CC BY
24DOI: 10.24412/2181-144X-2021-1-18-23 Сабуров И.К., Юнусходжаева Н.А.
ФАРМАЦЕВТИК КОРХОНАЛАРДА ТОЗАЛАШ ЖАРАЁНИ ВАЛИДАЦИЯСИГА КУЙИЛГАН ТАЛАБЛАР ВА МАСО НИ
АНИКЛАШ УСУЛЛАРИ
Сабуров Ильфом Комилович, Сифат буйича рахбар уринбосари, МЧЖ «UZGEMED
pharm» ;к
Юнусходжаева Нодира Дбдухамитовна, Фан доктори, доцент, Ташкент Фармасевтика Институти.
Аннотация. Ма^олада фармацевтик корхоналарда амалга ошириладиган тозалаш жараёнларининг валидациясига куйилган талаблар хамда МАСО ни ани^лаш усуллари ёритилган.
Калит сузлар: тозалаш жараёнлари валидацияси, МАСО - Maximum Allowable CarryOver
ТРЕБОВАНИЯ К ВАЛИДАЦИЯ ОЧИСТКИ И МЕТОДК ОПРЕДЕЛЕНИЯ МАСО В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕДПРИЯТИЯХ
Сабуров Ильхом Комилович, Заместитель директора по качеству, СП ООО «UZGERMED PHARM»
Юнусходжаева Нодира Абдухамитовна, Доктор фармацевтических наук, Ташкентский Фармацевтический институт
Аннотация. В статье описано методы определения МАСО и требования для проведения валидация очистки в фармацевтических предприятиях. Ключевые слова: Валидация процесса очистки, МАСО - Maximum Allowable CarryOver.
REQUIREMENTS FOR THE VALIDATION OF CLEANING PROCESSES AND THE METHOD FOR DETERMINING THE MACO IN PHARMACEUTICAL FACTORIES
Saburov Ilhom Komilovich, Deputy Director for Quality, JV LLC «UZGERMED PHARM» Yunuskhodjaeva Nodira Abdukhamitovna, DSc, dotsent, Tashkent, Tashkent Pharmaceutical Institute, Uzbekistan
Annotation. The article describes a method for determining MACO and the requirements for validating of cleaning processes in pharmaceutical factories.
Key words: Validation of the cleaning process, MACO - Maximum Allowable Carry-Over.
Кириш. Тозалаш жараёнлари валидацияси - бу тозалаш ишларини амалга ошириш учун танланган усулнинг, ундан кутилаётган натижага, яъни дори воситалари билан тугридан тугри контакда буладиган хоналар, ускуналар ва ёрдамчи материалларнинг тозалигига эришилаётганини амалда исботлаш учун олиб бориладиган эксперимент-тажрибалар тупламидир.
МАСО - Maximum Allowable Carry-Over - бу дори моддаси ^олдигининг тозалаш жараёнларидан кейин са^ланиб ^олиши мумкин булган максимал микдоридир. Яъни х,ар бир дори моддасининг МАСО микдори шундай микдорга тенгки, токи тозалаш жараёнларидан сунг шу белгиланган мидордан кам булиши, унинг кейинги дори воситаси таркибида учраши эх,тимолини юфтади учраган такдирда хам у зарарсиздир.
)^озирги вактда ишлаб чикаришнинг фармацевтика йуналиши бутун дунё микёсида кенг ривожланиб бораётганлиги сабабли, дори воситаларининг ишлаб чикарилиш жараёнларига урнатилаётган талаблар хам мураккаблашиб бормокда. Уз урнида бу инсонларни сифатли, хавфсиз ва самарадор дори воситалари билан таъминлашнинг бир омили булиб хизмат килмокда. Шунинг учун 1970 йилларда фармацевтика сохаси учун яратилаган талаблар ва стандартлар туплами GMP (Good Manufacturing Process) "Яхши ишлаб чикариш амалиёти" хозирги кунга кадар ривожланиб келди, талаблар йиллар давомида такомиллаштирилиб борилди. Бу уз навбатида Узбекистан Республикасини хам четлаб утмайди, албатта. Хозирда республикамизда 100 дан ортик фармацевтик дори воситаларини ишлаб чикариш билан фаолият юритувчи корхоналар мавжуд. Ва ушбу корхоналарда ишлаб чикарилаётган дори дармон воситалари биринчи навбатда махаллий бозорни таъминлашга мулжалланган булиб уларнинг сифатли, хавфсиз ва самарадор булиши уз актуаллигига эга масаладир.
