плода [8].

Важность изучения СЦА6 обусловлена, в частности, и тем, что в последние годы предложена потенциально новая терапия данных больных в виде селективного подавления транскрипционного фактора a1ACT [24, 25]. Эта информация открывает широкие перспективы разработки подходов к лечению различных видов АД СЦА в обозримом будущем.

Список источников

1. Casey H.L., Gomez C.M. Spinocerebellar ataxia type 6. Gene Reviews. Seattle, l998. PMID: 2030l3l9.

2. Guinti P., Mantuano E., Frontali M. et al. Molecular mechanism of spinocerebellar ataxia type 6: glutamine repeat disorder, channelopathy and transcriptional dysregulation. The multifaceted aspects of a single mutation. Front Cell Neurosci. 20l5; 9: 36. DOI: l0.3389/fncel. 20l5.00036. PMID: 25762895.

3. Coarelli G., Brice A., Durr A. Recent advances in understanding dominant spinocerebellar ataxias from clinical and genetic points of view. Fl00 Res. 20l8; 7: Fl000FacultyRev-l78l. DOI: l0.l2688/fl000research.l5788.l. PMID: 30473770.

References

1. Casey H.L., Gomez C.M. Spinocerebellar ataxia type 6. Gene Reviews. Seattle, 1998. PMID: 20301319.

2. Guinti P., Mantuano E., Frontali M. et al. Molecular mechanism of spinocerebellar ataxia type 6: glutamine repeat disorder, channelopathy and transcriptional dysregulation. The multifaceted aspects of a single mutation. Front Cell Neurosci. 2015; 9: 36. DOI: 10.3389/fncel. 2015.00036. PMID: 25762895.

3. Coarelli G., Brice A., Durr A. Recent advances in understanding dominant spinocerebellar ataxias from clinical and genetic points of view. F100 Res. 2018; 7: F1000FacultyRev-1781. DOI: 10.12688/f1000research.15788.1. PMID: 30473770.

Спиноцеребеллярная атаксия 6-го типа

4. Wiethoff S., O'Connor E., Haridy N.A. et al. Sequencing analysis ofthe SCA6 CAG expansion excludes an influence of repeat interruptions on disease onset. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018; 89(11): 1226-1227. DOI: 10.1136/jnnp-2017-317253. PMID: 29367260.

5. Bavassano C., Eigentlera A., Stanika R. et al. Bicistronic CACNA1A gene expression in neurons derived from spinocerebellar ataxia type 6 patients-induced pluripotent stem cells. Stem Cells Dev. 2017; 26(22): 1612-1625. DOI: 10.1089/ scd.2017.0085. PMID: 28946818.

6. Paulson H.L., Shakkottai V.G., Clark H.B., Orr H.T. Polyglutamine spinocerebellar ataxias — from genes to potential treatmens. Nat Rev Neurosci. 2017; 18(10): 613-626. DOI: 10.1038/nm.2017.92. PMID: 28855740.

7. Sakakibara R., Tateno F., Kishi M. et al. Genetic screening for spinocerebellar ataxia genes in a Japanese single hospital cohort. JMov Disord. 2017; 10(3): 116-122. DOI: 10.14802/jmd.170.11. PMID: 28782341.

8. Solodkin A., Gomez C.M. Spinocerebellar ataxia type 6. Handb Clin Neu-rol. 2012; 103: 461-473. DOI: 10.1016/B978-0-444-51892-7.00029-2. PMID: 21827907.

9. Soga K., Ishikawa K., Furuya T. et al. Gene dosage effect in spinocerebellar ataxia type 6 homozygotes: a clinical and neuropathological study. J Neurol. Sci. 2017; 15(373): 321-328. DOI: 10.1016/j.jns.2016.12.051. PMID: 28131213.

10. Takahashi H., Ishikawa K., Tsutsumi T. et al. A clinical and genetic study in a large cohort of patients with spinocerebellar ataxia type 6. J Hum Genet. 2004; 49: 256-264. DOI: 10.1007/s10038-004-0142-7. PMID: 15362569

11. Kuo P.H., Gan S.R., Wang J. et al. Dystonia and ataxia progression in spinocerebellar ataxias. Parkinsonism Relat. Disord. 2017; 45: 75-80. DOI: 10.1016/j. parkreldis.2017.10.1007. PMID: 29089256.

12. Chen S.J., Lee N.C., Chien Y.H. et al. Heterogeneous nonataxic patients of spinocerebellar ataxia in Taiwanese population. Brain Behav. 2019; 9(10): e01444. DOI: 10.1002/brb3.1414. PMID: 31523939.

13. Lay R.Y., Tomishon D., Figueroa K.P. et al. Tremor in the degenerative cerebellum: towards the understanding ofbrain circuity for tremor. Cerebellum. 2019; 18(3): 519-526. DOI: 10.1007/s12311-019-01016-6. PMID: 30830673.

14. Schols L., Linnemann C., Globas C. Electrophysiology in spinocerebellar ataxias: spread of disease and characteristic findings. Cerebellum. 2008; 7: 198203. DOI: 10.1007/s12311-008-0024-1. PMID: 18418678.

15. Yun J.Y., Kim J.M., Kim H.J. et al. SCA6 presenting with young-onset parkinsonism without ataxia. Mov Disord. 2012; 27(8): 1067-1068. DOI: 10.1002/ mds.241077. PMID: 22605520.

