CC BY
22
CS
U
JN СЧ
Фармакоэкономические аспекты применения энзалутамида и абиратерона для лечения больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы, ранее не получавших
химиотерапию
— Н.А. Авксентьев1' 2, М.Ю. Фролов3' 4, Ю.В. Макарова1
1ФГБУ«Научно-исследовательский финансовый институт» Министерства финансов России; Россия, 127006 Москва, Настасьинский переулок, 3, стр. 2; 2Институт социального анализа и прогнозирования ФГБОУВО «Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте Российской Федерации»; Россия, 119571 Москва, проспект Вернадского, 82, стр. 1; 3ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 400131 Волгоград, площадь Павших Борцов, 1; 4ГБУ«Волгоградский медицинский научный центр»; Россия, 400131 Волгоград, площадь Павших Борцов, 1
Контакты: Николай Александрович Авксентьев na@nifi.ru
Введение. Энзалутамид и абиратерон — гормональные противоопухолевые препараты для лечения метастатического кастра-ционно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ), доказавшие свою эффективность в рандомизированных клинических исследованиях.
Цель исследования — фармакоэкономический анализ применения данных альтернатив у больных мКРРПЖ, ранее не получавших химиотерапию, с учетом результатов непрямого сравнения эффективности рассматриваемых препаратов, с позиций российского здравоохранения в 2019 г.
Материалы и методы. Результаты непрямого сравнения были положены в основу математической модели прогрессирования мКРРПЖ при применении энзалутамида, абиратерона или при активном наблюдении, при котором в 1-й линии лечения мКРРПЖ противоопухолевая терапия не предполагается. Горизонт моделирования составил 5 лет. Модель применяли для оценки прямых медицинских расходов, связанных с ведением 1 пациента при использовании рассматриваемых вариантов сравнения, а также для проведения фармакоэкономического анализа «затраты—эффективность», «затраты—полезность» и «влияние на бюджет». Результаты. Стоимость месячного курса лекарственной терапии с использованием энзалутамида составляет 183551 руб., что на 23 766руб. (11,5 %) ниже, по сравнению со стоимостью месячного курса лекарственной терапии с применением абиратерона (207224руб.). Прямые медицинские расходы при использовании энзалутамида в расчете на 1 пациента в среднем за 5лет составляют 5633 тыс. руб., что на 67499руб. (1,2 %) меньше, чем при использовании абиратерона. Инкрементальное соотношение «затраты/эффективность» при применении энзалутамида, по сравнению с активным наблюдением, составляет 533 тыс. руб. на дополнительный месяц жизни, что ниже, чем аналогичное соотношение для абиратерона (623 тыс. руб.). При предоставлении энзалутамида 7328 больным мКРРПЖ в 1-й линии терапии мКРРПЖ расходы государственного здравоохранения окажутся на 495млн руб. (1,2 %) меньше, чем в случае использования абиратерона.
Заключение. При сопоставимых расходах применение энзалутамида является затратоэффективным вариантом 1-й линии терапии мКРРПЖ по сравнению с абиратероном.
Ключевые слова: рак предстательной железы, энзалутамид, абиратерон, фармакоэкономический анализ
Для цитирования: Авксентьев Н.А., Фролов М.Ю., Макарова Ю.В. Фармакоэкономические аспекты применения энзалутамида и абиратерона для лечения больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы, ранее не получавших химиотерапию. Онкоурология 2019;15(2):86—99.
DOI: 10.17650/1726-9776-2019-15-2-86-99
Pharmacoeconomic aspects of using enzalutamide and abiraterone for treatment of chemotherapy-naive patients
with metastatic castration-resistant prostate cancer
N.A. Avxentyev1,2, M.Yu. Frolov3,4, Yu.V. Makarova1
Research Institute of Finance; Build 2, 3Nastas'inskiy Pereulok, Moscow 127006, Russia; 2Institute of Social Analysis and Prognosis, Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration;
Build. 1, 82 Vernadskogo Prospekt, Moscow 119571, Russia;
3Volgograd State Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Pavshikh Bortsov Ploshchad', Volgograd 400131, Russia; 4Volgograd Medical Scientific Center; 1 Pavshikh Bortsov Ploshchad', Volgograd 400131, Russia
Background. Enzalutamide and abiraterone are hormonal antineoplastic drugs used for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Both drugs were proved to be effective in randomized controlled trials.
Objective. Pharmacoeconomic analysis of using enzalutamide and abiraterone for treatment of chemotherapy-naive patients with mCRPC from the perspective of Russian healthcare system in 2019.
Materials and methods. We proposed a Markov model of mCRPC progression on three treatment options: enzalutamide, abiraterone or active monitoring with no antineoplastic treatment in the 1st line setting. The model was based on indirect treatment comparison of considered drugs. Modelling period was 5 years. The model was used for calculating per patient medical costs, and further cost—effectiveness, cost—utility and budget impact analysis.
Results. Monthly medication costs of enzalutamide were 183 551 rubles, which were 23 766 rubles (11.5 %) less than for abiraterone (207224 rubles). 5-year total medical costs for enzalutamide were 5633 thousand rubles per patient, that were 67 499 rubles (1.2 %) less than for abiraterone. Incremental cost/effectiveness ratio for enzalutamide vs active monitoring was 533 thousand rubles per one life-month gained, compared to 623 thousand rubles per one life-month gained for abiraterone. If 7328 mCRPC chemotherapy-naive patients receive enzalutamide, Russian government healthcare spending will be 495 million rubles (1.2 %) less, compared to abiraterone.
Conclusion. With comparable costs enzalutamide is a cost-effective treatment option of chemotherapy-naive mCRPC patients, compared to abiraterone, in Russia.
Key words: prostate cancer, enzalutamide, abiraterone, pharmacoeconomic evaluation
For citation: Avxentyev N.A., Frolov M.Yu., Makarova Yu.V. Pharmacoeconomic aspects of using enzalutamide and abiraterone for treatment of chemotherapy-naive patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2019;15(2):86-99.
ев
u <
u
JN СЧ
Введение
По состоянию на 2017 г. рак предстательной железы (РПЖ) занимал 2-е место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России, составляя 14,5 %, несущественно отставая от рака трахеи, бронхов, легкого (17,4 %) [1]. В целом по итогам 2017 г. было зарегистрировано 40 875 новых случаев РПЖ, а число больных, состоящих на учете на конец года, достигло 220 264 человека [2].
