CC BY
48
Научные обзоры
© ШУВАЕВ А. Н., ГРИНЁВ И. П., ХИРАИ Х.
УДК 616-009.26
СТАТИЧЕСКИЕ МУТАЦИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ СПИНОЦЕРЕБЕЛЛЯРНЫХ АТАКСИЙ: ОТ ЧАСТНОГО К ОБЩЕМУ (СООБЩЕНИЕ I)
А. Н. Шуваев1, И.П. Гринёв2, Х. Хираи1
1 Медицинская школа Университета Гунма (Япония); кафедра нейрофизиологии, зав. - РЬ D, М. D. Х. Хираи;
2 ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения РФ, ректор - д. м. н., проф. И. П. Артюхов; кафедра и клиника хирургических болезней имени проф. А. М. Дыхно с курсом эндоскопии и эндохирургии ПО, зав. - д. м. н., проф. Д. В. Черданцев.
Резюме. В первой части обзора приводится определение и классификация спиноцеребеллярных атаксий, вызванных статическими мутациями. Также описаны причины и механизм возникновения статических мутаций.
Ключевые слов а: спиноцеребеллярные атаксии, статические мутации.
STATIC MUTATIONS IN THE PATHOGENESIS OF SPINOCEREBELLAR ATAXIAS: FROM PARTICULAR TO GENERAL (REPORT I)
A. N. Shuvaev ‘, I. P. Grinev 2, H. Hirai 1
1 Gunma University Graduate School of Medical Sciences (Japan),
2 Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voino-Yasenetsky
Abstract. The first part of the review gives the definition and classification of spinocerebellar ataxia caused by the static mutations. Also are described the causes and mechanism of static mutations.
Key words: spinocerebellar ataxia, static mutation.
Группу наследственных спиноцеребеллярных атаксий (СЦА) объединяет феномен прогрессирующей нейродегенерации структур мозжечка с медленным развитием мозжечкового синдрома (атаксии, дизартрии и нистагма). Причины, вызывающие спиноцеребеллярные атаксии, очень разнообразны и обусловлены мутацией строго определённых генов. Выявление гена, вызывающего заболевание, позволяет включать в этот список новые атаксии. На сегодняшний день они включают 37 заболеваний, из которых 5 было открыто за последние три года (табл. 1). Общая заболеваемость спиноцеребеллярными атаксиями в мире колеблется от 3 до 10 случаев на 100000 населения [1].
В течение последних 10 лет наука далеко продвинулась в изучении данной патологии, однако эти исследования касаются, в основном, спиноцеребеллярных атаксий с динамическими мутациями. Относительно большое количество больных и разнообразие модельных животных позволило детально изучить такие заболевания. В последние 3-4 года ведутся активные доклинические терапевтические исследования. Однако, на долю этих часто встречаемых спиноцеребеллярных атаксий приходится лишь 60-70% всех известных случаев, а 30-40% - это атаксии со статическими мутациями, такими как точечные и хромосомные. Успехи в выявлении последних на сегодняшний день более чем
Таблица 1
Делете с/(-обе0е!елл?0-ы5 а2а*с() (С5о$я (з 2(/ов мз2ац((, (5 вызывающ(5
Динамические мутации Статические мутации Неизвестный механизм мутации
Генные мутации Хромосомные мутации
Точечные мутации Структурные мутации
СЦА 1, 2, 3, 6, 7, 8, 10, 12, 17, 31, 36 Замена Миссенс СЦА5, 13, 14, 15/29, 16, 19/22, 23, 26, 27, 28, 35 Делеция части или целого гена СЦА5, 15/29, 19/22, 27 Хромосомная транслокация СЦА 27 СЦА 4, 9, 18, 21, 24, 25, 30, 32, 33, 34
Нонсенс АВИН*
Сдвиг рамки считывания Вставка СЦА 11, 26 Дупликация части гена СЦА20
Делеция СЦА11, 14, 23, АВИН
Примечание: 'АВЕН- атаксия с церебеллярной атрофией и выраженными интеллектуальными нарушениями.
скромные. Спиноцеребеллярные атаксии со статическими мутациями занимают менее 1% от всех выявляемых. Некоторые из них, такие как спиноцеребелляная атаксия 15 и 14 типов, составляют 2-3% [6] и ~1,5% [11], соответственно, из группы больных, у которых были исключены спиноцеребеллярные атаксии с динамическими мутациями. Другие же, описаны всего у нескольких семей: спиноцере-беллярная атаксия 28 типа - 12 семей [5], 19/22 типа - 9 семей [12], 20 типа - 5 семей [19], 35 типа - 5 семей [25],
11 типа - 4 семьи [9], АВИН - 2 семьи [22].