16. Takeshima S., Takeda I., Kobatake K. et al. SCA6 presenting parkinsonism without ataxia — a case report. Rinsho Shinkeigaku. 2015; 55(4): 243-247. DOI: 10.5692/clinicalneurol.55.243. PMID: 25904253.

17. Globas C., du Montcel S. T., Balik et al. Early symptoms spinocerebellar ataxias type 1, 2, 3 and 6. Mov Disord. 2008; 23: 2232-2238. DOI: 10.1002/ mds.22288. PMID: 18759344.

18. Pereira L., Airan R.D., Fishman A. et al. Resting-state functional connectivity and cognitive dysfunction correlations in spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6). Hum Brain Mapp. 2017; 38(6): 3001-3010. DOI: 10.1002/hbm.23568. PMID: 28295805.

19. Tamura L., Takei A., Hamada S. et al. Cognitive dysfunction in patients with spinocerebellar ataxia type 6. J Neurol. 2017; 264(2): 260-267. DOI: 10.1007/900415-016-8344-4. PMID: 27878440.

20. Indelicato E., Nachbauer W., Karner E. et al. The neuropsychiatric pheno-type in CACNA1A mutations: a retrospectivesingle center study and review of the literature. Eur J Neurol. 2019; 26(1): 66-67. DOI: 10.1111/ene.13765. PMID: 30063100.

21. Craig K., Takiyama Y., Soong B. W. et al. Pathogenic expansions of the SCA6 locus are associated with a common CACNA1A haplotype across the globe: founder effect or predisposing chromosome? Eur J Hum Genet. 2008; 16: 841847. DOI: 10.1038/ejhg.2008.20. PMID: 18285829.

22. Новикова Л.В. Клинико-генетический анализ спиноцеребеллярной атаксии 6-го типа: дис. ... канд. мед. наук. М., 2002. С. 108.

23. Мингарова Э.З. Клинико-эпидемиологическое и молекулярно-гене-тическое изучение прогрессирующих спиноцеребеллярных атаксий в республике Башкортостан: дис. ... канд. мед. наук. М., 2009. С. 171.

24. Pastor P.D.H., Du X., Fazal S., Davies A.N. Targeting the CACNA1A IRES as a treatment for spinocerebellar ataxia type 6. Cerebellum. 2018; 17(1): 72-77. DOI: 10.1007/s12311-018-0917-6. PMID: 29374372.

25. Govek E.E., Hatten M.E. Tag-team genetics of spinocerebellar ataxia type 6. Neuron. 2019; 102: 707-709. DOI: 10.1016/j.neuron.2019.04.041. PMID: 31121118.

4. Wiethoff S., O'Connor E., Haridy N.A. et al. Sequencing analysis of the SCA6 CAG expansion excludes an influence of repeat interruptions on disease onset. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018; 89(11): 1226-1227. DOI: 10.1136/jnnp-2017-317253. PMID: 29367260.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

5. Bavassano C., Eigentlera A., Stanika R. et al. Bicistronic CACNA1A gene expression in neurons derived from spinocerebellar ataxia type 6 patients-induced pluripotent stem cells. Stem Cells Dev. 2017; 26(22): 1612-1625. DOI: 10.1089/ scd.2017.0085. PMID: 28946818.

6. Paulson H.L., Shakkottai V.G., Clark H.B., Orr H.T. Polyglutamine spinocerebellar ataxias — from genes to potential treatmens. Nat Rev Neurosci. 2017; 18(10): 613-626. DOI: 10.1038/nm.2017.92. PMID: 28855740.

7. Sakakibara R., Tateno F., Kishi M. et al. Genetic screening for spinocerebellar ataxia genes in a Japanese single hospital cohort. J Mov Disord. 2017; 10(3): 116-122. DOI: 10.14802/jmd.170.11. PMID: 28782341.

8. Solodkin A., Gomez C.M. Spinocerebellar ataxia type 6. Handb Clin Neurol. 2012; 103: 461-473. DOI: 10.1016/B978-0-444-51892-7.00029-2. PMID: 21827907.

9. Soga K., Ishikawa K., Furuya T. et al. Gene dosage effect in spinocerebellar ataxia type 6 homozygotes: a clinical and neuropathological study. J Neurol. Sci. 2017; 15(373): 321-328. DOI: 10.1016/j.jns.2016.12.051. PMID: 28131213.

10. Takahashi H., Ishikawa K., Tsutsumi T. et al. A clinical and genetic study in a large cohort of patients with spinocerebellar ataxia type 6. J Hum Genet. 2004; 49: 256-264. DOI: 10.1007/s10038-004-0142-7. PMID: 15362569

11. Kuo P.H., Gan S.R., Wang J. et al. Dystonia and ataxia progression in spinocerebellar ataxias. Parkinsonism Relat. Disord. 2017; 45: 75-80. DOI: 10.1016/j. parkreldis.2017.10.1007. PMID: 29089256.

12. Chen S.J., Lee N.C., Chien Y.H. et al. Heterogeneous nonataxic patients of spinocerebellar ataxia in Taiwanese population. Brain Behav. 2019; 9(10): e01444. DOI: 10.1002/brb3.1414. PMID: 31523939.

13. Lay R.Y., Tomishon D., Figueroa K.P. et al. Tremor in the degenerative cerebellum: towards the understanding of brain circuity for tremor. Cerebellum. 2019; 18(3): 519-526. DOI: 10.1007/s12311-019-01016-6. PMID: 30830673.