CC BY
17УДК 615.099:615.246.9 DOI: 10.29039/2224-6444-2023-13-2-85-90
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЯДА КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ СРЕДСТВ АНТИДОТНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ ХИМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ
Писарев А. А.
Кафедра базисной и клинической фармакологии, Институт «Медицинская академия имени С. И. Георгиевского» ФГаОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина 5, г. Симферополь
Для корреспонденции: Писарев Анатолий Аркадьевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры базисной и клинической фармакологии института «Медицинская академия имени С. И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», e-mail: anatolijpisarev2009@yandex.ru
For correspondence: Anatolij A. Pisarev, PhD, Ass. prof. of Basic & Clinical Pharmacology Department, Institute «Medical Academy named after S.I.Georgievsky of Vernadsky CFU», e-mail: anatolijpisarev2009@yandex.ru
Information about author:
Pisarev А. А., https://orcid.org/0000-0003-1884-2620
РЕЗЮМЕ
Антидоты - лекарственные средства для проведения специфической фармакотерапии, способные инактивировать действие токсиканта (яда). Антидоты не позволяют яду действовать на специфические органы-мишени. Антидотный эффект может быть реализован путём снижения выраженности токсического действия механизмами конкурентного ингибирования, блокадой рецепторов, предотвращением абсорбции яда, прямого антагонистического действия в отношении отравляющего вещества. Снижение концентрации свободного яда, циркулирующего в организме, может быть достигнуто различными средствами и способами, в том числе при использовании специфических средств антидотной фармакотерапии.
Ключевые слова: фармакотерапия, антидоты, острые химические отравления.
PHARMACOLOGICAL CHARACTERISTICS OF THE CLINICALLY SIGNIFICANT ANTIDOTE THERAPY IN ACUTE CHEMICAL POISONING
Pisarev А. А.
Institu^ «Medical Academy named after S. I. Georgievsky» of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
Antidotes are the pharmaceutical drugs, that can inactivate the action of toxicant (poison). Antidotes prevent the poison action, that can cause damage on specific target organs. The implementation of the antidote effects can be realized by the reducing severity of the toxic effects due to the mechanisms of competitive inhibition, receptors blockade, prevention of the poison absorption, direct antagonistic action against the poisonous substance. Reducing the concentration of free circulating poison can be achieved by various means and methods, including the using of specific antidotes.
Key words: pharmacotherapy, antidotes, acute chemical poisoning.
Острые отравления химической этиологии зачастую характеризуются у пациентов тяжелым течением, что служит поводом для проведения мероприятий реанимации и интенсивной терапии, как, например, в случаях, связанных с передозировкой лекарственных средств (непреднамеренной либо суицидальной), или при возникновении токсичности, связанной с действием лекарственного средства ввиду возникновения нежелательных лекарственных реакций или индивидуальной непереносимости вне зависимости от причин, к ним приведшим [1]. В целом, все острые отравления химической этиологии (например, связанные с действием различных лекарственных средств) можно разделить на две категории: отравления, для которых существует специфическая антидотная фармакотерапия
и экзотоксикозы, для которых фармакологических антидотов нет. Безусловно, отравляющих веществ во всем мире намного больше, нежели существующих на данный момент противоядий. Таким образом, в этих случаях, когда нет доступного специфического фармакологического антидота, ведущим звеном в лечении пациентов с острыми отравлениями химической этиологии выступают мероприятия интенсивной терапии для поддержания и протезирования обратимо нарушенных жизненно важных функций организма [1; 2; 3]. Следует помнить, что антидоты, как и ряд других лекарственных средств, обладают достаточно серьёзными побочными и возможными токсическими эффектами. Поэтому для их назначения должны быть убедительные основания - анамнез, клинические проявления, резуль-
таты химико-токсикологических исследований; обязательным является использование критерия риск/польза относительно применяемого антидота. В случаях тяжелого и крайне тяжелого течения экзотоксикоза у пациентов специфическая антидотная фармакотерапия является лишь компонентом комплекса мероприятий интенсивной терапии (протекция дыхательных путей, вспомогательная и искусственная вентиляция легких, экстракорпоральная мембранная оксигенация, гипербарическая оксигенация, инфузионная терапия, инотропная поддержка гемодинамики, экстракорпоральные методы детоксикации и др.) [4; 5]. Своевременное и «адресное» использование средств антидотной терапии в ряде случаев позволяет осуществлять контроль таких показателей общественного здоровья, как заболеваемость, инвалидизация и смертность.