Как видно из табл. 1, в основе патогенеза некоторых спиноцеребеллярных атаксий лежат разные мутации одного и того же гена. Это может быть удаление, замена или вставка одного или 2 соседних нуклеотидов (точечные мутации), более протяжённые изменения, дупликации и делеции части или даже целого гена (структурные мутации), или даже нарушение структуры гена в месте отрыва при транслокации части хромосомы.
Мутация - это фундаментальный процесс, который оказывает глубочайшие изменения на всех уровнях жизни индивидуума, начиная с синтеза макромолекул клетки, заканчивая организмом в целом.
Молекулярные повреждения
Уровень ДНК. При действии мутагенов происходит повреждение цепи ДНК. Это могут быть как физические факторы (УФ, рентгеновское излучение, высокая температура), так и химические вещества. Такие мутагены, как активные радикалы, образуются эндогенно, даже при нормальном клеточном метаболизме (посредством «утечки» электронного транспорта с внутренней мембраны митохондрий) или во время воспалительных процессов. Все выше описанные воздействия проявляют себя при синтезе молекулы ДНК, в процессах репликации ДНК, репарации ДНК или транскрипции [10]. Так образуются одно- и двух-цепочечные разрывы, вставки и делеции одного или нескольких оснований в молекуле ДНК. Единственной же причиной образования мутаций замены оснований, в рамках общепринятой полимеразной модели, являются спорадические ошибки ДНК-полимераз [21]. Однако, системы транскрипции и репарации работают чрезвычайно эффективно, поэтому вероятность появления и передачи мутации в поколениях составляет порядка 10'9 - 10'10 [8]. Этим можно отчасти объяснить отнесение спиноцеребеллярных атаксий с точечными мутациями к редким формам.
Высокая заболеваемость спиноцеребеллярными атаксиями с динамическими мутациями объясняется дополнительными причинами. Изначальные механизмы возникновения динамических мутаций идентичны выше изложенным механизмам. Однако, сама структура нуклеотидных повторов, при их удлинении, претерпевает структурные перестройки, образуя внеспиральные образования ДНК, такие как шпильки, i- и е- мотивы и др. [3]. Данные структуры нарушают функцию белков дупликации, транскрипции и репарации, что значительно повышает уровень мутагенеза, приводит к удлинению нуклеотидных повторов
и усугублению симптомов болезни при передаче генетического материала по мужской линии. Данный феномен называется атиципацией [24]. Выше изложенными причинами можно объяснить широкое распространение спи-ноцеребеллярных атаксий с динамическими мутациями.
Белковый уровень
Одним из специфических свойств белков является их экспрессия. Некоторые белки являются строго специфичными для одной популяции клеток. Ярким примером является кальбиндин - маркёр клеток Пуркинье мозжечка [18]. Избирательная экспрессия мутантных белков - это ключевой момент в понимании симптомов большинства спиноцеребеллярных атаксий. Чем более избирательно экспрессируется тот или иной мутантный белок в структурах мозжечка, тем меньше выраженность симптомов поражения других структур ЦНС. Однако, чёткое деление всех спиноцеребеллярных атаксий на атаксии с «чистым» мозжечковым синдромом и с множественным поражением ЦНС, в какой то мере условно. С выявлением всё большего количества больных часто находят у классических СЦА с «чистым» мозжечковым синдромом поражение коры большого мозга, нарушение чувствительности и другие симптомы [14]. Здесь мы можем говорить о большей или меньшей специфичности экспресии определённого белка в структурах мозжечка. Так, избирательная экспрессия РКС в клетках Пуркинье [17], при спиноцеребеллярной атаксии 14 типа, приводит к избирательному поражению клеток Пуркинье мозжечка, что проявляется у большинства больных в виде чистого мозжечкового синдрома [27]. Белки же, входящие в состав калиевых потенциал-зависимых каналов (ПЗКК), такие как сенсорный домен (при спиноцеребеллярной атаксии 13 типа) Kv3.3 и субъединица Kv4.3 (при спиноцеребеллярной атаксии 19/22 типа) распространены повсеместно в ЦНС [2]. Поэтому клиническая картина при этих заболеваниях включает в себя эпилептические припадки, деменцию, экстрапирамидные проявления и др. [26].