GMP (Good Manufacturing Process) "Яхши ишлаб чикариш амалиёти" нинг асосий талабларидан бири бу ишлаб чикариш жараёнларининг хар бир боскичида валидацияларни утказишдир. Бу билан дори воситаларининг сифтаини уларни ишлаб чикариш жараёнидаёк сифатини таъминлашга эришиш мумкин. Мана шундай валидацияларнинг энг мухимларидан бири бу тозалаш жараёнларининг валдациясидир. Бунда айнан дори моддалари билан тугридан тугри контакда буладиган ва ишлаб чикариш боскичларида иштирок этадиган ишлаб чикариш хоналари, ускуналари ва жараёнда иштирок этувчи ёрдамчи материалларнинг тозалаши учун белгиланган ишлар кетма кетлиги валидацияланади.
Тозалаш жараёнлари валидацияси - бу тозалаш ишларини амалга ошириш учун танланган усулнинг, ундан кутилаётган натижага, яъни дори воситалари билан тугридан тугри контакда буладиган хоналар, ускуналар ва ёрдамчи материалларнинг тозалигига эришилаётганини амалда исботлаш учун олиб бориладиган эксперимент-тажрибалар тупламидир.
Ишлаб чикариш ускуналарининг тозалигига булган талаб GMP халкаро стандарти томонидан алохида эътибор билан караладиган талаблардан биридир. Бунинг сабаби шундан иборатки, ишлаб чикариш жараёнида бевосита иштирок этадиган усукуналар ва хоналар тайёрланаётган дори воситасининг зарарланиб колишига сабаб булиши мумкин булган энг асосий омилдир. Бунда дори воситасининг турли дизенфектантлар билан ёки олдинги тайёрланган дори препаратларининг колдиги (тозалаш жараёнларининг самарали амалга оширилмаётганлиги сабабидан) билан зарарланиш эхтимоли катта. Ишлаб чикарилаётган дори препаратларининг таркибида аввалги чикарилган дори препаратлари колдигининг сакланиши дори воситасининг сифат курсаткичларига таъсир килиши ва бунинг окибатида дори препаратининг самарадорлигини йуколишига ёки янада салбий холат дори воситасининг мулжалланган касалликни даволамасдан балки, саломатлик учун хавфли булган воситага айланишигасабаб булиши мумкин. Дори воситаларининг кимёвий контаминацияси окибатида юзага келган куплаб холатлар мавжуд. Фармацевтика сохасида юкори мавкега эга булган корхоналар тарихида хам бир неча бор кимёвий контаминация туфайли бир канча серияларнинг бозордан кайтариб олинганлигини куриш мумкин. Бундай холатлардан баъзи бирларини куйидаги 1 - жадвалда куришимиз мумкин. Унда ишлаб чикарувчи корхона, дори воситасининг шакли ва дозаси, сериявий маълумотлари кимёвий контаминасия окибати ёки нима сабабдан юзага келганлиги келтирилган.
1 - waflBan
TatOMp 3TyBHM MogqanapHMHr кoнтaммнaцмнoм HaTMwaoMfla ro3ara KenraH xonarnap (KopxoHanap _Muconuga)_
Mmna6 HMKapyBHM flopM BOCMTacMHMH flopM
BOOMTacMHMH r maKnM Ba fl03acM CepMHBMM MatnyMornap Кoнтaммнaцмfl oa6a6u
r HOMM
GlaxoSmith Kline «Paroxetine HCL» Ta6neTKa 40Mr Lot # 2ZP3908 flpO^M^MK MyflflaTM 05/15 Tabcup этyвнм gopu MOflflacu TapKu6ufla rçonflurç MoflflanapHMHr Ba эpмтyвнмнмнr rçonu6 KeTumu
GlaxoSmith Kline «Paroxetine HCL» Ta6neTKa 10Mr Lot # 2ZP3908 flpO^M^MK MyflflaTM 05/15 Tatcup этyвнм flopu MOflflacu TapKu6ufla rçonflurç MoflflanapHMHr Ba эpмтyвнмнмнr rçonu6 KeTumu
GlaxoSmith Kline «Paroxetine HCL» Ta6neTKa 20Mr Lot # 2ZP3908 flpO^M^MK MyflflaTM 05/15 Tabcup этyвнм flopu Moflflacu TapKu6ufla rçonflurç MoflflanapHMHr вa эpмтyвнмнмнr rçonu6 KeTumu
