CC BY
17
Оригинальные исследования
Original Researches
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
®
УДК 661.718.6:612.23:616-092.9
ЛУК'ЯНЧУКВ.Д., ПОСТЕРНАКГ.1., КРАВЕЦЬ Д.С., ШЕБАЛДОВА К.О. ДЗ «Луганський державний медичний унверситет»
ФАРМАКОЮНЕТИЧНИЙ АНАД|3 ПРОТЕКТОРНО! ДМ НОВОГО АНТИППОКСАНТУ В1ТАГЕРМ-3 ЗА УМОВ ГОСТРО! ППОКСП 3 ПРОГРЕСУЮЧОЮ ППЕРКАПЫвЮ НА ЕТАП РО3ПОД1ДУ В ОРГАНИ
Резюме. У сmаmmi проведено фармакокнетичний аналiз протекторноI ди нового антигтоксанту Втагерм-3 за умов гострог гшокси з прогресуючою гшеркапшею на етат розподлу в органи. Установлено, що Втагерм-3 за величинами констант швидкостi прямого масопереносу, а також площ тд фармакокнетичними кривими в найбльшому обсязiрееструеться саме в головному мозку та серщ, що вiдповiдае вимогам до сучасних антигтоксантiв. Установлен особливостi фармакокнетики Втагерму-3 е безумовним тдГрунтям, що забезпечуе реалiзацiю низки фармакодинамiчних ефектiв Втагерму-3 як антигшоксанту.
Ключовi слова: гшокая, фармакокнетика, антигшоксант, Втагерм-3.
Гшоксична ппокс1я з гшеркапшею е одтею з до-сить поширених форм гострого ппоксичного синдрому, що формуеться у замкнутому гермооб'ем1 1 тому ще мае назву ппокс1я замкнутого простору (ГЗП), яка, на жаль, нерщко зустр1чаеться у глибоких вупльних шахтах, де при аварiях та катастрофах шахтар1 опиняються в 1зольованому простор! без подач1 кисню. Такий стан постраждалих у випадку ненадання невщкладно'1 допо-моги шляхом застосування антигiпоксанту закiнчуеть-ся летально.
У даний час арсенал лжарських засоб1в, здатних ефективно протистояти ГЗП, украй малий, а 1снуюч1 засоби не повшстю вщповщають сучасним вимогам через наявшсть у них низько! ефективност1 та/або не-бажаних поб1чних реакцiй [1]. Тому пошук та розробка високоефективних та безпечних антигiпоксантiв, як1 б суттево п1двищували резистентн1сть орган1зму при ГЗП, е актуальною задачею фармакологи невщклад-них стан1в [2, 3].
Рашше нами у скрин1нгових токсико- та фармако-метричних досл1дженнях показано [4—6], що на модел1 ГЗП найб1льш активною та безпечною сполукою е д1-етилентриам1нпентаацетатог1дроксогерманат (IV) (В1-тагерм-3).
З огляду на те, що одним 1з ключових завдань доклш1чних досл1джень будь-якого потенц1йного л1карського засобу е визначення його фармакокше-тичного проф1лю, метою роботи було дослщження в пор1вняльному аспект1 фармакок1нетики Вггагер-му-3 на етап1 його розпод1лу в орган1зм1 в норм1 та на модел1 ГЗП.
Матер1али та методи доздджень
Досл1ди виконан1 на 96 б1лих безпородних щурах на експериментальн1й модел1 гострого патолог1чного процесу, що розвиваеться на тл1 ГЗП, яку моделювали шляхом розм1щення щур1в на 30 хвилин в 1зольовано-му гермооб'ем1 (10 дм3). Останн1й перевертали догори дном та пом1щали в емн1сть 1з водою, щоб запоб1гти потраплянню в них пов1тря. Вггагерм-3 вводили в ра-нше розробленому нами дозовому режим1 [6].