В 1980 году при участии Всемирной организации здравоохранения было инициировано создание Международной программы химической безопасности. Данная программа определяет антидот, как фармакотерапевтическое средство, которое предотвращает развитие токсического эффекта яда либо лекарственного средства, вызвавшего отравление. Иными экспертными сообществами антидоты рассматриваются как фармакологические агенты, изменяющие «кинетику отравляющего вещества и/или препятствующие его воздействию на специфические рецепторы в органах-мишенях», что может быть достигнуто посредством предотвращения абсорбции, связывания, нейтрализации токсиканта, путём предотвращения трансформации этих соединений в более токсичные варианты [5]. Безопасность любого химического вещества, в т.ч. лекарственных препаратов, определяется терапевтическим индексом или отношением дозы, которая в половине случаев проявляет токсичность (TD50) к дозе, которая в половине случаев даёт терапевтический эффект (эффективная доза) (ED50), то есть TD50/ ED50. В свою очередь, отношение TD50 к ED50 представляет собой отношение токсической дозы к эффективной дозе (ED) лекарственного средства. С учётом вышеуказанных параметров токсикокинетики/фармакокинетики становится ясным, что фармакологические антидоты, применяемые для специфической терапии при острых отравлениях химической этиологии, повышают среднелетальную дозу токсиканта (яда) [4; 6].
Механизм действия антидотов
В целом, когда речь идет о фармакотерапии острых отравлений с использованием антидотов, подразумевают отчетливый прямой механизм, как в случае с флумазенилом и налоксоном, которые реализуют своё действие путём конкурентного антагонизма в рецепторах; так же и в случае
с витамином К, который применяется при передозировке варфарина для реактивации ингибиро-ванных ферментов. Тем не менее, средства специфической антидотной терапии оказывают более обширное действие с позиции фармакокинетики, фармакодинамики, токсикодинамики и токсико-кинетики. Существуют различные переменные, влияющие на развитие экотоксикоза. к ним относятся доза и продолжительность воздействия отравляющего вещества. Определяющими факторами являются: химическая ультраструктура отравляющего вещества, количественная характеристика токсиканта, пути поступления, срок с момента начала неотложной и скорой медицинской помощи до момента поступления пациента в специализированный стационар многопрофильной медицинской организации, соответствующая подготовка специалистов системы здравоохранения, наличие необходимых сил и средств и, безусловно, параметры фармакокинетики/токсико-кинетики, т.е. всасывания, распределения, экскреции вещества, вызвавшего отравление [5; 6].
Антидотная фармакотерапия фокусируется на четырех главных направлениях, которые позволяют снизить либо нивелировать последствия острой химической травмы у пациента: снижение в биосредах пострадавшего концентрации токсиканта, ингибирование или блокада рецепторов-мишеней для отравляющего вещества, снижение уровня его токсичных метаболитов и активация антагонистических механизмов по отношению к яду [4; 5].