За прошедшее десятилетие наблюдается устойчивая тенденция снижения одногодичной летальности от РПЖ: с 16,1 % в 2007 г. до 8,1 % в 2017 г. [2]. Однако при этом одновременно наблюдается существенный (+69,7 %) рост заболеваемости РПЖ, что отличается от динамики заболеваемости всеми злокачественными новообразованиями в целом (+5,9 %). Подобные тенденции наблюдаются и в динамике показателей смертности: если за последнее десятилетие стандартизированный коэффициент смертности от всех новообразований снизился на 14,4 %, то для РПЖ он вырос на 16,0 % [1]. Таким образом, медико-социальное бремя РПЖ можно отнести к числу существенных не только среди онкологических заболеваний, но и среди всех болезней.
Для лечения метастатической формы кастрацион-но-резистентного РПЖ (мКРРПЖ) отечественные клинические рекомендации, включенные в рубрикатор Минздрава России, предполагают применение следующих препаратов: доцетаксел, кабазитаксел, абиратерон, энзалутамид, радий-223. Каждый
из агентов, кроме кабазитаксела, может применяться как до терапии доцетакселом, так и после нее [3]. По состоянию на 2019 г. все указанные препараты включены в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов; доцетаксел и энзалутамид дополнительно входят в программу обеспечения необходимыми лекарственными средствами (ОНЛС) (Распоряжение Правительства России от 10.12.2018 № 2738-р). Несмотря на это, для принятия решения о финансировании альтернативных вариантов лечения больных необходимо понимание сравнительной клинико-экономической эффективности рассматриваемых вариантов сравнения с учетом актуальных исходных данных.
На сегодняшний день доступно достаточно большое число отечественных фармакоэкономических исследований, в которых проводилась клинико-эко-номическая оценка применения рассматриваемых лекарственных препаратов как до химиотерапии [4— 6], так и после нее [7, 8]. При этом сравнительная фар-макоэкономическая оценка применения энзалутами-да и абиратерона в 1-й линии терапии мКРРПЖ выполнялась только в исследованиях, которые были основаны на «наивном» сравнении эффективности рассматриваемых лекарственных препаратов [5, 6], что не в полной мере соответствует современным стандартам проведения клинико-экономических исследований [9]. Кроме этого, с момента проведения исследования [5] изменились цены на лекарственные препараты и подходы к оплате медицинской помощи в России.
GS
U
■st ы
CV CJ
Цель исследования — проведение фармакоэконо-мической оценки применения энзалутамида и абира-терона в первой линии терапии мКРРПЖ с использованием результатов непрямого сравнения энзалутамида и абиратерона с позиций российского здравоохранения в 2019 г.
Материалы и методы
Для проведения фармакоэкономического анализа была доработана математическая модель, ранее предложенная авторами в исследовании [5] и представленная на рис. 1. Модель учитывает 3 альтернативных варианта ведения больных мКРРПЖ:
♦ энзалутамид (160 мг/ сут) ^ доцетаксел (75 мг на 1 м2 поверхности тела 1 раз в 3 нед) ^ каба-зитаксел (25 мг на 1 м2 поверхности тела 1 раз в 3 нед) (далее — вариант «энзалутамид»);
♦ абиратерон (1000 мг/сут) ^ доцетаксел (75 мг на 1 м2 поверхности тела 1 раз в 3 нед) ^ каба-зитаксел (25 мг на 1 м2 поверхности тела 1 раз в 3 нед) (далее — вариант «абиратерон»);
♦ активное наблюдение ^ доцетаксел (75 мг на 1 м2 поверхности тела 1 раз в 3 нед) ^ каба-зитаксел (25 мг на 1 м2 поверхности тела 1 раз в 3 нед) (далее — вариант «активное наблюдение»).
Применение абиратерона, доцетаксела и кабази-таксела осуществляется в комбинации с преднизоло-ном в режиме 10 мг/сут.
Разработанная методика позволяет оценить исходы лечения: число месяцев жизни и число месяцев жизни с поправкой на ее качество при использовании рассматриваемых вариантов сравнения, а также величину прямых медицинских расходов, связанных с ведением пациентов [5]. Учитывали следующие категории прямых медицинских затрат:
♦ противоопухолевая терапия 1-й линии (энзалутамид или абиратерон) (в варианте «актив-
Стабильная фаза / Stable phase
Паллиативное лечение /
Palliative care
Рис. 1. Марковская модель прогрессирования метастатической ка-страционно-резистентной формы рака предстательной железы Fig. 1. Markov model of metastatic castration-resistant prostate cancer progression
ное наблюдение» противоопухолевая терапия 1-й линии не предусмотрена, соответственно, расходы на нее не учитываются), 2-й (доцетак-сел) и 3-й (кабазитаксел) линий;
♦ лечение основных нежелательных явлений, возникающих на фоне 2-й и 3-й линий терапии;
♦ лекарственное лечение метастазов в кости (золедроновая кислота);
♦ купирование болевого синдрома (трамадол и/или морфин);
♦ амбулаторное наблюдение за пациентами.
На основе результатов моделирования проводили
анализы «затраты—эффективность», «затраты-полез-ность» и «влияние на бюджет».
Подробная информация о методике моделирования представлена в ранее опубликованной работе [5]. Исходя из целей настоящего исследования в указанную методику моделирования был внесен ряд изменений.
Во-первых, горизонт моделирования в настоящем исследовании составляет 5 лет (в оригинальной работе период моделирования составлял 4 года).
Во-вторых, в отличие от оригинального исследования общая выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования (PFS) в варианте «абиратерон» в настоящем исследовании определялись с учетом результатов непрямого сравнения энзалутамида и абира-терона по формулам:
O S Abiratero ne =
1
= [OS Enzalutamide ] HROS-
P FS Abiraterone =
= [ PFSt
i
Enz alutamidei HRP,
где НЯо§ (HRpFS) — отношение рисков (ОР) смерти (прогрессирования или смерти) при применении энза-лутамида по сравнению со случаем использования абиратерона.
