CC BY
55
CS
U
JN СО
Фармакоэкономическое исследование препарата энзалутамид у больных кастрационно - резистентным раком предстательной железы, ранее не получавших химиотерапию
вс Н.А. Авксентьев1, 2, М.Ю. Фролов3, 4, А.С. Макаров4
о 1ФГБУ«Научно-исследовательский финансовый институт»; Россия, 127006 Москва, Настасьинский переулок, 3, стр. 2;
2Институт социального анализа и прогнозирования ФГБОУ ВО «Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте Российской Федерации»; Россия, 119571 Москва, проспект Вернадского, 82, стр. 1; 3ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 400131 Волгоград, площадь Павших Борцов, 1; 4МОО «Ассоциация клинических фармакологов»; Россия, 400131 Волгоград, площадь Павших Борцов, 1
Контакты: Николай Александрович Авксентьев na@nifi.ru
Введение. Энзалутамид и абиратерон — гормональные противоопухолевые препараты для лечения кастрационно-резистентной формы рака предстательной железы (КРРПЖ), доказавшие свою эффективность в рандомизированных клинических исследованиях.
Цель исследования — проведение фармакоэкономического анализа применения данных альтернатив у больных КРРПЖ, ранее не получавших химиотерапию, с позиции российского здравоохранения.
Материалы и методы. На основе результатов клинических исследований мы предложили математическую модель развития КРРПЖ. Далее были определены средние затраты на 1 пациента, а также проведен анализ «затраты—эффективность», «затраты—полезность» и «влияние на бюджет».
Результаты. Установлено, что стоимость месячного курса энзалутамида ниже на 29 478руб. (11,7 %) по сравнению с применением абиратерона в комбинации с преднизолоном. В среднем применение энзалутамида приводит к сокращению затрат по сравнению с абиратероном на 318 тыс. руб. (5,0 %) в расчете на 1 пациента за 4 года. Кроме того, энзалутамид обладает меньшими соотношениями «затраты/эффективность» и «затраты/полезность» по сравнению с абиратероном. Выводы. Применение энзалутамида является целесообразным.
Ключевые слова: рак предстательной железы, энзалутамид, абиратерон, фармакоэкномический анализ
DOI: 10.17650/1726-9776-2017-13-3-76-86
Pharmacoeconomic analysis of enzalutamide and abiraterone for treatment of chemotherapynaive patients with metastatic castrationresistant prostate cancer
N.A. Avxentyev1,2, M. Yu. Frolov 3,4, A. S. Makarov4
Research Institute of Finance; Build 2, 3Nastas'inskiy Pereulok, Moscow 127006, Russia;
2Institute of Social Analysis and Prognosis, Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration;
Build. 1, 82 Vernadskogo Prospekt, Moscow 119571, Russia;
3Volgograd State Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Pavshikh Bortsov Ploshchad', Volgograd 400131, Russia;
4Association of Clinical Pharmacologists; 1 Pavshikh Bortsov Ploshchad', Volgograd 400131, Russia
Introduction. Enzalutamide and abiraterone are used for treatment of metastatic castrationresistant prostate cancer (mCRPC). Both drugs were proved to be effective in randomized control trials.
Objective. This pharmacoeconomic evaluation compared enzalutamide and abiraterone used prior to chemotherapy in patients with mCRPC from the Russian healthcare system perspective.
Materials and methods. Based on clinical trials results we proposed an mCRPC Markov chain stochastic process model and calculated medical costs per 1 mCRPC patient. We also conducted cost — effectiveness, cost — utility and budget impact analysis. Results. Monthly medication costs for enzalutamide was 29 478 rubles (11.7 %) less than for abiraterone + prednisolone. The 4year total medical costs for enzalutamide was 318 thousand rubles (5.0 %) less than for abiraterone + prednisolone. Enzalutamide was also found to be cost — effective compared to abiraterone.
Conclusions. Enzalutamide is a rational option for mCRPC treatment.
Key words: prostate cancer, enzalutamide, abiraterone, pharmacoeconomic evaluation
Введение
В 2015 г. рак предстательной железы (РПЖ) занимал 2-е место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у мужского населения России (14,4 %), лишь незначительно уступая раку трахеи, бронхов и легкого (17,8 %) [1]. Всего за 2015 г. было выявлено 38 812 новых случаев РПЖ, а на конец года на учете состояли 187 552 больных РПЖ [2]. При этом у 55 % пациентов был диагностирован РПЖ I—II стадий, у 27 % — III стадии и у 16 % — IV стадии. Средний возраст больных на момент постановки диагноза составил 69,6 года [1].