Специфическим свойством также является функция белков. Выпадение функции мутантного белка - одна из составляющих патофизиологического процесса при данных заболеваниях. Из 16 выше упомянутых спиноце-ребеллярных атаксий с точечными мутациями, лишь две пары имеют мутации в одних и тех же генах (1б/29 и 19/22 типов). Однако все эти 14 генов кодируют белки, выполняющие, порой, однотипные функции. Так можно выделить следующие типы нарушения функции при трансляции мутантных белков: нарушение трансляции белков; нарушение структурных белков; каналопатии; ферментопатии; гормонопатии (табл. 2).
Нарушение трансляции белка. Мутация гена, отвечающего за синтез эукариотического фактора элонгации 2-го типа при спиноцеребеллярной атаксии 26 типа, ведёт к нарушению трансляции белков. Функция этого белка дикого типа - усиление перемещения пептидил-тРНК от A-сайта к P-сайту на рибосоме [1б]. Замена Про(б96)Гис в эукариотическом факторе элонгации 2 критична для управления
Таблица 2
Т(/ы -а0зше-(? фз-*б(( /0( 20а-сл?б(( мз2а-2-ых !ел*ов
Тип нарушения Заболевание Ген (мутация) Белок
Нарушение трансляции СЦА 26 EEF2 (замена) Эукариотический фактор элонгации 2
Нарушнение структурных белков СЦА 5 SPTBN2 (делеция, миссенс) Р-Ш цепь белка спектрина 2
СЦА 16 СЭТШ(делеция) Контактин 4
Каналопатии СЦА 13 KCNC3 (миссенс) Сенсорный домен (^3.3) ПЗКК
СЦА 19/22 KCND3 (делеция, миссенс) Субъединица ^4.3 ПЗКК
СЦА 15/29 ITPR1 (делеция, миссенс) И3Ф рецептор 1-го типа
СЦА 27 FGF14 (миссенс) канал (ПЗНК), опосредованно через фактор роста фибробластов 14
АВИН SCN8A (делеция, миссенс) Субъединица Шу1.6 ПЗНК
Ферментопатии СЦА 11 TTBK2 (дупликация, делеция) т-тубулинкиназа 2
СЦА 14 PRKCG (миссенс) Протеинкиназа Су
СЦА 20 DAGLA (миссенс) Диглицероллипаза
СЦА 28 AFG3L2 (миссенс) АТФ-зависимая металлопротеаза
СЦА 35 TGM6 (миссенс) Трансглутаминаза 6
Гормонопатии СЦА 23 PDYN (миссенс) Пропептид синпроденофрин
рамкой считывания во время трансляции. В итоге, клетка производит альтернативные полипептидные продукты [7]. Нарушение процессов конформационного созревания сразу нескольких типов белков приводит к выраженному развитию нарушений надмолекулярных структур. Ген ЕЕБ2 жизненно необходим для каждой живой клетки, так как он кодирует эукариотический фактор элонгации 2, без которого не происходит трансляция белка [16]. Однако, при спиноцеребеллярной атаксии 26 типа мы видим избирательное поражение мозжечка, с развитием у больных чистого мозжечкового синдрома [29], что указывает на какие-то неизвестные специфические причины нарушения функции этого белка именно в мозжечке.
Нарушение функции структурных белков. Структурные белки выполняют ряд наиважнейших функций в клетке. Они придают форму клеткам, отграничивают клетку от окружающей среды, участвуют в изменении формы и образовании межклеточных контактов, а также стабилизируют ряд молекул на поверхности мембран. Последние две функции структурных белков требуют особого рассмотрения при освещении патофизиологии спиноцере-беллярных атаксий.
Спектрин - это структурный белок, выстилающий внутреннюю поверхность плазматической мембраны различных типов клеток. Образуя структурную сетку, спек-трин поддерживает форму клеток, а так же препятствует опусканию некоторых белковых комплексов с поверхности мембраны в цитозоль, таких как ЕААТ4 и др. [4]. При спиноцеребеллярной атаксии 5 типа, мутация вызывает нарушение структуры спектрина, что приводит к значительному уменьшению концентрации ЕААТ4, а также ГлуР52 на плазматической мембране [4]. ЕААТ4 - это переносчик глутамата, принимающий участие в обратном захвате и удалении глутамата после его выделения в синаптическую щель [23]. Таким образом, избыток глутамата на мембране
клетки приводит к продолжительному воздействию его на постсинаптические структуры и появлению глутамат-опос-редованной эксайтотоксичности. Также уменьшается количество белков, входящих в состав глутаматных рецепторов на мембране клетки, таких как ГлуР52 [4]. Субъединица 2 глутаматных рецепторов избирательно экспрессируется в клетках Пуркинье мозжечка и играет важную роль в си-наптогенезе, синаптической пластичности, координации движений и апоптозе этих клеток [28]. Таким образом, нарушение строения в-III цепи спектрина вызывает глубокие молекулярные нарушения клетки. Однако, данные нарушения очень локальны, и спиноцеребеллярная атаксия 5 типа относится к заболеваниям с «чистым» мозжечковым синдромом [13]. Это можно объяснить тем, что в патогенезе заболевания принимают участие не только неспецифический белок спектрин, но и ЕААТ4 с ГлуР52, которые избирательно экспрессируются в клетках Пуркинье.