В настоящее время доступны результаты нескольких работ, в которых проводилось непрямое сравнение энзалутамида и абиратерона и рассчитаны необходимые ОР по указанным конечным точкам [10, 11]. В обоих исследованиях получены выводы о статистически значимо более высокой эффективности энзалу-тамида по сравнению с абиратероном по критерию выживаемости без радиографического прогрессиро-вания и отсутствии статистически значимых различий в показателях общей выживаемости.
При этом в обоих исследованиях данные об эффективности применения энзалутамида до химиотерапии были взяты из работы, опубликованной в 2014 г. [12]. Однако в 2017 г. было выпущено обновление результатов рандомизированного контролируемого
Таблица 1. Результаты непрямого сравнения Table 1. Results of the indirect treatment comparison
Type of treatmen
Comparator
Outcome measure
Hazard ratio (95 % CI*)
Энзалутамид Enzalutamide Плацебо Placebo Рандомизированное контролируемое исследование T. Beer и соавт., 2017 PREVAIL [13] Randomized controlled trial by T. Beer et al., 2017 PREVAIL [13] 0,32 (0,28- -0,36)
Абиратерон + преднизолон Abiraterone + prednisolone Плацебо + преднизолон Placebo + prednisolone Выживаемость без радиографического прогрессирования Radiographic progression free survival Рандомизированное контролируемое исследование D.E. Rathkopf и соавт., 2014 COU-AA-302 [14] Randomized controlled trial by D.E. Rathkopf et al., 2014 COU-AA-302 [14] 0,52 (0,45- -0,61)
Энзалутамид Enzalutamide Абиратерон + преднизолон Abiraterone + prednisolone Собственные данные Own data 0,62 (0,51- -0,75)
CS
U
u
JN СЧ
*Если ДИне содержит «1», различия статистически значимы. Если ДИ содержит «1», статистически значимые различия не выявлены.
*In case CI doesn't include "1", the difference is significant. Otherwise there is no significant difference. Примечание. ДИ — доверительный интервал. Note. CI — confidence interval.
исследования PREVAIL [13], в котором содержатся актуализированные данные по ключевым конечным точкам: общей выживаемости и выживаемости без радиографического прогрессирования. В этой работе длительность наблюдения при оценке общей выживаемости составила 45 мес, при оценке выживаемости без прогрессирования — 36 мес (в более ранней публикации по исследованию PREVAIL [12], которая лежит в основе опубликованных непрямых сравнений [10, 11], соответствующие периоды наблюдений составили 33 и 18 мес). В свою очередь, в последних опубликованных данных по абиратерону [14] длительность наблюдения при оценке общей выживаемости составила 35 мес и при оценке выживаемости без радиографического прогрессирования — 33 мес.
С учетом изложенного для целей моделирования выживаемости без радиографического прогрессиро-вания на фоне применения абиратерона было решено провести собственное непрямое сравнение энзалу-тамида и абиратерона по указанному критерию эффективности. Это мотивировано тем, что по сравнению с предыдущей публикацией по исследованию PREVAIL [12], положенной в основу непрямых сравнений [10, 11], длительность наблюдения в обновленной публикации по исследованию PREVAIL [13] при оценке выживаемости без прогрессирования значительно ближе к соответствующей длительности
наблюдения в последней опубликованной работе по исследованию COU-AA-302 [14].
Ключевым допущением проведенного нами непрямого сравнения является предпосылка об эквивалентности плацебо и комбинации плацебо + предни-золон. Результаты собственного непрямого сравнения (табл. 1) показывают, что ОР радиографического про-грессирования при применении энзалутамида по сравнению с абиратероном составляет 0,62, причем различия в эффективности статистически значимы (для ОР 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,51—0,75).
Для целей моделирования общей выживаемости при применении абиратерона было принято решение использовать ОР смерти при использовании энзалу-тамида по сравнению со случаем использования абиратерона, рассчитанное ранее в сетевом метаана-лизе [11]: 0,95 (95 % ДИ 0,77-1,16), так как в публикации по рандомизированному контролируемому исследованию PREVAIL 2014 г. [12] длительность периода наблюдения при оценке общей выживаемости на фоне энзалутамида ближе к соответствующему показателю в исследовании абиратерона [14] по сравнению с обновленными данными 2017 г. [13].
В-третьих, по сравнению с опубликованной нами ранее работе [5] в настоящем исследовании был изменен принцип учета расходов на лекарственную терапию доцетакселом и кабазитакселом. В текущей версии модели расходы на 1 цикл применения
Таблица 2. Стоимость лекарственной терапии и медицинских услуг Table 2. Drug and medical services costs
« а JN Вид расходов Цена (с учетом НДС), руб. Единица Источник
CV CS DC Type of expenses Cost (including VAT), rubles Unit Source
Энзалутамид Enzalutamide 171314 40 мг № 112 40 mg № 112 Цена производителя Manufacturer's cost
ОС ш u Абиратерон* Abiraterone 207224 250 мг № 120 250 mg № 120 См. примечание See note
et U in Преднизолон Prednisolone 27,76 30 мг № 3 30 mg № 3
S о « Золедроновая кислота Zoledronic acid 12 564 0,8 мг/мл 5 мл № 1 0.8 mg/ml 5 ml № 1 Средняя цена 1 мг по данным ГРЛС + 10 % НДС
CS JN СЧ Трамадол Tramadol 77 50 мг № 10 50 mg № 10 Average cost of 1 mg per the SRMR data + 10 % VAT
l_ Морфин Morphine 235,8 10 мг № 10 10 mg № 10
OL Амбулаторное посещение Outpatient visit 473,8 1 посещение в профилактических целях 1 visit for prevention Программа государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи в России на 2019 г. Program of State Guarantee of Free Medical Care to the citizens of the Russian Federation of 2019
Базовая ставка госпитализации в дневной стационар Base rate of hospitalization into day-patient care facility 17 340 1 случай госпитализации 1 hospitalization case 90 % от средних нормативов затрат за счет средств обязательного медицинского страхования в 2019 г., предусмотренных Программой государственных гарантий бесплатного оказания гражданам меди-
Базовая ставка госпитализации в круглосуточный стационар Base rate of hospitalization into all-day patient care facility 28 874 1 случай госпитализации 1 hospitalization case цинской помощи в России на 2019 г. 90 % of 1 hospitalization case normative costs funded by mandatory medical insurance in 2019 provided for by Program of State Guarantee of Free Medical Care to the Citizens of the Russian Federation of 2019
*Цена на абиратерон была рассчитана исходя из медиан зарегистрированных в ГРЛС цен на оригинальный лекарственный препарат (Зитига, медиана зарегистрированных цен 224 660руб. без НДС за упаковку 250 мг № 120) и воспроизведенный абиратерон (медиана зарегистрированных цен 179 710руб. без НДС за упаковку 250мг № 120), которые затем были взвешены по доле оригинального абиратерона исходя из фактических закупок в 2018 г. (доля оригинала 19,3 %). *Price for abiraterone was calculated by weighting median SRMR price of original drug (Zytiga): 224 660 rubles without VAT, and median SRMR price of generic abiraterone: 179 710 rubles without VAT (SRMR), where weight for original drug was 19.3%, according to share of Zytiga in all abiraterone government procurements in 2018.