Novartis Pharma Productions «Tekturna HCT» Ta6neTKa 300/25Mr Lot Number: F0036 flpo^M^MK MyflflaTM 08/31/2014 flop вocмтanapмнмнr 6upnaMHM rça1цorçnoв вocмтanapм TapKu6ufla $oTocuë*napHM KyMflupum ynyH umnaTunaguraH Darocur ll73 6opnurn
Novartis Pharma Productions «Lescol XL» Ta6neTKa 80Mr Lot Number: F0017 flpo^M^MK MyflflaTM 01/31/2015 flop вocмтanapмнмнr 6upnaMHM rça1цorçnoв вocмтanapм TapKu6ufla $oTocuë*napHM KyMflupum ynyH umnaTunaguraH Darocur ll73 6opnurn
Novartis Pharma Productions «Exforge» Ta6neTKa 10/320r Lot Number: F0131 flpo^M^MK MyflflaTM 11/30/2013 flop вocмтanapмнмнr 6upnaMHM rça1цorçnoв вocмтanapм TapKu6ufla $oTocuë*napHM KyMflupum ynyH umnaTunaguraH Darocur ll73 6opnurn
Pliva Krakow Pharmaceu tical «Fluoxetine» Kancyna 10Mr Lot #: 6A211158 flpO^M^MK MyflflaTM 11/15 Kancyna rço6urçnapM,qaH rçynaHca KenraHnuru
Pliva Krakow Pharmaceu tical «Fluoxetine» Kancyna 20Mr Lot #: 6A211158 flpO^M^MK MyflflaTM 11/15 Kancyna rço6urçnapM,qaH rçynaHca KenraHnuru
Mwhmht MaKoaflM. To3anam wapaëHnapu вanм1цaцмflcмra KyMunraH Tana6napuHM x,aMfla MACO hm aHurçnaw TapTu6napMHM ypraHum. Tawpu6a kmomm.
To3anam wapaëHnapu вanм1цaцмflcмнмнr 6ocrçMHnapu HyMuflaru wa^an^a waMnaHflu.
2 - waflBan
To3anaw wapaeHnapu вaпм,цaцмнoм ynyH aManra ornupunaguraH uwnap KeTMa Kemum
№ AManra omupunafluraH umnap Bocwnnap
1 MmnapHM pewanamTupum №1
2 To3anam wapaëHMHM umna6 nurçum №2
3 Махсулотларни кимёвий ва физикавий характристикаларидан келиб чикган холда гурухлаш №3
4 Зарур аналитик усулларни ишлаб чикиш ва уларнинг валидацияси №4
5 Тозалаш жараёнлари валидациясининг протоколини ишлаб чикиш №5
6 Тозалаш жараёни валидациясини 3 марта кетма кетликда утказиш №6
7 Лаборатор тахлилларни утказиш №7
8 Натижаларни бахолаш, валидация хисоботини ёзиш №8
9 Валидациядан муваффаккиятли утган тозала усулини расмийлаштириш №9
10 Ревалидация №10
Тозалаш ишлари буйича валидация ишларини режалаштириш. Мазкур боскичда куйида жадвалда келтирилган маълумотларни туплаш лозим булади.
3 - жадвал
_Тозалаш жараёнлари_
№ Гурух Керакли маълумотлар
1 Технологик ускуналар Ускуналар руйхати
2 Дори моддалари билан тугридан тугри контакда буладиган юзаларни хисоблаш
3 Тозалаш учун кийин булган нукталарни белгилаб олиш
4 Дори воситаси Дори воситасинингтаркиби
5 Ишлаб чикариш микдорлари
6 Ингридиентларнинг эрувчанлик даражаси
7 Ингридиентларнинг захарлилиги
8 Таъсир этувчи моддаларнинг минимал терапевтик дозаси
9 Таъсир этувчи моддаларнинг суткалик максимал дозаси
10 ^улланилувчи эритувчилар ва дезинфекция воситалари Фармацевтик ишлаб чикариш жараёнларида кулланилишга рухсат этилганлиги
11 Захарлилиги
Тозалаш жараёнини (услубини) ишлаб чикиш.
Барча ишлаб чикарилувчи дори воситалари уларнинг физик ва кимёвий хусусиятларидан келиб чикиб гурухларга ажратилиши лозим.
Фаол фармацевтик моддаларнинг эрувчанлик жаражаси;
Тозалаш жараёнининг кийинлиги;
Эритувчилар.
Хар бир ишлаб чикариш ускунаси учун унинг хусусиятларидан келиб чикган холда уни тозалаш усулини белгилаб олиш;
^ул билан;
Автоматик тарзда ёки полуавтоматик тарзда;
Комплекс тарзда (кул ва автоматик тарзда).
Тозалаш жараёнларининг хар бири учун технологик инструкцияни ёзиб чикиш.