Контактины - это связанные с аксонами молекулы клеточной адгезии, которые играют роль в образовании нейронной сети и нейропластичости. Белок контактин 4 - белок мембраны нейронов, который может играть роль в образовании связей между аксонами в развивающейся нервной системе. Однако, был выявлен лишь мутантный ген и белок, который он кодирует при спиноцеребеллярной атаксии 16 типа [14]. Можно предположить, что патофизиологические механизмы здесь высоко специфичны, так как клиника протекает как «чистый» мозжечковый синдром [20].
Литература
1. Клюшников С.А., Иллариошкин С.Н. Алгоритм диагностики наследственных атаксий // Нервные болезни. -2012. - Т. 1, № 1 - С.7-12.
2. Battonyai I., Serfozo Z., Elekes K. Potassium channels in the Helix central nervous system: Preliminary immunohistochemical studies // Acta Biologica Hungarica. - 2012. -Vol. 63. -P. 146-150.
3. Castati P., Chen X., Deaven L.L., Moyzis R.K., Bradbury E.M., Gupta G. Cystosine-rich strands of the insulin minisatellite adopt hairpins with intercalated Cytosine + 'Cytosine pairs // Mol. Biol. - 1997. - Vol. 272. - P. 369-382.
4. Dick K.A., Ikeda Y., Day J.W., Ranum L.P. Spinocerebellar ataxia type 5 // Handb. Clin. Neurol. - 2012. - Vol. 103. -P. 451-459.
5. Edener U., Wollner J., Hehr U., Schilling S., Kreuz F., Bauer P., Bernard V., Gillessen-Kaesbach G., Zuhlke C. Early onset and slow progression of SCA28, a rare dominant ataxia in a large four-generation family with a novel AFG3L2 mutation // Eur. Hum. Genet. - 2010. - Vol. 18. - P. 965-968.
6. Ganesamoorthy D., Bruno D.L., Schoumans J., Storey E., Delatycki M.B., Zhu D., Wei M.K., Nicholson G.A., McKinlay Gardner R.J., Slater H.R. Development of a multiplex ligation-dependent probe amplification assay for diagnosis and estimation of the frequency of spinocerebellar ataxia type 15 // Clin. Chem. - 2009. - Vol. 55. - P. 1415-1418.
7. Hekman K.E., Yu G-Y., Brown C.D. Zhu H, Du X., Gervin K., Undlien D.E., Peterson A., Stevanin G., Clark H.B., Pulst
S.M., Bird T.D., White K.P., Gomez C.M. A conserved eEF2 coding variant in SCA26 leads to loss of translational fidelity and increased susceptibility to proteostatic insult // Hum. Mol. Genet. - 2012. - Vol. 21, № 26. - P. 5472-5483.
8. Horen F.B.V., Brotcorn A., Caillet-Fauquet P., Diver W.P., Dohet C., Doubleday O.P., Lecomte P., Maenhaut-Michel
G., Radman M. Conservation and diversification of genes by mismatch correction and SOS induction // Biochimie. -1982. - Vol.64. - P.559-564.
9. Houlden H., Johnson J., Gardner-Thorpe C., Lashley T., Hernandez D., Worth P., Singleton A.B., Hilton D.A., Holton J., Revesz T., Davis M.B., Giunti P., Wood N.W. Mutations in TTBK2, encoding a kinase implicated in tau phosphorylation, segregate with spinocere- bellar ataxia type 11 // Nature Genetics. - 2007. - Vol. 39. - P. 1434-1436.
10. Jonczyk P., Fijalkowska I., Ciesla Z. Overproduction of the subunit of DNA polymerase III counteracts the SOS-mutagenic response of Esthetician coli // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1988. - Vol. 85. - P. 2124-2127.
11. Klebe S. Durr A., Rentschler A., Hahn-Barma V., Abele M., Bouslam N., Schols L., Jedynak P., Forlani S., Denis E., Dussert C., Agid Y., Bauer P., Globas C., Wullner U., Brice
A., Riess O., Stevanin G. New mutations in protein kinase Cgamma associated with spinocerebellar ataxia type 14 // Ann. Neurol. - 2005. - Vol. 58. - P. 720-729.