Примечание. НДС — налог на добавленную стоимость; ГРЛС — Государственный реестр лекарственных средств. Note. VAT — value added tax; SRMR — State Registry of Medicinal Remedies.
данных лекарственных препаратов были оценены в соответствии с Методическими рекомендациями по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования на 2019 г. [15], согласно которым коэффициент затра-тоемкости госпитализации в дневной стационар для проведения химиотерапии доцетакселом в режиме 75 мг/м2 1 раз в 3 нед составляет 4,26, а для терапии кабазитакселом в режиме 25 мг/м2 1 раз в 3 нед — 14,57. В качестве базовой ставки госпитализации
в дневной стационар было использовано значение, равное 17 340 руб., рассчитанное как 90 % от среднего норматива затрат на 1 случай госпитализации, предусмотренного Программой государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2019 г. [16].
Таким образом, стоимость одного 3-недельного цикла применения доцетаксела в модели составляет 73 866 руб., а кабазитаксела — 252 636 руб. При этом указанные суммы включают все сопутствующие
Таблица 3. Коэффициенты относительной затратоемкости госпитализаций по поводу нежелательных явлений, использованные в расчетах Table 3. Relative input intensity coefficients for hospitalizations due to adverse events used in the calculations
Диагноз госпитализации Hospitalization diagnosis Коэффициент относительной затратоемкости (дневной стационар) Коэффициент относительной затратоемко-сти (круглосуточный стационар)
——|-------------—в------ Cost weight (for day-patient treatment facility) Cost weight (for all-day patient treatment facility)
Нейтропения Neutropenia 0,91 1,09
Фебрильная нейтропения Febrile neutropenia 0,91 3,02
Анемия Anemia 0,91 0,94
Тромбоцитопения Thrombocytopenia 2,41 4,5
Лейкоцитопения Leukocytopenia 0,91 1,09
Примечание. Источник данных — Письмо Минздрава России № 11-7/10/2-7543 от 21.11.2018 «О методических рекомендациях по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования». Note. Data source — Ministry of Health official letter Ш 11-7/10/2-7543from 21.11.2018 "About recommended practice for payment for medical care by means of mandatory medical insurance".
GS
U
ex и
<N СЧ
расходы (оплата труда, расходные материалы, преме-дикация антигистаминами и др.), поэтому отдельный учет данных видов затрат в настоящей версии модели был исключен.
В-четвертых, в настоящем исследовании были обновлены цены на лекарственную терапию и медицинскую помощь (табл. 2), а также относительные коэффициенты затратоемкости госпитализаций по поводу нежелательных явлений (табл. 3). Кроме этого, был исключен отдельный учет расходов на колониестиму-лирующие факторы при лечении нейтропении.
В-пятых, по сравнению с оригинальным исследованием [5] в настоящей версии модели добавлен учет расходов на оказание паллиативной помощи в условиях круглосуточного стационара. Предполагается, что такую помощь получают 10,5 % пациентов (частота оценена на основании соотношения общего числа случаев оказания паллиативной помощи в стационарных условиях онкологическим больным в 2017 г. (30 587 случаев) [2] и смертности от онкологических заболеваний (290 662 умерших) [1]). Средняя длительность пребывания в стационаре при оказании паллиативной медицинской помощи была принята равной фактическому значению за 2017 г.: 13,5 дней [2]. Стоимость 1 койко-дня в стационаре при оказании паллиативной помощи рассчитана на основании финансового норматива затрат, предусмотренного
Программой государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2019 г.
[16] - 2 022,9 руб.
В-шестых, анализ «влияние на бюджет» в настоящем исследовании проведен с учетом числа пациентов, претендующих на терапию с использованием рассматриваемых вариантов сравнения в 1-й линии лечения мКРРПЖ (в оригинальном исследовании [5] анализ «влияния на бюджет» проводили в расчете на гипотетическую популяцию пациентов размером 100 человек). Численность пациентов, потенциально претендующих на получение энзалутамида или абира-терона в 1-й линии терапии мКРРПЖ, была определена на основании данных по числу пациентов с РПЖ в 2017 г., стоящих на учете 5 лет и более [2], — 87 237 человек, а также о доле пациентов с КРРПЖ среди указанных выше пациентов (10 %) [17] и о доле пациентов с метастазами среди пациентов с КРРПЖ (84 %)
[17]. Таким образом, предполагается, что 8,4 % пациентов с РПЖ, стоящих на учете более 5 лет, имеют мКРРПЖ — 7 328 человек.
Наконец, анализ чувствительности основных результатов моделирования к колебаниям ключевых параметров модели в настоящем исследовании был выполнен в 2 вариантах — одностороннем и вероятностном*. При этом при проведении одностороннего анализа чувствительности оценивалось изменение
*В одностороннем анализе чувствительности оценивается изменение изучаемого результата моделирования при колебании 1 параметра модели, в то время как все остальные предпосылки соответствуют базовому сценарию. В вероятностном анализе чувствительности все параметры модели изменяются одновременно.