Прямое действие антидотов на токсикант включает специфическое и неспецифическое связывание и элиминацию. Например, специфическое связывание может быть достигнуто путём хелатирования токсиканта (например, ди-меркапрол в отношении солей тяжелых металлов). Неспецифическое связывание токсических веществ, поступивших в организм энтерально, происходит при осуществлении энтеросорбции активированным углём. Ускорению элиминации ряда токсикантов может способствовать ощелачивание мочи с использованием гидрокарбоната натрия (например, при отравлении салицилата-ми, фенобарбиталом) с параллельным проведением экстракорпоральной гемокоррекции (гемо-сорбция с использованием колонок с ионообменными смолами). Воздействие на специфический сайт связывания отравляющего вещества может быть достигнуто путём конкурентного ингибиро-вания ферментов (например, использование этанола при острых отравлениях этиленгликолем и/ или метанолом, наряду с потребностью в проведении экстракорпоральных методов коррекции) или конкурентным ингибированием рецепторов (например, использование налоксона при передо-
зировке, опиатной интоксиции или отравлении; флумазенил - при передозировке, интоксикации/ отравлении бензодиазепинами). Снижение числа токсичных метаболитов при острых отравлениях может быть достигнуто путём связывания (например, использование ацетилцистеина при передозировке/отравлении парацетамолом) и конвертация в менее токсичные метаболиты (например, использование натрия тиосульфата при отравлении цианидами) [4; 5; 6]. Антагонистическим эффектом обладает атропин при отравлении органофосфатами, который оказывает анти-мускариновый эффект [5]. Прямой антидотный антагонизм представлен вариантом устранения токсического действия изониазида при использовании пиридоксина, варфарина - при использовании витамина К.
Снижение уровня свободно циркулирующего и связанного токсиканта
Снижение содержания отравляющего вещества может быть достигнуто путём применения фармакологических агентов, которые связываются со специфическим токсикантом. Процессы связывания могут быть специфические и неспецифические. Примером специфического связывания может быть использование хелатирующих средств при отравлении тяжелыми металлами, DIGIFab (дигоксин-специфические антитела) при передозировке, интоксикации и отравлении сердечными гликозидами, использование гидрок-сикобаламина при отравлении цианидами и др., соединения которых в дальнейшем экскретиру-ются из организма.
Активированный уголь включён в список средств неспецифической антидотной терапии благодаря относительно высокой адсорбционной способности, а также прерыванию энте-рогепатической геморециркуляции токсиканта. Высокое соотношение активированного угля к лекарственному средству, вызвавшему острое отравление, будет эффективнее ингибировать системную абсорбцию токсиканта. По ряду актуальных литературных источников соотношение 10-15:1 является достаточно эффективным, в то же время ряд авторов отмечают соотношение 50:1 еще более терапевтически оправданным [7; 8]. Данное лекарственное средство используется более 100 лет, и по данным токсикологической практики во всем мире именно этот препарат является наиболее распространенным средством деконтаминации желудочно-кишечного тракта у токсикологических и наркологических больных на этапе оказания скорой, в том числе специализированной медицинской помощи, в условиях стационаров [4; 5]. При этом использование активированного угля в мировой практике имеет тенденцию к снижению с 8 до 6 %. Это обуслов-
лено, с одной стороны, отсутствием в результатах рандомизированных клинических исследований убедительных данных по эффективности препарата у токсикологических пациентов, с другой - возможными рисками и осложнениями у пациентов, связанными с его использованием. К этим рискам можно отнести аспирацию активированным углём и желудочным содержимым с последующим развитием аспирационного пневмонита (синдрома Мендельсона) в случае с пациентом с угнетённым уровнем сознания, которому не производилась эндотрахеальная интубация; запоры и развитие кишечной непроходимости. Тем не менее, многократное вы-сокодозное назначение активированного угля рекомендовано при попытках суицидального отравления, при отравлении фенобарбиталом, карбамазепином, теофиллином, хинином и рядом других лекарственных средств.