12. Lee Y.C., Durr A., Majczenko K. Huang Y.H., Liu Y.C., Lien C.C., Tsai P.C., Ichikawa Y., Goto J., Monin M.L., Li J.Z., Chung M.Y., Mundwiller E., Shakkottai V., Liu T.T., Tesson C., Lu Y.C., Brice A., Tsuji S., Burmeister M., Stevanin G., Soong B.W. Mutations in KCND3 cause spinocerebellar ataxia type 22 // Ann. Neurol. - 2012. - Vol. 72. - P. 859-869.
13. Lise S., Clarkson Y., Perkins E. Kwasniewska A., Sadighi Akha E., Schnekenberg R.P., Suminaite D., Hope J., Baker I., Gregory L., Green A., Allan C., Lamble S., Jayawant
S., Quaghebeur G., Cader M.Z., Hughes S., Armstrong R.J., Kanapin A., Rimmer A., Lunter G., Mathieson I., Cazier J.B.,
Buck D., Taylor J.C., Bentley D., McVean G., Donnelly P., Knight S.J., Jackson M., Ragoussis J., Nemeth A.H. Recessive mutations in SPTBN2 implicate |3-III spectrin in both cognitive and motor development // PLoS Genet. -2012. -Vol. 8, № 12. - P. e1003074.
14. Miura S., Shibata H., Furuya H., Ohyagi Y., Osoegawa M., Miyoshi Y., Matsunaga H., Shibata A., Matsumoto N. The contactin 4 gene locus at 3p26 is a candidate gene of SCA16 // Neurology -2006. - Vol. 67, № 7. - P. 1236-1241.
15. Ortiz P.A., KinzyT.G. Dominant-negative mutant phenotypes and the regulation of translation elongation factor
2 levels in yeast // Nucleic Acids Res. -2005. - Vol. 33. -P. 5740-5748.
16. Perentesis J.P., Phan L.D., Gleason W.B., LaPorte D.C., Livingston D.M., Bodley J.W. Saccharomyces cerevisiae elongation factor 2. Genetic cloning, characterization of expression, and G-domain modeling // J. Biol. Chem. -1992. - Vol. 15. - P. 1190-1197.
17. Sakai N., Tsubokawa H., Matsuzaki M., Kajimoto T., Takahashi E., Ren Y., Ohmori S., Shirai Y., Matsubayashi
H., Chen J., Duman R.S., Kasai H., Saito N. Propagation of gammaPKC translocation along the dendrites of Purkinje cell in gammaPKC-GFP transgenic mice // Genes Cells. -2004. - Vol. 9. - P. 945-957.
18. Sequier J.M., Hunziker W., Richards G. Localization of calbindin D28 mRNA in rat tissues by in situ hybridization // Neurosci. Lett. - 1988. - Vol. 86, № 2. - P. 155-160.
19. Storey E, Gardner R.J. Spinocerebellar ataxia type 20 // Handb. Clin. Neurol. - 2012. - Vol. 103. - P. 567-573.
20. Tanaka E., Maruyama H., Morino H., Nakajima E., Kawakami H. The CNTN4 c.4256C>T mutation is rare in Japanese with inherited spinocerebellar ataxia // Neurol. Sci. -2008. - Vol. 266, № 1-2. - P. 180-181.
21. Taylor J.-S. New structural and mechanistic insight into the A-rule and the instructional and non-instructional behavior of DNA photoproducts and other lesions // Mutation. Res. — 2002. - Vol. 510. - P. 55-70.
22. Trudeau M.M., Dalton J.C., Day J.W. Ranum LP, Meisler M.H. Heterozygosity for a protein trun- cation mutation of sodium channel SCN8A in a patient with cerebellar atrophy, ataxia and mental retardation // Med. Genet. - 2006. -Vol. 43. - P. 527-530.
23. Tsai M.C., Tanaka K., Overstreet-Wadiche L., Wadiche J.I. Neuronal glutamate transporters regulate glial excitatory transmission // Neurosci. - 2012. - Vol. 32, № 5. - P. 1528-1535.
24. Tsuji S. Dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA) // Neural Transm. Suppl. - 2000. - Vol. 58. - P. 167-80.
25. Wang J.L., Yang X., Xia K., Hu Z.M., Weng L., Jin X., Jiang H., Zhang P., Shen L., Guo J.F., Li N., Li Y.R., Lei L.F., Zhou J., Du J., Zhou Y.F., Pan Q., Wang J. TGM6 identified as a novel causative gene of spinocerebellar ataxias using exome sequencing // Brain. - 2010. - Vol. 133(Pt 12). - P. 3510-3528.