Таблица 4. Параметры модели, изменение которых оценивалось в ходе анализа чувствительности Table 4. Parameters tested in the sensibility analysis
ев
u <
u
JN СЧ
Базовое
значение Base case
Диапазон изменений (в одностороннем и вероятностном анализах яости)
Вид распределения (в вероятностном анализе чувствительности)
Type of distribution (in probabilistic sensitivity analysis)
Цена на энзалутамид (с учетом НДС) Price for enzalutamide (including VAT) 171 314 руб. 171 314 rubles 154 184-188 445 руб. (± 10 % от базовой цены) 154 184-188 445 rubles (± 10 % from base price)
Цена на абиратерон (с учетом НДС) (оригинал) Price for abiraterone (including VAT) (original) 247 126 руб. 247 126 rubles 222 414-271 839 руб. (± 10 % от базовой цены) 222 414-271 839 rubles (± 10 % from base price) Равномерное Uniform
Цена на абиратерон (с учетом НДС) (воспроизведенный) Price for abiraterone (including VAT) (generic) 197 681 руб. 197 681 rubles 177 913-217 449 руб. (± 10 % от базовой цены) 177 913-217 449 rubles (± 10 % from base price)
Доля оригинального абиратерона в закупках Share of original abiraterone in procurements 19 % 0-100 %
Отношение рисков при применении энзалутамида против абиратерона по критерию общей выживаемости Overall survival hazard ratio for enzalutamide vs. abiraterone 0,95 0,77-1,16 (в границах 95 % ДИ) 0,77-1,16 (within 95 % CI) Лог-нормальное Log-normal
Отношение рисков при применении энзалутамида против абиратерона по критерию выживаемости без прогрессирова-ния Progression free survival hazard ratio for enzalutamide vs. abiraterone 0,62 0,51-0,75 (в границах 95 % ДИ) 0,51-0,75 (within 95 % CI)
Параметры распределения Вейбулла для моделирования критерия общей выживаемости при применении энзалута-мида Weibull distribution parameters for enzalutamide overall survival modelling Параметр 1: 1,937 Параметр 2: 43,058 Parameter 1: 1.937 Parameter 2: 43.058 Параметр 1: 1,769-2,121 Параметр 2: 40,553-45,718 (в границах 95 % ДИ) Parameter 1: 1.769-2.121 Parameter 2: 40.553-45.718 (within 95 % CI) Лог-нормальное (для обоих параметров) Log-normal (for both parameters)
Параметры распределения Вейбулла для моделирования критерия выживаемости без прогрессирования при применении энзалутамида Weibull distribution parameters for enzalutamide progression free survival modelling Параметр 1: 1,305 Параметр 2: 26,907 Parameter 1: 1.305 Parameter 2: 26.907 Параметр 1: 1,206-1,411 Параметр 2: 24,988-28,974 (в границах 95 % ДИ) Parameter 1: 1.206-1.411 Parameter 2: 24.988-28.974 (within 95 % CI)
Способ моделирования общей выживаемости при применении энзалутамида Type of enzalutamide overall survival modelling Распределение Вейбулла Weibull distribution Распределения: Гомперца, лог-логистическое, лог-нормальное, экспоненциальное Distributions: Gompertz, log-logistic, log-normal, exponential Не оценивалось
Способ моделирования выживаемости без прогрессирования при применении энзалутамида Type of enzalutamide progression free survival modelling Распределение Вейбулла Weibull distribution Распределения: Гомперца, лог-логистическое, лог-нормальное, экспоненциальное Distributions: Gompertz, log-logistic, log-normal, exponential Not included
Окончание табл. 4 End of table 4
Параметр модели Model parameter Базовое значение Диапазон изменений (в одностороннем и вероятностном анализах
probabilistic sensitivity analysis)
Доля пациентов, переходящих на этап паллиативного лечения, среди пациентов, покидающих состояние «стабильная фаза» Share of patients moving from stable phase to palliative care 0 % 0-100 %
Доля пациентов, переходящих на этап паллиативного лечения, среди пациентов, покидающих состояние «доцетаксел» Share of patients moving from docetaxel phase to palliative care 0 % 0-100 %
Примечание. НДС — налог на добавленную стоимость; ДИ — доверительный интервал. Note. VAT — value added tax; CI — confidence interval.
Вид распределения (в вероятностном анализе чувствительности)
Type of distribution (in probabilistic sensitivity analysis)
Равномерное Uniform
CS
U
u
JN СЧ
разницы в прямых медицинских расходах в расчете на 1 пациента в варианте «энзалутамид» по сравнению с вариантом «абиратерон», а в вероятностном в дополнение к этому — разницы в числе прожитых лет жизни (также в расчете на 1 пациента). Число сценариев, рассмотренных в ходе вероятностного анализа чувствительности, составило 30 000. Односторонний анализ чувствительности проводили с использованием программного обеспечения MS Excel (Microsoft, США), а вероятностный — дополнительно с использованием надстройки @Risk (Palisade, Великобритания).
Параметры, изменение которых оценивали в рамках анализа чувствительности, представлены в табл. 4.
Результаты и обсуждение
При применении энзалутамида среднее число прожитых лет за 5-летний период составит 3,01 года, что на 0,06 года больше, чем если в качестве терапии 1-й линии будет использоваться абиратерон, и на 0,48 года больше, чем в случае активного наблюдения (рис. 2).
Стоимость месячного курса терапии мКРРПЖ при выборе варианта терапии «энзалутамид» составляет 183 550,71 руб., что на 23 765,75 руб., или на 11,5 %, дешевле по сравнению с вариантом «абиратерон» (табл. 5).
Результаты оценки прямых дисконтированных медицинских затрат на 1 пациента за 5 лет при использовании вариантов «энзалутамид» и «абиратерон» представлены в табл. 6. В случае применения энзалутамида прямые медицинские затраты составляют 5 633 409 руб., что на 1,2 % ниже, чем в случае использования
абиратерона (5 700 908 руб.) и на 119,3 % выше по сравнению с вариантом «активное наблюдение» (2 568 478 руб.).
Результаты анализов «затраты—эффективность» и «затраты—полезность» представлены в табл. 7, 8. Видно, что стоимость каждого дополнительного месяца жизни при применении энзалутамида, по сравнению с вариантом «активное наблюдение» (533 108 руб.), ниже, чем в случае использования абиратерона (623 040 руб.). Аналогичные выводы можно сделать и из результатов анализа «затраты—полезность», причем преимущество энзалутамида в данном случае оказывается более значительным вследствие того, что данный препарат характеризуется лучшей выживаемостью без прогрессирования по сравнению с абиратероном.