Антидотная фармакотерапия может быть потенцирована своевременным использованием методов экстракорпоральной гемокоррекции (гемоперфузия/гемосорбция с использованием сорбционных колонок, содержащих уголь, ионообменные смолы), осуществлением ощелачивания мочи (с достижением целевых показателей рН > 7,5 при внутривенном введении натрия ги-дракорбоната [6; 9]. Гемоперфузия эффективна в случаях экзотоксикозов, при которых происходит прочное связывание отравляющих веществ с белками, при высокой растворимости токсиканта или в случае значительного объема распределения яда. Ощелачивание мочи эффективно для токсических веществ с кислой рН, например, как у салицилатов, фенобарбитала, и в данном случае механизм действия осуществляется путем повышения ионизации токсиканта, что будет приводить к ограничению его канальцевой реабсорб-ции [9].
Действие на специфическую локацию (сайт) связывания отравляющего вещества
Данное действие может быть реализовано на ферментном и рецепторном уровне организации связи «отравляющее вещество - мишень». На ферментном уровне эти процессы могут быть реализованы путём конкурентного ингибиро-вания либо посредством реактивации активности ферментов. Самым известным клиническим примером конкурентного ингибирования служит использование этанола при остром отравлении этиленгликолем или метанолом. Действие этанола, как средства антидотной терапии, реализуется благодаря его конкурированию с метанолом и этиленгликолем за фермент алко-гольдегидрогеназу, тем самым снижая образование высокотоксичных метаболитов. Этанол, как и другие антидоты, должен быть применён
как можно раньше, поскольку ингибирование алкогольдегидрогеназы не инактивирует токсическое действие, когда вредные метаболиты уже образовались [10; 11].
Также реактивация ферментативной активности при остром отравлении фосфорорганиче-скими веществами достигается при использовании нуклеофильных лекарственных средств, таких как оксимы. Они приводят к реактивации ацетилхолинэстеразы, которая связывается с ор-ганофосфатами [6; 12]. Несмотря на опыт применения реактиваторов холинэстеразы, имеется ряд метаанализов, которые свидетельствуют, с одной стороны, об отсутствии потенциального вреда для пациента при использовании окси-мов, но с другой, - не отмечается повышения выживаемости пострадавших при использовании оксимов, как средств антидотной терапии при поражении органофосфатами. В то же время в достаточно крупном метаанализе отражена системная реактивация холинэстеразы эритроцитов при отравлении органофосфатамии и последующей антидотной терапии оксимами [9; 12], что свидетельствует о потенциальной перспективности данной группы антидотов, однако, диктует необходимость поиска современных эффективных и безопасных реактиваторов ацетилхолинэстеразы.
На уровне рецепторов классическими приме-роми эффективных фармакологических антидотов являются налоксон и флумазенил. Флумазе-нил проявляет конкурентный антагонизм к бен-зодиазепиновому участку рецепторного комплекса ГАМК-А, снижая при этом ток ионов хлора внутрь клетки, что способствует восстановлению сознания и спонтанного дыхания у пациентов при острой интоксикации бензодиазепинами и/ или небензодиазепиновыми снотворными средствами (золпидем, залеплон). С учётом особенностей действия бензодиазепинов флумазенил может использоваться для профилактики угнетения сознания и предотвращения возникновения периодов апноэ и брадипноэ. Несмотря на свои положительные стороны, флумазенил может быть противопоказан пациентам с удлиненным интервалом QRS, неясной судорожной активностью и рядом других состояний до выяснения и устранения их причин. Налоксон является антидотом с прямым опиатным антагонизмом, конкурирует с опиатами и вытесняет их из опиоидных рецепторов, и по данным рандомизированных клинических исследованный имеет доказанную высокую фармакотерапевтическую эффективность. Отмечено, что у лиц с опиоидной зависимостью, в фазу острой интоксикации необходимо использование минимальной эффективной терапевтической дозы налоксона [6; 9].