26. Waters M.F., Minassian N.A., Stevanin G., Figueroa K.P., Bannister J.P., Nolte D., Mock A.F., Evidente V.G., Fee D.B., Muller U., Durr A., Brice A., Papazian D.M., Pulst S.M. Mutations in voltage-gated potassium channel KCNC3 cause degenerative
and developmental central nervous system phenotypes // Nature Genetics. - 2006. - Vol. 38. - P. 447-451.
27. Wieczorek S., Arning L., Gizewski E.R., Alheite I., Timmann D. Benign SCA14 phenotype in a German patient associated with a missense mutation in exon 3 of the PRKCG gene // Mov. Disord. - 2007. - Vol. 22. - P. 2135-2136.
28. Williams K., Dattilo M., Sabado T.N., Kashiwagi K., Igarashi K. Pharmacology of delta2 glutamate receptors: effects of pentamidine and protons // Pharmacol.and Experim. Therap. - 2003. - Vol. 305, № 2. - P. 740-748.
29. Yu G.Y., Howell M.J., Xie T.D., Gomez C.M. Spinocerebellar ataxia type 26 maps to chromosome 19p13.3 adjacent to SCA6 // Ann. Neurol. - 2005. - Vol. 7. - P. 349-354.
References
1. Klyushnikov S.A., Illarioshkin S.N., Algorithm for the diagnosis of hereditary ataxias // Neurological disease . -2012. - Vol. 1, № 1 - P. 7-12.
2. Battonyai I., Serfozo Z., Elekes K. Potassium channels in the Helix central nervous system: Preliminary immunohistochemical studies // Acta Biologica Hungarica. - 2012. -Vol. 63. -P. 146-150.
3. Castati P., Chen X., Deaven L.L., Moyzis R.K., Bradbury E.M., Gupta G. Cystosine-rich strands of the insulin minisatellite adopt hairpins with intercalated Cytosine + Cytosine pairs // Mol. Biol. - 1997. - Vol. 272. - P. 369-382.
4. Dick K.A., Ikeda Y., Day J.W., Ranum L.P. Spinocerebellar ataxia type 5 // Handb. Clin. Neurol. - 2012. - Vol. 103. -P. 451-459.
5. Edener U., Wollner J., Hehr U., Schilling S., Kreuz F., Bauer P., Bernard V., Gillessen-Kaesbach G., Zuhlke C. Early onset and slow progression of SCA28, a rare dominant ataxia in a large four-generation family with a novel AFG3L2 mutation // Eur. Hum. Genet. - 2010. - Vol. 18. - P. 965-968.
6. Ganesamoorthy D., Bruno D.L., Schoumans J., Storey E., Delatycki M.B., Zhu D., Wei M.K., Nicholson G.A., McKinlay Gardner R.J., Slater H.R. Development of a multiplex ligation-dependent probe amplification assay for diagnosis and estimation of the frequency of spinocerebellar ataxia type 15 // Clin. Chem. - 2009. - Vol. 55. - P. 1415-1418.
7. Hekman K.E., Yu G-Y., Brown C.D. Zhu H, Du X., Gervin K., Undlien D.E., Peterson A., Stevanin G., Clark H.B., Pulst
S.M., Bird T.D., White K.P., Gomez C.M. A conserved eEF2 coding variant in SCA26 leads to loss of translational fidelity and increased susceptibility to proteostatic insult // Hum. Mol. Genet. - 2012. - Vol. 21, № 26. - P. 5472-5483.
8. Horen F.B.V., Brotcorn A., Caillet-Fauquet P., Diver W.P., Dohet C., Doubleday O.P., Lecomte P., Maenhaut-Michel G., Radman M. Conservation and diversification of genes by mismatch correction and SOS induction // Biochimie. -1982. - Vol. 64. - P. 559-564.
9. Houlden H., Johnson J., Gardner-Thorpe C., Lashley T., Hernandez D., Worth P., Singleton A.B., Hilton D.A., Holton J., Revesz T., Davis M.B., Giunti P., Wood N.W. Mutations in TTBK2, encoding a kinase implicated in tau phosphorylation, segregate with spinocere- bellar ataxia type 11 // Nature Genetics. - 2007. - Vol. 39. - P. 1434-1436.
10. Jonczyk P., Fijalkowska I., Ciesla Z. Overproduction of the subunit of DNA polymerase III counteracts the SOS-mutagenic response of Esthetician coli // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1988. — Vol. 85. — P. 2124-2127.