Анализ «влияние на бюджет» также показал некоторое превосходство энзалутамида: в случае выбора этого
Активное наблюдение/
Энзалутамид/Enza/utamide
0; 99 0,55 0,29 0,69
1,42 0,51 0,27 0,
2,00 0,34 0,18
2,53
0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 'Стабильная фаза/Stable phase "Дщетатл/Docetaxel * Кабазитаксел / Cabazitaxel »Паллиативная помощь/Palliativecare
Рис. 2. Средняя длительность пребывания пациентов в состояниях модели за период моделирования (5 лет), годы. Данные представлены с округлением до сотых
Fig. 2. Mean duration of health states in the model during the modeling period (5years), years. The data is rounded to hundredths
Таблица 5. Стоимость месячного курса применения энзалутамида и абиратерона Table 5. Enzalutamide and abiraterone monthly treatment cost
Количество активного вещества в упаковке Стоимость упаковки с учетом НДС, руб. Стоимость 1 мес терапии, руб.
Quantity of active substance in the pack Cost of a pack including VAT, rubles Cost of a month of therapy, rubles
GS
U
ex и
Необходимая доза активного вещества
в месяц мг
Active substance necessary dose, mg
Энзалутамид Enzalutamide 160 x 30 = 4800 4 480 171314 183 550,71
Абиратерон Abiraterone 1000 x 30 = 30000 30 000 207224 207 316,46
Преднизолон Prednisolone 10 x 30 = 300 90 27,76
Примечание. Расчет стоимости упаковки абиратерона приведен в табл. 2. НДС — налог на добавленную стоимость. J^ Note. Calculation of price for abiraterone is detailed in the table 2. VAT — value added tax.
СЧ
I
Таблица 6. Средние дисконтированные расходы на 1 пациента за 5лет, руб. Table 6. 5-year mean per patient costs, rubles
Энзалутамид — Активное наблюдение
Вид затрат Cost type Энзалутамид Абиратерон абиратерон
аbiraterone Active monitoring
Стабильная фаза: 4094856 3348455 746 401 5297
Stable phase:
противоопухолевая лекарственная 4 087 319 3 339 276 748 044 0
терапия
апйпеор^йс medications
амбулаторные посещения 7536 9179 -1643 5297
outpatient visits
Доцетаксел: 476872 723 720 -246849 811492
Docetaxel:
противоопухолевая лекарственная 390 770 593 049 -202 279 664 973
терапия
ат^ор^ис medications
амбулаторные посещения 5264 7988 -2725 8957
outpatient visits
терапия нежелательных явлений 7523 11 417 -3894 12 801
therapy of аdverse events
терапия метастазов в кости 66 468 100875 -34 407 113 109
therapy of bone metastases
купирование болевого синдрома 6847 10 392 -3544 11 652
pain management
Кабазитаксел: 816289 1 236592 -420303 1377454
Cabazitaxel:
основная лекарственная терапия 702 898 1064816 -361 918 1 186110
main drug therapy
амбулаторные посещения 2768 4194 -1425 4671
outpatient visits
терапия нежелательных явлений 25 711 38 950 -13 239 43 387
therapy of аdverse events
терапия метастазов в кости 34 957 52 956 -17 999 58 988
therapy of bone metastases
купирование болевого синдрома 49 955 75 676 -25 721 84 296
pain management
Окончание табл. 6 End of table 6
Вид затрат
Энзалутамид Enzalutamide
Абиратерон Abiraterone
Паллиативная помощь: 245 392 392 141 -146 749 374 236
Palliative care:
лечение в стационаре 797 22 460 -21663 21 331
inpatient care
амбулаторные посещения 7294 11 024 -3730 10 524
outpatient visits
терапия метастазов в кости 92 107 139210 -47103 132 893
therapy of bone metastases
купирование болевого синдрома 145194 219 446 -74 252 209488
pain management
Итого Total 5633 409 5 700908 -67499 2568478
es
u et
U
■
JN СЧ
Таблица 7. Анализ «затраты—эффективность» Table 7. Cost—effectiveness analysis
Показатель Энзалутамид Абиратерон Активное наблюдение
Enzalutamide Abiraterone
^ш 1 Active monitoring
Расходы, руб. на человека Costs, rubles/person 5633409 5700908 2568478
Инкрементальные затраты, руб. на человека* Incremental costs, rubles/person* 3064930 3132429 -
Среднее число месяцев жизни за 5 лет, мес Life-months gained during 5 years, months 36,1 35,4 30,4
Инкрементальное число месяцев жизни за 5 лет, мес* Incremental life-months gained during 5 years, months* 5,7 5,0 -
Соотношение «затраты/эффективность», руб./мес Cost/effectiveness ratio, rubles/month 155886 160968 84 521
Инкрементальное соотношение «затраты/эффективность», руб./мес* Incremental cost/effectiveness ratio, rubles/month* 533108 623040 -
*По сравнению с вариантом «активное наблюдение». *Versus active monitoring.
варианта 1-й линии терапии мКРРПЖ для потенциальной группы больных (п = 7328) расходы государственного здравоохранения России за 5 лет окажутся на 495 млн руб. (1,2 %) меньше, чем в случае использования абира-терона для лечения такой же популяции пациентов.
Результаты одностороннего анализа чувствительности изменения разницы в расходах на 1 пациента
при колебании основных предпосылок модели представлены на рис. 3. Наибольшая вариативность результатов наблюдается при изменении параметров стоимости терапии с использованием препаратов сравнения (цены на лекарственные препараты, доля закупок оригинального абиратерона), применяемое в расчетах отношения рисков при использовании
Таблица 8. Анализ «затраты—полезность» Table 8. Cost—utility analysis
CS
U
et
U
JN СЧ
Characteristic Абиратерон Abiraterone Активное наблюдение
Active monitoring
Расходы, руб. на человека Costs, rubles/person 5633409 5700908 2568478
Инкрементальные затраты, руб. на человека* Incremental costs, rubles/person* 3064930 3 132 429 -
Среднее число месяцев жизни с поправкой на качество за 5 лет, мес Quality adjusted life-months during 5 years, months 27,2 24,9 20,8
Инкрементальное число месяцев жизни с поправкой на качество за 5 лет, мес* Incremental quality adjusted life-months during 5 years, months* 6,4 4,2 -
Соотношение «затраты/полезность», руб./мес Cost/utility ratio, rubles/month 206 939 228 535 123531
Инкрементальное соотношение «затраты/полезность», руб./мес* Incremental cost/utility ratio, rubles/month* 476 631 754212 -
*По сравнению с вариантом «активное наблюдение». *Versus active monitoring.