Концентрацда В1тагерму-3 в б1осубстратах визнача-ли за класичною методикою [7] в динамщ—через 1, 3, 6, 12, 24 год вщ моменту його введення в оргатзм. Фарма-кок1нетичн1 показники обчислювали в рамках однока-мерно1 модел1 з1 всмоктуванням за допомогою спец1аль-но розроблено! нами комп'ютерно! програми вщповщно до методичних рекомендац1й Державного експертного центру МОЗ Украгни [8]. В1рог1дн1сть р1зниць середн1х значень оцшювали за 1-критер1ем Стьюдента.
Результати та Тх обговорення
Отриман1 в експеримент1 дан1 та розрахован1 на 1х основ1 фармакок1нетичн1 параметри, що характе-ризують процес розпод1лу В1тагерму-3, наведен1 в табл. 1, 1з яко! видно, що 1шах В1тагерму-3 в головному мозку тварин у перюд реоксигенаци на 29,82 % мен-ший пор1вняно з нормою (Р < 0,05). Цей факт можна
© Лук'янчук В.Д., Постернак Г.1., , Кравець Д.С.,
Шебалдова К.О., 2014 © «Медицина невщкладних сташв», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
Оригинальные исследования / Original Researches
пояснити тим, що нейрони головного мозку е най-бшьш чутливими кл1тинами до деф1циту кисню. За-знають суттевих структурно-функц1ональних зм1н клиини перш за все у проникносп гх мембран для малих молекул, до яких вщноситься В1тагерм-3. Три-герним механ1змом мембранодеструкци нейроцит1в головного мозку, з нашо'1 точки зору, е гшоксична активац1я вшьнорадикальних реакцш 1з подальшим накопиченням продукт1в лшщопереокиснення, що призводить до порушення лшщ-бшкових взаемовщ-носин у мембранах, а це в кшцевому пщсумку сприяе зменшенню величини t та збшьшенню C В1та-
max max
герму-3 в головному мозку. Це пщтверджують й так1 показники, як константи швидкосп прямого та зво-ротного масопереносу.
Анатз величини AUC В1тагерму-3 показуе, що на тл1 ГЗП даний показник на 5,70 % б1льше, шж у норм1 (P < 0,05).
Таким чином, пор1вняльний анал1з наведених фар-макок1нетичних параметр1в, переконливо свщчить, що В1тагерм-3 мае певну тропшсть до головного мозку, що, мабуть, i зумовлюе його протиппоксичш влас-тивост1.
Результати визначення характеру розподлу В1та-герму-3 в серщ у дослщжуваних умовах експерименту, яю наведен1 в табл. 1, свщчать, що за вс1ма параметрами (t , С , K, K, AUC) зареестрована вщсутнють
v max' max' ij Ji /г- г- J
в1рогщно! р1зниц1 (P > 0,05) мж групами нормальних тварин та тих, як1 пщдавалися д1! ГЗП. На пщстав1 цих даних можна зробити припущення, що мембрани кар-дюмюципв е б1льш стшкими вщносно впливу гшоксц пор1вняно з мембранами нейроципв головного мозку, причиною чого е наявтсть б1льш потужно'1 анти-оксидантно'1 системи в серцевому м'яз1, нж у тканин1 головного мозку. Окр1м цього, важливу роль, на нашу думку, у серцевому м'яз1 вщцрае система енергозабез-печення, що вщр1зняеться також б1льшою потужшс-тю пор1вняно з головним мозком, оскшьки в серц1, як вщомо, поряд 1з системою аден1лових нуклеотвдв в енергосинтезуючих процесах активну участь бере кре-атинфосфат.