За последние 10 лет стандартизированная по возрасту заболеваемость РПЖ у мужчин возросла более чем в 2 раза (105,65 %), что существенно отличается от динамики заболеваемости всеми злокачественными новообразованиями в целом (4,54 %). Это отчасти объясняет наблюдаемую динамику смертности от РПЖ: за 10 лет соответствующий стандартизированный коэффициент вырос на 22,7 %, в то время как коэффициент смертности от всех новообразований за тот же период снизился на 12,6 % [1]. Таким образом, медико-социальное бремя РПЖ следует признать существенным.
В случае развития кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ) в качестве 2-й линии гормонотерапии клинические рекомендации RUSSCO [3] предусматривают использование абиратерона (1000 мг/сут в комбинации с преднизолоном 10 мг/сут) или энзалутами-да (160 мг/сут) на фоне продолжения андрогенной депривации. При прогрессировании заболевания рекомендуется применение химиотерапии: доцетаксела, а в случае дальнейшего прогрессирования — кабази-таксела. Альтернативными опциями терапии после доцетаксела являются абиратерон и энзалутамид, если они не использовались ранее, однако оптимальная последовательность назначения кабазитаксела, энза-лутамида и абиратерона не определена.
Для принятия решения о финансировании отдельных препаратов в рамках Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи необходимо проведение фармакоэконо-мического анализа. В настоящее время имеется ряд фармакоэкономических исследований, рассматривающих терапию распространененного РПЖ с применением аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона [4, 5]. Также опубликованы результаты работ, в которых проводился фармакоэкономический анализ применения препарата абиратерон у больных КРРПЖ до химиотерапии [6] и после нее [7], однако сравнительного фармакоэкономического анализа препаратов абира-терон и энзалутамид не проводилось.
Цель работы — проведение фармакоэкономическо-го анализа применения препаратов абиратерон и энза-лутамид у больных КРРПЖ, ранее не получавших
химиотерапию, с позиции российского здравоохранения.
Выбор препарата сравнения обусловливается тем, что абиратерон и энзалутамид обладают сходными показаниями к применению, а также тем, что абиратерон уже был включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на момент проведения настоящего исследования.
Материалы и методы
В работе мы провели обзор эффективности и безопасности применения рассматриваемых альтернатив, на основе которого была предложена математическая модель развития КРРПЖ. Далее были определены средние затраты на 1 пациента, а также проанализированы показатели «затраты/эффективность», «затраты/полезность» и «влияние на бюджет». Устойчивость полученных результатов была протестирована с помощью анализа чувствительности.
Данные о клинической эффективности и безопасности сравниваемых альтернатив. На сегодняшний день в рандомизированных исследованиях не проводилось прямого сравнения абиратерона и энзалутамида, однако доступны результаты работ, в которых изучалось применение абиратерона в комбинации с преднизоло-ном (COU-AA-302) [8-10] и энзалутамида (PREVAIL) [11, 12] по сравнению с плацебо у пациентов, ранее не получавших химиотерапии. Оба исследования являлись рандомизированными двойными слепыми пла-цебоконтролируемыми, при этом различия в исходных характеристиках пациентов были минимальными. В обеих работах первичными конечными точками стали общая выживаемость и выживаемость без радиографического прогрессирования.
Как энзалутамид, так и абиратерон продемонстрировали статистически значимые различия в эффективности терапии по сравнению с плацебо. В исследовании PREVAIL медиана общей выживаемости при применении энзалутамида составила 35,3 мес против 31,3 мес в группе плацебо, а медиана выживаемости без радиографического прогрессирования — 20,0 мес против 5,4 мес в группе плацебо. В исследовании C0U-AA-302 было установлено, что медиана общей выживаемости составляет 34,7 и 30,3 мес, а медиана выживаемости без радиографического прогрессиро-вания — 16,5 и 8,2 мес при использовании абиратерона и плацебо соответственно.
Следует также отметить, что после того как в ходе исследований было доказано преимущество применения энзалутамида и абиратерона + преднизолон по сравнению с плацебо, оба исследования были открыты, и часть больных из контрольных групп были переведены на терапию энзалутамидом или абирате-роном, причем доля таких пациентов оказалась практически одинаковой в обеих работах (17—20 %).
CS
U
е*
U
JN СО
CS
U
et u
JN CO
Наконец, перечень возможных вариантов последующей терапии практически не различался между исследованиями и включал доцетаксел, абиратерон, энзалутамид, кабазитаксел, радий-233, сипулеуцел-Т* и кетоконазол.