11. Klebe S. Durr A., Rentschler A., Hahn-Barma V., Abele M., Bouslam N., Schols L., Jedynak P., Forlani S., Denis E., Dussert C., Agid Y., Bauer P., Globas C., Wullner U., Brice
A., Riess O., Stevanin G. New mutations in protein kinase Cgamma associated with spinocerebellar ataxia type 14 // Ann. Neurol. - 2005. - Vol. 58. - P. 720-729.
12. Lee Y.C., Durr A., Majczenko K. Huang Y.H., Liu Y.C., Lien C.C., Tsai P.C., Ichikawa Y., Goto J., Monin M.L., Li J.Z., Chung M.Y., Mundwiller E., Shakkottai V., Liu T.T., Tesson C., Lu Y.C., Brice A., Tsuji S., Burmeister M., Stevanin G., Soong
B.W. Mutations in KCND3 cause spinocerebellar ataxia type 22 // Ann. Neurol. - 2012. - Vol. 72. - P. 859-869.
13. Lise S., Clarkson Y., Perkins E. Kwasniewska A., Sadighi Akha E., Schnekenberg R.P., Suminaite D., Hope J., Baker
I., Gregory L., Green A., Allan C., Lamble S., Jayawant S., Quaghebeur G., Cader M.Z., Hughes S., Armstrong R.J., Kanapin A., Rimmer A., Lunter G., Mathieson I., Cazier J.B., Buck D., Taylor J.C., Bentley D., McVean G., Donnelly P., Knight S.J., Jackson M., Ragoussis J., Nemeth A.H. Recessive mutations in SPTBN2 implicate p-III spectrin in both cognitive and motor development // PLoS Genet. -2012. - Vol. 8, № 12. - P. e1003074.
14. Miura S., Shibata H., Furuya H., Ohyagi Y., Osoegawa M., Miyoshi Y., Matsunaga H., Shibata A., Matsumoto N. The contactin 4 gene locus at 3p26 is a candidate gene of SCA16 // Neurology -2006. - Vol. 67, № 7. - P. 1236-1241.
15. Ortiz P.A., KinzyT.G. Dominant-negative mutant phenotypes and the regulation of translation elongation factor
2 levels in yeast // Nucleic Acids Res. -2005. - Vol. 33. -P. 5740-5748.
16. Perentesis J.P., Phan L.D., Gleason W.B., LaPorte D.C., Livingston D.M., Bodley J.W. Saccharomyces cerevisiae elongation factor 2. Genetic cloning, characterization of expression, and G-domain modeling // J. Biol. Chem. -1992. - Vol. 15. - P. 1190-1197.
17. Sakai N., Tsubokawa H., Matsuzaki M., Kajimoto T., Takahashi E., Ren Y., Ohmori S., Shirai Y., Matsubayashi H., Chen J., Duman R.S., Kasai H., Saito N. Propagation of gammaPKC translocation along the dendrites of Purkinje cell in gammaPKC-GFP transgenic mice // Genes Cells. - 2004. - Vol. 9. - P. 945-957.
18. Sequier J.M., Hunziker W., Richards G. Localization of calbindin D28 mRNA in rat tissues by in situ hybridization // Neurosci. Lett. - 1988. - Vol. 86, № 2. - P. 155-160.
19. Storey E, Gardner R.J. Spinocerebellar ataxia type 20 // Handb. Clin. Neurol. - 2012. - Vol. 103. - P. 567-573.
20. Tanaka E., Maruyama H., Morino H., Nakajima E., Kawakami H. The CNTN4 c.4256C>T mutation is rare in Japanese with inherited spinocerebellar ataxia // Neurol. Sci. -2008. - Vol. 266, № 1-2. - P. 180-181.
21. Taylor J.-S. New structural and mechanistic insight into the A-rule and the instructional and non-instructional behavior of DNA photoproducts and other lesions // Mutation. Res. -2002. - Vol. 510. — P. 55-70.
22. Trudeau M.M., Dalton J.C., Day J.W. Ranum LP, Meisler M.H. Heterozygosity for a protein trun- cation mutation of sodium channel SCN8A in a patient with cerebellar atrophy, ataxia and mental retardation // Med. Genet. - 2006. -Vol. 43. - P. 527-530.
23. Tsai M.C., Tanaka K., Overstreet-Wadiche L., Wadiche J.I. Neuronal glutamate transporters regulate glial excitatory transmission // Neurosci. - 2012. - Vol. 32, № 5. - P. 1528-1535.
24. Tsuji S. Dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA) // Neural Transm. Suppl. - 2000. - Vol. 58. - P. 167-80.