Результати фармакок1нетичного дослщження роз-под1лу В1тагерму-3 у легенях показали (табл. 1), що, як i у випадку його розподлу у серщ, вш мае приблизно однаковий характер у груп1 нормальних та ппоксич-них щур1в. Практично вс1 параметри (t , С , K, K,
г г г \ max' max' ij' ji'
AUC), що вивчаються, не мають в1рогщно! р1знищ (P > 0,05) в обох пор1внюваних групах за винятком константи швидкосп зворотного масопереносу, величина яко'1 у груп1 г1поксичних тварин в1рогщно (P < 0,05) бшьше пор1вняно з нормою. Пояснення цього факту, з нашо'1 точки зору, лежить у площин1 р1зних функцю-нальних зм1н дихально'1 системи на етат реоксигенаци п1сля перенесено! ппоксично! гшокси саме на фон1 ri-перкапни. Остання, як вщомо, е стимулюючим фактором гшервентиляцц, а це, мабуть, i е причиною того, що швидюсть переносу Вггагерму-3 з пневмоципв до системного кровообяу збшьшуеться. При цьому не можна скидати з рахунку i таку обставину, як посилен-ня мжроциркуляцц в легенях у ранньому постппок-сичному перюда, що в кшцевому пщсумку також може сприяти збшьшенню зворотного масопереносу.
Пор1вняльний анал1з фармакокшетичних параме-тр1в, що характеризують процес розпод1лу В1тагерму-3 у печшщ свщчить (табл. 1), що ппокс1я не змшюе характер розпод1лу Вггагерму-3 у цей орган, який е дово-л1 1нертним щодо змш фармакокшетики В1тагерму-3 на тл1 ГЗП.
Особливу увагу було прид1лено дослщженню роз-под1лу В1тагерму-3 у нирки. Установлено, що т1льки за величиною K вщсутня р1зниця мж групами нормальних i ппоксичних щур1в. Так, K при ГЗП в1рогщно (P < 0,05) б1льша (на 38,24 %), н1ж у норм1. Пояснити це можна з позицш провщно'1 рол1 нирок у регуляцц кис-лотно-лужно! р1вноваги в орган1зм1, що мае особливе значення за умов гостро! форми г1поксичного синдрому, який моделюеться. Як нам видаеться, при ГЗП нирки пщсилюють секрецда протон1в водню, а отже, й водорозчинних молекул В1тагерм-3 з водою, що в кшцевому пщсумку позначаеться на швидкосп зниження вмюту цього препарату в тканин нирок. Окр1м цього, можуть бути реал1зоваш й так1 захисно-адаптацшн1
Таблиця 1. Фармакоюнетична характеристика розподлу Втагерму-3 в органи щур1в при його внутршньоочеревинному введенш в доз'148,7 мг/кг
Орган Фармакокшетичний параметр
Час дос макси конце (tmax :ягнення мально! нтрацп , год) Максимальна концентрацiя (С™^ мкг/мл) Константа швидкосп прямого масопереносу (K±i, ч-1) Константа швидкостi зворотного масопереносу (Kü, ч-1) Площа пiд фармако-кiнетичною кривою (AUC, мг • год • мл-1)
Норма ГЗП Норма ГЗП Норма ГЗП Норма ГЗП Норма ГЗП
Головний мозок 4,56 ± 0,44 3,20 ± 0,25* 6,12 ± 0,51 7,83 ± 0,52* 0,49 ± 0,03 0,67 ± 0,04* 0,37 ± 0,02 0,22 ± 0,01* 37,23 ± 3,69 49,92 ± 3,87*
Серце 3,23 ± 0,31 3,57 ± 0,29 7,43 ± 0,68 7,24 ± 0,64 0,52 ± 0,04 0,50 ± 0,04 0,49 ± 0,03 0,45 ± 0,03 42,14 ± 3,96 41,37 ± 4,18
Легеш 3,12 ± 0,21 3,52 ± 0,20 3,71 ± 0,31 3,52 ± 0,33 0,35 ± 0,03 0,34 ± 0,02 0,31 ± 0,03 0,46 ± 0,03* 37,22 ± 2,54 38,06 ± 2,77
Печшка 3,15 ± 0,27 3,64 ± 0,55 4,33 ± 0,37 3,97 ± 0,41 0,32 ± 0,02 0,30 ± 0,02 0,29 ± 0,02 0,25 ± 0,02 24,27 ± 1,36 24,01 ± 1,41
Нирки 3,17 ± 0,21 3,27 ± 0,22 3,54 ± 0,21 4,12 ± 0,37 0,21 ± 0,01 0,19 ± 0,02 0,34 ± 0,02 0,47 ± 0,02* 24,12 ± 1,12 25,32 ± 1,23
Примтка: * — P < 0,05 порiвняно з нормою.