Снижение уровня токсических метаболитов отравляющих веществ
При экзотоксикозах, как только в организме образуются высокотоксичные метаболиты, необходимо планировать и реализовывать терапевтическую стратегию для деактивации или перевода этих метаболитов в менее токсичные соединения. Так, N - ацетилцистеин (антидот парацетамола) используется на протяжении уже более 50 лет. Данное лекарственное средство восстанавливает содержание глутатиона в печени, который принимает участие в конъюгации токсичных метаболитов; этим механизмом обуславливается ге-патопротекторный эффект, при том, что печень является органом- мишенью при отравлении парацетамолом. При отравлении цианидами, для превращения метаболитов в менее токсичные соединения, в качестве средства антидотной фармакотерапии используется тиосульфат натрия, который катализирует образование тиоционата из цианида, являясь сульфгидрильным донатором фермента родоназы [13; 14].
Антидотный антагонизм
Антидотный антагонизм по отношению к отравляющему веществу может реализовываться двумя путями: посредством снижения токсического действия яда либо путём полного антагонизма в отношении вещества, вызвавшего острое отравление химической этиологии. Так, атропина сульфат (антидот органофосфатов) является примером фармакологического средства антидотной терапии, используемого как для полного антагонизма действию фосфорорганических соединений на организм, так и для нивелирования ряда мускариноподобных эффектов данного отравляющего вещества [12]. Ряд витаминоподобных лекарственных средств используются в клинической практике в качестве антидотов с прямым антагонистическим действием. Примерами могут служить использование витамина К при передозировке варфарина, пиридоксин - при передозировке/отравлении изониазидом и др. [15].
Сроки эффективного применения фармакологических средств антидотной терапии
В большинстве случаев сложно однозначного говорить о применении/противопоказаниях к использованию средств антидотной терапии, поскольку принятие данного решения зависит от ряда факторов. Решение может зависеть от времени появления клинических признаков отравления, данных анамнеза, срока с момента попадания отравляющего вещества в организм до начала оказания квалифицированной медицинской помощи, своевременности и объема химико-токсикологических исследований, токсикокине-тических свойств отравляющего вещества, фармакологических механизмов действия антидотов.
Следует помнить о том, что большинство средств антидотной терапии проявляют выраженный клинический эффект при их использовании в токси-когенную стадию отравления. Ряд антидотов снижает уровень отравляющего вещества в биосредах организма за счет уменьшения его абсорбции и адсорбции на уровне рецепторов и ферментов и эффективен при раннем использовании. Антидоты, способные модифицировать структуру высокотоксичных метаболитов отравляющего вещества и изменяющие эффекты токсиканта на организм (симптоматические противоядия или антидоты с прямым антагонизмом), могут быть актуальны для использования в различные временные промежутки с момента получения острой химической травмы пациентом [2; 3; 13].
Продолжительность проведения специфической антидотной фармакотерапии при острых отравлениях химической этиологии зависит от химической структуры токсиканта, дозы, пути поступления яда в организм, клинических проявлений, периода полувыведения, параметров токсикокинетики яда/фармакокинетики антидота, соотношения риск/польза при рассмотрении вопроса о назначении антидотной терапии. В случае, если антидот имеет короткий период полувыведения - потребуется его повторное введение или использование непрерывной инфузии, продленного перфузионного введения линеома-том в случае реверсии клинических признаков отравления [2; 6].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Лекарственные средства для специфической антидотной терапии проходят многоэтапные исследования на лабораторных животных с моделями острых и хронических экзотоксикозов, системно изучаются отчеты о случаях острой химической травмы у людей во всем мире, расширяются экспертные группы в области клинической токсикологии и клинической фармакологии. Но далеко не для всех лекарственных средств, применяемых при острых экзотоксикозах в качестве антидотов, проведены рандомизированные клинические испытания. Во всем мире неуклонно ведется работа в этом направлении; и, тем не менее, даже отсутствие доказательной базы высокого уровня не всегда должно удерживать клинициста от рассмотрения вопроса о назначении антидота, если польза от его применения превышает потенциальные риски. Наряду с фармакологическими антидотами, в случаях острых отравлений с нарушениями жизненно важных функций организма, важное внимание следует уделять протекции верхних дыхательных путей (своевременному началу искусственной вентиляции легких с адекватно установленными параметрами), поддержанию
адекватной системной гемодинамики, использованию инотропной поддержки. Немаловажным является необходимость проведения системного тренинга медицинского персонала, что может привести к снижению летальности, инвалидиза-ции, сроков нахождения пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Wenning L., Pillai G. C., Knepper T. C., Ilic K., Ali A. M., Hibma J. E. Clinical Pharmacology Worldwide: A Global Health Perspective. Clin. Pharmacol Ther. 2021 0ct;110(4):946-951. doi:10.1002/cpt.2274.