25. Wang J.L., Yang X., Xia K., Hu Z.M., Weng L., Jin X., Jiang H., Zhang P., Shen L., Guo J.F., Li N., Li Y.R., Lei L.F., Zhou J., Du J., Zhou Y.F., Pan Q., Wang J. TGM6 identified as a novel causative gene of spinocerebellar ataxias using exome sequencing // Brain. - 2010. - Vol. 133(Pt 12). - P. 3510-3528.
26. Waters M.F., Minassian N.A., Stevanin G., Figueroa K.P., Bannister J.P., Nolte D., Mock A.F., Evidente V.G., Fee D.B., Muller U., Durr A., Brice A., Papazian D.M., Pulst S.M. Mutations in voltage-gated potassium channel KCNC3 cause degenerative and developmental central nervous system phenotypes // Nature Genetics. - 2006. - Vol. 38. - P. 447-451.
27. Wieczorek S., Arning L., Gizewski E.R., Alheite I., Timmann D. Benign SCA14 phenotype in a German patient associated with a missense mutation in exon 3 of the PRKCG gene // Mov. Disord. - 2007. - Vol. 22. - P. 2135-2136.
28. Williams K., Dattilo M., Sabado T.N., Kashiwagi K., Igarashi K. Pharmacology of delta2 glutamate receptors: effects of pentamidine and protons // Pharmacol.and Experim. Therap. -2003. - Vol. 305, № 2. - P. 740-748.
29. Yu G.Y., Howell M.J., Xie T.D., Gomez C.M. Spinocerebellar ataxia type 26 maps to chromosome 19p13.3 adjacent to SCA6 // Ann. Neurol. - 2005. - Vol. 7. - P. 349-354.
Сведения об авторах
Шуваев Антон Николаевич - ассистент кафедры нейрофизиологии Медицинской школы Университета Гунма (Япония).
Адрес: 3718511, г. Маебаси, Сёва-мати 3-39-22; тел. +81(27) 2207934; е-mail: [email protected].
Гринёв Игорь Павлович - доцент кафедры неврологии с курсом нейрохирургии, ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.
Адрес: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1; тел. 8(391) 2270715; е-mail: [email protected].
Хираи Хирокадзу - профессор, заведующий кафедрой нейрофизиологии Медицинской школи Университета Гунма (Япония).
Адрес: 3718511, г. Маебаси, Сёва-мати 3-39-22; тел. +81(27) 2207934; [email protected].
© НИКУЛИНА С. Ю., ЧЕРНОВА А. А., ТРЕТЬЯКОВА С. С., МАРИЛОВЦЕВА О. В., БАЗАРОВА А. С.
УДК 616.12-008-076.5.5:576
РОЛЬ ОДНОНУКЛЕОТИДНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНА БСИЮА В РАЗВИТИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
С. Ю. Никулина, А. А. Чернова, С. С. Третьякова, О. В. Мариловцева, А. С. Базарова ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения РФ, ректор - д. м. н., проф. И. П. Артюхов; кафедра внутренних болезней № 1,
зав. - д. м. н., проф. С. Ю. Никулина.
Резюме. Статья представляет научный обзор литературных данных последних 20 лет о гене натриевых каналов SCN10A по материалам баз данных ОМІМ, РиЬМей, N031. Рассмотрены механизм действия гена SCN10A, структура и функционирование кодируемых указанным геном натриевых каналов. Приведены результаты опубликованных исследований, подтверждающих роль гена SCN10A в развитии патологии сердечно-сосудистой системы и других систем органов. Ключевые слов а: ген SCN10A, натриевые каналы, сердечно-сосудистые заболевания.
THE ROLE OF SNPS OF GENE SCN10A IN THE DEVELOPMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASE
S. Yu. Nikulina, A. A. Chernova, S. S. Tretyakova, O. V. Marilovceva, A. S. Bazarova Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V. F. Voino-Yasenetsky
Abstract. The article presents the scientific literature review of the previous 20 years about gene of sodium channels SCN10A on databases of OMIM, PubMed, NCBI. Were considered the mechanism of the gene SCN10A, structure and functioning of sodium channels encoded by this gene. Are given the results of published researches that confirm the role of gene SCN10A in the development of pathology the cardiovascular system and other organ systems.
Key words: gene SCN10A, sodium channels, cardiovascular disease
Нарушения сердечного ритма и проводимости представляют собой важную эпидемиологическую и общественную проблему здравоохранения. Изменения в проводящей системе сердца могут служить патоморфологическим
субстратом развития серьезных сердечно-сосудистых заболеваний, приводящих к снижению качества жизни и инвалидизации населения, что в итоге ведет к возрастанию затрат здравоохранения и увеличению показателей