72
Медицина неотложных состояний, ISSN 2224-0586
№ 1(56) • 2014
Оригинальные исследования / Original Researches ^w
мехашзми, як пщсилення мжроциркуляци у нирках та реакц1я на ппоксда, про що вже йшлося при обгово-peHHi характеру розподшу BiTarepM-3 у легенях.
Отриманi в експерименп результати слугували основою для складання рящв за всiма дослщжуваними органами тварин обох пор1внюваних груп за окремими фармакок1нетичними показниками, що вивчаються. На наш погляд, така шюстращя отриманих даних до-зволяе не тшьки гх узагальнити, але й дати доволi ко-ректну порiвняльну оцiнку щодо розпод1лу Вггагер-му-3 в органи.
Результати з визначення t досягнення макси-
J max ^
мально! концентраций у вск органах, що вивчаються, можуть бути наведенi у виглядi таких убуваючих ряд1в: головний мозок > серце > нирки > печшка > легенi в нормi, а при гшокси: печшка > серце > легеш > нир-ки > головний мозок.
Ранжування величини Cmax (табл. 1) дозволяе отри-мати так1 ряди. В нормк серце > головний мозок > печшка > легеш > нирки, а при ГЗП: головний мозок > серце > нирки > печшка > легеш.
За величиною Kji Вггагерму-3 убуваючi ряди мають такий вигляд у норм^ серце > головний мозок > легеш > печшка > нирки, а при ГЗП: головний мозок > серце > легеш > печшка > нирки.
Що стосуеться пор1вняльного аналiзу Kji у ва органи, що дослщжувались, то нами отримаш таю убува-ючi ряди: серце > головний мозок > нирки > легеш > печшка в норм^ а при ГЗП: нирки > легеш > серце > печшка >головний мозок.
На завершення дуже важливо навести убуваючi ряди щодо розподшу Вггагерму-3 по органах за таким клю-човим параметром, як AUC. Норма: серце > головний мозок > легеш > печшка > нирки. У той же час при ГЗП: головний мозок > серце > легеш > нирки > печшка.
Таким чином, отримаш даш дозволяють дшти висновку, що Вггагерм-3 за величинами констант
ЛукьянчукВ.Д., ПостернакГ.И.,, Кравец Д.С., Шебалдова Е.А. ГУ «Луганский государственный медицинский университет»»
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЙ АНАДИЗ ПРОТЕКТОРНОГО
ДЕЙСТВИЯ НОВОГО АНТИГИПОКСАНТА ВИТАГЕРМ-3
В УСДОВИЯХ ОСТРОЙ ГИПОКСИИ С ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ ГИПЕРКАПНИЕЙ НА ЭТАПЕ РАСПРЕДЕДЕНИЯ В ОРГАНЫ
Резюме. В статье проведен фармакокинетический анализ протекторного действия нового антигипоксанта Ви-тагерм-3 в условиях острой гипоксии с прогрессирующей гиперкапнией на этапе распределения в органы.
Установлено, что Витагерм-3 по величинам констант скорости прямого массопереноса, а также площадей под фармакокинетическими кривыми в наибольшем объеме регистрируется именно в головном мозге и сердце, что соответствует требованиям к современным антигипок-сантам. Установленные особенности фармакокинетики Витагерма-3 являются безусловным основанием, обеспечивающим реализацию ряда фармакодинамических эффектов Витагерма-3 как антигипоксанта.