МАСО ни аниклаш усуллари
Тозалаш жараёнлари валидациясини утказиш учун корхонада ишлаб чикарилаётган дори препаратларининг барчаси учун МАСО микдорларни билиш мухимдир. МАСО (Maximum Allowable Carry-Over) - бу дори моддаси колдигининг тозалаш жараёнларидан кейин сакланиб колиши мумкин булган максимал микдоридир. Яъни хар бир дори моддасининг МАСО микдори шундай микдорга тенгки, токи тозалаш жараёнларидан сунг шу белгиланган мидордан кам булиши, унинг кейинги дори воситаси таркибида учраши эхтимолини юкотади учраган
такдирда х,ам у зарарсиздир. Умумий GMP кридаларига асосан тозалаш жараёнларининг валидациясини утказишда хар бир дори моддаси учун МАСОни хисоблашнинг учта йуналиши мавжуд ва талабга асосан турли йуналишларда хисоблаб топилган МАСО микдорлар узаро солиштирилиб учта натижа орасидан энг кичкинаси топилади. Аникланган натижа айни ишлаб чикарувчи корхона учун мазкур дори моддасининг МАСО микдори булиб хисобланади. Барча дори препаратлари учун МАСО микдорлар хисоблаб топилгандан кейин улар орасида энг кичик концентрация аникланади ва ана шу дори препаратининг куйилишидан кейинги тозалаш жараёнларининг валидацияси биринчи навбатда утказилади. Дори моддаларининг МАСО кийматларини хисоблашда учта омил хисобга олинади.
^ар бир дори воситасининг мазкур корхонада ишлаб чикарилиш хажми (минимум, регламент асосида тасдикланган булиши хам мумкин);
Ишлаб чикарилаётган дори воситалари таркибидаги асосий таъсир этувчи дори моддаси ва ёрдамчи моддаларнинг LD 50 дозалари;
Дори препараталарининг таркибидаги асосий таъсир этувчи модданинг концентрацияси;
Дори моддаларининг летал дозалари ахамиятли курсаткич булганлиги учун улар илмий тасдикланган манбадан олинган булиши керак.
Тупланган барча маълумотлар асосида хар бир усул билан алохида МАСО микдорлар хисоблаб чикилди. ^исобланган натижалар юкоридаги ёритилган усулларга мос равишда МАСО 1, МАСО 2, МАСО 3 деб белгиланди. Х,исоблаш жараёнларида хар бир усул учун тегишли формулалардан фойдаланилди (формулалар куйида келтириб утилган).
МАСОг =
MDD х SF х MBS
LDD
(1)
Бунда:
MDD - мазкур дори воситасининг доза бирлиги, мг/мл; SF-хавфсизлик омили;
MBS - мазкур дори воситасининг минимал тайёрланиш хажми, л; LDD - бир кунлик максимал доза, мг;
MAC О2 = Юррт х MBS
Бунда:
MBS - мазкур дори воситасининг минимал тайёрланиш хажми, л;
LD50 х 70 х SF х MBS MAC03 = -
Бунда:
2000 х LDD
(2)
(3)
LD - летал доза микдори; мг/кг;
70 - катта ёшли одамнинг уртача тана массаси;
SF - хавфсизлик омили;
MBS - мазкур дори воситасининг минимал таёрланиш хажми, л; 2000 - эмперик доимий катталик, 2000 мг/кг микдорга эквивалент, (Бутун Жахон Соглик Саклаш ташкилоти томонидан тасдикланган); LDD - бир кунлик максимал доза, мг;
^авфсизлик омили дори воситасининг ишлатилиш шаклига караб турлича булиши мумкин.
Ташки куллаш 0,1 - 0,01
Перорал 0,01 - 0, 001
Парентерал 0, 001 - 0,0001
Урганилган изланишлар натижасида тозалаш жараёнлари валидацияси учун GMP стандарти томонидан белгиланган талаблар ва уни утказиш учун олиб бориладиган ишлардан энг мухими МАСО ни аниклаш тартиблари ва усуллари урганиб чикилди.
Урганилган натижалар илмий ишни олиб бориш учун утказиладиган кейинги тажриба синовлари давомида кулланилиши белгилаб олинди.
Адабиётлар руйхати:
1. United States Pharmacopoeia/ Validation of compendia methods. USP26-NF21.2003.
2. «Чистые помещение и технологические среды» научно - практический журнал, №1, январ-март 2018
3. Государственная фармакопея Российской федерации XIII издания.
4. Эрмер Йоахим, Миллер Джон. Валидация методик в фармацевтическом анализе. Примеры наилучшей практики. Пер. с англ. — М.: Группа компаний Виалек, -2013. - 512 с
5. Н.А. Юнусходжаева, К.А.Убайдуллаев. Разработка и валидация методики количественного определения суммы флавоноидов жидкого экстракта "Гемоста".//Фармацевтический журнал. 2017.-№1.-С.29-33.