абиратерона против энзалутамида по критерию общей выживаемости, а также доли пациентов, переходящих в стадию паллиативного лечения из стабильной стадии, т. е. минуя химиотерапию.
Результаты вероятного анализа чувствительности прямых медицинских расходов к изменениям используемых в модели предпосылок представлены на рис. 4. Согласно полученным данным в 48,3 % случаев применение энзалутамида оказывается дешевле, чем использование абиратерона, в 69,1 % случаев энзалута-мид оказывается более эффективным (с точки зрения общей выживаемости). На рис. 4 также отмечен базовый сценарий: разница в —67 499 руб. расходов на 1 больного и +0,7 прожитых человеко-лет (энзалу-тамид минус абиратерон).
Из проведенного анализа чувствительности видно, что полученные результаты сильно зависят от заложенных в модель предпосылок, соответственно, их интерпретация должна осуществляться с осторожностью. При этом даже при колебании исходных параметров в достаточно широких границах прямые медицинские расходы, связанные с терапией энзалу-тамидом, в одностороннем анализе чувствительности не превышают прямые медицинские расходы,
связанные с терапией абиратероном, более чем на 10,5 %.
Заключение
♦ Стоимость месячного курса лекарственной терапии с использованием энзалутамида составляет 183 551 руб., что на 23 766 руб., или на 11,5 %, дешевле по сравнению с применением абиратерона в комбинации с пред-низолоном.
♦ При использовании энзалутамида прямые медицинские расходы за 5 лет в расчете на 1 пациента составляют 5 633 409 руб., что на 1,2 % ниже по сравнению с применением абирате-рона (5 700 908 руб.) и на 3,1 млн руб. больше по сравнению с вариантом «активное наблюдение» (2 568 478 руб.).
♦ Энзалутамид характеризуется лучшим инкрементальным соотношением «затраты/эффективность», чем абиратерон: в первом случае прямые медицинские расходы на 1 дополнительный месяц сохраненной жизни по сравнению с вариантом «активное наблюдение» составляют 533 108 руб., во втором — 623 040 руб.
-1 000000 -750000 -500000 -250000 0 250000 500000 Цена на энзалутамид +/-10 %/Price for enzalutamide +/-10 %
Доля оригинального абиратерона в закупках/Share of original abiraterone in procurements
ОР при применении абиратерона против энзалутамида по критерию
OS/OS HR abiraterone vs. enzalutamide
Цена на абиратерон (дженерический) +/-10 %/Price for generic
abiraterone+/-10 %
Доля пациентов, переходящих на этап паллиативного лечения, среди пациентов, покидающих состояние «стабильная фаза»/Share of patients moving from stable phase to palliative care Доля пациентов, переходящих на этап паллиативного лечения, среди пациентов, покидающих состояние «доцетаксел»/!^« of patients moving from docetaxel phase to palliative care
OP при применении абиратерона против энзалутамида по критерию PFS/PFS HR abiraterone vs. enzalutamide
Цена на абиратерон (оригинал) +/-10 %/ Price for original abiraterone +/-10 0%
Способ моделирования PFS на фоне энзалутамида/ Type of enzalutamide PFS modelling
Способ моделирования OS на фоне энзалутамида/ Type of enzalutamide
OS modelling
Параметры распределения Вейбулла для моделирования PFS на фоне энзалутамида/ Weibull distribution parameters for enzalutamide PFS
modelling
Параметры распределения Вейбулла для моделирования OS на фоне энзалутамида/ Weibull distribution parameters for enzalutamide OS
modelling
и Снижение экономии/Decrease in cost difference s Увеличение экономии/increase in cost difference
Рис. 3. Анализ чувствительности разницы в дисконтированных затратах на 1 пациента (энзалутамид минус абиратерон), руб. ОР — отношение рисков; OS — общая выживаемость; PFS — выживаемость без прогрессирования
Fig. 3. Discounted cost per person sensitivity analysis (enzalutamide minus abiraterone), rubles. HR — hazard ratio; OS — overall survival; PFS — progression free survival
Аналогичные выводы следуют из результатов анализа «затраты—полезность»: 476 631 руб. за дополнительный месяц жизни с поправкой на ее качество для энзалутамида против 754 212 руб. за дополнительный месяц жизни с поправкой на ее качество для абиратерона. Численность пациентов, которые потенциально могут претендовать на получение энзалутамида или абиратерона в 1-й линии терапии мКРРПЖ за счет средств государственного здравоохранения в России, составляет 7328 человек. В случае, если указанные пациенты будут получать энзалутамид, за 5 лет расходы государственного здравоохранения России окажутся на 494,6 млн руб. (1,2 %) меньше по сравнению с расходами на лечение таких же пациентов с использованием абиратерона.
CS
U
et
U
JN СЧ
Сценарии/Gases
Базовый сценарий/Base case
Разница в числе прожитых человеко-лет (энзалутамид минус абиратерон), годы/Difference in life-years gained (enzalutamide minus abiraterone), years
Рис. 4. Вероятностный анализ чувствительности Fig. 4. Probabilistic sensitivity analysis
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
ев
u
■SI
u
JN СЧ
1. Злокачественные новообразования
в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2017 (morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMIRTS radiologii" Minzdrava Rossii, 2018. 250 p. (In Russ.)].
2. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ
им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 236 с. [State of oncological care in Russia in 2017. Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU "NMIRTS radiologii" Minzdrava Rossii, 2018. 236 p. (In Russ.)].
3. Рак предстательной железы, 2018. Рубрикатор клинических рекомендаций Министерства здравоохранения Российской Федерации. Доступно по: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/reco -mend/99. [Prostate cancer, 2018. Clinical guidelines rubricator of Russian Ministry of health. Available at: http://cr. rosminzdrav.ru/#!/recomend/99.
(In Russ.)].
4. Авксентьев Н.А., Деркач Е.В. Фарма-коэкономическое исследование применения препарата абиратерон для лечения больных с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Медицинские технологии. Оценка и выбор 2016;25(3):54—67. [Avxentyev N.A., Derkach E.V. Pharmacoeconomic analysis of abiraterone for treatment of patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer. Meditsinskie tekhnolo-gii. Otsenka i vybor = Medical Technologies. Assessment and Choice 2016;25(3):54—67. (In Russ.)].