Ключевые слова: гипоксия, фармакокинетика, антиги-поксант, Витагерм-3.
швидкосп прямого масопереносу, а також площ пд фармакокшетичними кривими в найбшьшому обсязi рееструеться саме в головному мозку та серщ, що вщ-повщае вимогам до сучасних антигтоксанпв. Установлен особливосп фармакокшетики Виагерм-З е безумовним щдГрунтям, що забезпечуе реалiзацiю низки фармакодинамiчних ефекгiв Вггагерму-3 як ан-тигiпоксанту.
Список лператури
1. Оковитый С.В. Клиническая фармакология антигипок-сантов // Клиническая фармакология. Избранные лекции. — М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009. — 602 с.
2. Шевченко Ю.Л. Гипоксия. Адаптация. Патогенез. Клиника. — СПб.: ЭЛБИ, 2000. — 384с.
3. Эффект пептидов животного происхождения, оцениваемый по чувствительности к гипоксии, некоторым этиологическим характеристикам и показателям крови крыс / Н.Н. Каркищенко, В.Н. Каркищенко, Х.Х. Семенов [и др.]// Биомедицина. — 2013. — № 1. — С. 6-15.
4. Порiвняльнi скринiнговi дождження в ряду координацш-них сполук германю на моделi гтокси замкнутого простору / В.Д. Лук'янчук, 1.Й. Cm^^rnim, К.О. Шебалдова [та т.]// Укра-ï.нський журнал екстремальног медицины iм. Г.О. Можаева. — 2013. — № 1. — С. 81-84.
5. Шебалдова К.О. Токсикометричний профыь нового антигипоксанта Втагерм-3 / К.О. Шебалдова, О.Е. Марцин-ко, О.Г. Песарогло // Науково-практична конференцы «Здобут-ки клiнiчноï та експериментальног медицини» 18 червня 2013 р.: Тези. — м. Тернопыь, 2013. — С. 184.
6. Лукьянчук В.Д. Фармакометрические исследования нового антигипоксанта ВИТАГЕРМ-3 по разработке режима дозирования/ В.Д. Лукьянчук, ЕА. Шебалдова, Д.С. Кравец // Фармаколояя талжарська токсикологы. — 2013. — № 4. — С. 66-69.
7. Назаренко В.А. Аналитическая химия германия. — М.: Наука, 1973. — 240с.
8. Методические рекомендации по компьютерным расчетам фармакокинетических параметров лекарственных средств (линейные частевые модели) // Н.Я. Головенко, В.Д. Лукьянчук, О.В. Жук, В.Г. Зиньковский, Д.С. Кравец, М.С. Жук. — К.: Государственный научно-экспертный центр лекарственных средств, 1999. — 70с.
Отримано 10.12.13 □
Lukyanchuk V.D., Posternak G.I., Kravets D.S., Shebaldova K.O.
State Institution «Lugansk State Medical University», Lugansk, Ukraine
PHARMACOKINETIC ANALYSIS OF PROTECTIVE EFFECT OF NEW ANTIHYPOXANT VITAGERM-3 IN ACUTE HYPOXIA WITH PROGRESSIVE HYPERCAPNIA ON THE STAGE OF DISTRIBUTION IN ORGANS
Summary. The article provides the pharmacokinetic analysis of protective effect of new antihypoxant Vitagerm-3 in acute hypoxia with progressive hypercapnia on the stage of distribution in organs.
It is found that concentration of Vitagerm-3 by the values of the rate constants of direct mass transfer, as well as area under pharmacokinetic curves is highest in the brain and heart that meets the requirements to modern antihypoxants. Determined features of Vitagerm-3 pharmacokinetics are unconditional basis, ensuring the implementation of a number of pharmacodynamic effects of Vitagerm-3 as antihypoxant.
Key words: hypoxia, pharmacokinetics, antihypoxant, Vi-tagerm-3.