2. Petrov V. I., Kagramanyan I. N., Khokhlov
A. L., Frolov M. U., Lileeva E. G. Development of Clinical Pharmacology in the Russian Federation. Clin Ther. 2016 May;38(5):1218-1226.e1. doi: 10.1016/j.clinthera.2016.02.027.
3. Litvinov N. N., Ostapenko Y. N., Kazachkov V. I. Information technologies for clinical toxicology in Russia. J Toxicol Clin Toxicol. 1996;34(6):665-8. doi: 10.3109/15563659609013826.
4. Hruby K. Antidotes in clinical toxicology Med Klin Intensivmed Notfmed. 2013 Sep;108(6):465-70. doi:10.1007/s00063-013-0221-7.
5. Smith S. W. Drugs and pharmaceuticals: management of intoxication and antidotes. EXS. 2010;100:397-460. doi:10.1007/978-3-7643-8338-1_12.
6. Ornillo C., Harbord N. Fundaments of Toxicology-Approach to the Poisoned Patient. Adv Chronic Kidney Dis. 2020 Jan;27(1):5-10. doi:10.1053/j.ackd.2019.12.001.
7. Aksay E., Kaya A., Gulen M., Acehan S., Isikber C., Sahin G., Satar S. Activated Charcoal and Poisoning: Is It Really Effective? Am J Ther. 2021 Aug 19;29(2):182-192. doi: 10.1097/ MJT.0000000000001422.
8. Almutairi S.A., Alsaleem J.H., Alrashed M.A., Alsalim M.J., Al-Qadhi A.A., Menezes R.G. Pediatric poisoning deaths in Saudi Arabia: A systematic review. Leg Med (Tokyo). 2023 Feb;60:102173. doi: 10.1016/j.legalmed.2022.102173.
9. Azharuddin S., Ogbebor O., Shuster M., Smith
B., Arshad H., Cheema T. Toxicological Emergencies. Crit Care Nurs Q. 2023 Jan-Mar 01;46(1):82-99. doi: 10.1097/CNQ.0000000000000439.
10. Rietjens S. J., de Lange D. W., Meulenbelt J. Ethylene glycol or methanol intoxication: which antidote should be used, fomepizole or ethanol? Neth J Med. 2014 Feb;72(2):73-79.
11.Pohanka M. Antidotes Against Methanol Poisoning: A Review. Mini Rev Med Chem. 2019;19(14):1126-1133.
12. Hulse E. J., Haslam J. D., Emmett S. R., Woolley T. Organophosphorus nerve agent
poisoning: managing the poisoned patient. Br J Anaesth. 2019 Oct;123(4):457-463. doi: 10.1016/j. bja.2019.04.061.
13. Bechtel L., Holstege C. P. Utilizing the Toxicology Laboratory in the Poisoned Patient. Emerg Med Clin North Am. 2022 May;40(2):431-441. doi: 10.1016/j.emc.2022.01.003.
14. Millea P. J. N-acetylcysteine: multiple clinical applications. Am Fam Physician. 2009 Aug 1;80(3):265-269.
15. Galliazzo S., Donadini M. P., Ageno W. Antidotes for the direct oral anticoagulants: What news? Thromb Res. 2018 Apr;164 Suppl 1:119-123. doi:10.1016/j.thromres.2018.01.006.