5. Авксентьев Н.А., Фролов М.Ю., Макаров А.С. Фармакоэкономическое исследование препарата энзалутамид у больных кастрационно-резистент-ным раком предстательной железы, ранее не получавших химиотерапию. Онкоурология 2017;13(3):76—86. DOI: 10.17650/1726-9776-2017-13-376-86. [Avxentyev N.A., Frolov M.Yu., Makarov A.S. Pharmacoeconomic analysis of enzalutamide and abiraterone for treatment. Onkourologiya = Cancer Urology 2017;13(3):76—86. (In Russ.)].
6. Авксентьев Н.А., Макаров А.С., Фролов М.Ю. Калькулятор прямых меди-
цинских расходов, связанных с применением энзалутамида или абиратерона у больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, ранее не получавших химиотерапию. Фар-макоэкономика. Современная фарма-коэкономика и фармакоэпидемиоло-гия 2018;11(4):16—27. [Avxentyev N.A., Makarov A.S., Frolov M.Yu. Direct medical costs of using enzalutamide or abiraterone in chemotherapy-naive patients with metastatic castration resistant prostate cancer. Farmaekonomika. Sovre-mennaya farmaekonomika i farmakoepi-demiologiya = Pharmaeconomics. Modern Pharmaeconomics and Pharmacoepidemiology 2018;11(4):16—27. (In Russ.)].
7. Авксентьев Н.А., Деркач Е.В., Макаров А.С. Фармакоэкономическое исследование применения энзалутами-да, абиратерона и кабазитаксела после химиотерапии у пациентов с метастатическим кастрационно-резистент-ным раком предстательной железы. Медицинские технологии. Оценка
и выбор 2018;33(3):62—74. [Avxentyev N.A., Derkach E.V., Makarov A.S. Pharmacoeconomic evaluation of enzalutamide, abiraterone and cabazi-taxel for the treatment of post-chemotherapy patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Meditsinskie tekhnologii. Otsenka i vybor = Medical Technologies. Assessment and Choice 2018;33(3):62—74. (In Russ.)].
8. Мазин П.В., Мазина Н.К. Сравнительный фармакоэкономический анализ применения энзалутамида, абирате-рона и кабазитаксела при лечении кас-трационно-резистентного рака предстательной железы, прогрессирующего на фоне применения доцетаксела. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпиде-миология 2017;10(3):12—21. [Mazin P.V., Mazina N.K. Comparative pharmacoeconomic analysis of using enzalutamide, abiraterone and cabazitaxel in post-docetaxel castration-resistant prostate cancer patients. Farmaekonomika. Sovre-mennaya farmaekonomika i farmakoepi-demiologiya = Pharmaeconomics. Modern pharmaeconomics and Pharmacoepidemiology 2017;10(3): 12—21. (In Russ.)].
9. Постановление Правительства России от 28.08.2014 № 871 (ред. от 20.11.2018) «Об утверждении Правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицин-
ской помощи». [Decree of the Government of the Russian Federation from 28.08.2014 No. 871 (ed. on 20.11.2018) "On the approval of the Rules of formation of lists of medications for medical use and minimal range of medications necessary for medical care". (In Russ.)].
10. Chopra A., Georgieva M., Lopes G. et al. Abiraterone or enzalutamide in advanced castration-resistant prostate cancer: an indirect comparison. Prostate 2017;77(6):639— 46. DOI: 10.1002/pros.23309.
11. McCool R., Fleetwood K., Glanville J. et al. Systematic review and network me-ta-analysis of treatments for chemotherapy-naive patients with asymptomatic/ mildly symptomatic metastatic castration-resistant prostate cancer. Value Health 2018;21(10):1259—68.
DOI: 10.1016/j.jval.2018.03.012.
12. Beer T.M., Armstrong A.J., Rathkopf D.E. et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371(5):424—33. DOI: 10.1056/ NEJMoa1405095.
13. Beer T.M., Armstrong A.J., Rathkopf D. et al. Enzalutamide in men with chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer: extended analysis of the phase 3 PREVAIL study. Eur Urol 2017;71(2):151—4. DOI: 10.1016/j.euru-ro.2016.07.032.
14. Rathkopf D.E., Smith M.R., de Bono J.S. et al. Updated interim efficacy analysis and long-term safety of abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer patients without prior chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urol 2014;66(5):815—25. DOI: 10.1016/j. eururo.2014.02.056.
15. Письмо Минздрава России № 117/10/2-7543 от 21.11.2018 «О методических рекомендациях по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования». [Letter from the Ministry of Health of Russia No. 11-7/10/2-7543 from 21.11.2018 "On guidelines on the ways of payment for medical care using compulsory health insurance." (In Russ.)].
16. Постановление Правительства России от 10.12.2018 № 1506 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2019 год и на плановый период 2020 и 2021 годов». [Decree
of the Government of the Russian Federation from 10.12.2018 No. 1506 "On the Program of state guarantees of free medical care for citizens in 2019 and the planned period of 2020 and 2021." (In Russ.)].
17. Kirby M. Characterizing the castration-resistant prostate cancer population:
a systematic review. Int J Clin Practice 2011;65(11):1180—92.
Вклад авторов "
Н.А. Авксентьев: разработка дизайна исследования, обзор публикаций по теме статьи; _J
М.Ю. Фролов: написание текста рукописи; s»
Ю.В. Макарова: получение данных для анализа, анализ полученных данных. в
Authors' contributions еэ N.A. Avxentyev: developing the research design, reviewing of publications of the article's theme; M.Yu. Frolov: article writing;
cs
Yu.V. Makarova: obtaining data for analysis, analysis of the obtained data.
ORCID авторов/ORCID of authors О
Н.А. Авксентьев/N.A. Avxentyev: https://orcid.org/0000-0002-2686-1330 g
М.Ю. Фролов/M.Yu. Frolov: https://orcid.org/0000-0002-0389-560X 0=
Ю.В. Макарова/Yu. V. Makarova: https://orcid.org/0000-0001-5129-8175 ш
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. g
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. _
in
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке компании «Астеллас». Е
Financing. The study was performed with the financial support of Astellas Pharma. о
a>
о
cv
CJ
Статья поступила: 06.05.2019. Принята к публикации: 13.06.2019. Article received: 06.05.2019. Accepted for publication: 13.06.2019.