Согласно результатам исследований PREVAIL и COU-AA-302 абиратерон и энзалутамид обладают некоторыми различиями в профилях безопасности. Однако при трактовке результатов необходимо учитывать разницу в подходах, которые применялись при формировании отчетов о нежелательных явлениях (НЯ). В исследовании PREVAIL отражались НЯ, проявившиеся более чем у 10 % пациентов, и различия в частоте которых превышали 2 процентных пункта по сравнению с контрольной группой [11], в то время как в работе COU-AA-302 были отражены НЯ, частота возникновения которых превышала 15 % в хотя бы одной из групп [8]. Кроме того, даже в контрольных группах частота возникновения НЯ близка к 100 %, а частота возникновения НЯ III—IV степеней составляет 37—44 %. Логично предположить, что большая часть зарегистрированных НЯ являются следствием общего тяжелого состояния больных КРРПЖ, а не применения отдельных вариантов терапии.
Сведения из описанных выше клинических исследований были положены в основу фармакоэкономи-ческой модели. Было принято решение отказаться от учета НЯ при применении энзалутамида и абирате-рона, так как сопоставимые данные о частоте возникновения НЯ отсутствуют. Более того, следует ожидать, что в российских условиях стоимость лечения НЯ при применении энзалутамида и абиратерона окажется невысокой. Так, в работе [6] было установлено, что стоимость лечения НЯ, возникающих при последовательном применении абиратерона, доцетаксела и кабазитаксела, составляет около 3 % всех расходов в расчете на 1 пациента, причем большая часть данных расходов приходятся на НЯ, возникающие в ходе химиотерапии.
Математическая модель. Для проведения фармако-
экономического анализа мы разработали неоднород-
**
ную марковскую модель применения следующих альтернативных вариантов ведения больных КРРПЖ:
♦ энзалутамид (160 мг/сут) ^ доцетаксел (75 мг/1 м2 поверхности тела 1 раз в 3 нед) ^ кабазитаксел (25 мг/1 м2 поверхности тела 1 раз в 3 нед) — вариант «Энзалутамид», или «вариант 1»;
♦ абиратерон (1000 мг/сут) ^ доцетаксел (75 мг/1 м2 поверхности тела 1 раз в 3 нед) ^ кабазитаксел (25 мг/1 м2 поверхности тела 1 раз в 3 нед) — вариант «Абиратерон», или «вариант 2»;
♦ активное наблюдение ^ доцетаксел (75 мг/1 м2 поверхности тела 1 раз в 3 нед) ^ кабазитаксел (25 мг/1 м2 поверхности тела 1 раз в 3 нед) — вариант «Активное наблюдение», или «вариант 3». Лекарственная терапия абиратероном, доцетаксе-
лом и кабазитакселом в модели осуществляется в комбинации с преднизолоном (5 мг 2 раза в сут).
Период моделирования составил 48 мес, шаг марковского цикла — 1 мес. Затраты оценивали в расчете на 1 пациента с позиции российского здравоохранения в 2017 г. и были дисконтированы к нулевому циклу модели по ставке 3,5 % годовых.
В модели были предусмотрены следующие последовательные взаимоисключающие состояния, в которых могут находиться пациенты (рис. 1):
♦ стабильная фаза КРРПЖ, во время которой применяется терапия абиратероном или энзалутами-дом;
♦ химиотерапия доцетакселом (состояние «Доцетак-сел»);
♦ химиотерапия кабазитакселом (состояние «Каба-зитаксел»);
♦ паллиативное лечение;
♦ смерть.
Все пациенты начинают в состоянии «Стабильная фаза», в которой в зависимости от варианта лечения осуществляется терапия энзалутамидом 160 мг/сут (вариант 1), абиратероном в комбинации с преднизо-лоном (1000 + 10 мг/сут, вариант 2) или проводится активное наблюдение (вариант 3). Кроме того, в модели в целях мониторинга заболевания пациенты осуществляют амбулаторные посещения с частотой 1 раз в мес.
Рис. 1. Марковская модель кастрационно-резистентной формы рака предстательной железы
Fig. 1. Markov model of castration-resistant prostate cancer
* Препарат в России не зарегистрирован.
**В неоднородной марковской модели вероятности перехода между состояниями зависят от времени перехода.
В случае прогрессирования КРРПЖ пациенты перемещаются из состояния «Стабильная фаза» в состояние «Доцетаксел» или «Смерть». У больных, перешедших в состояние «Доцетаксел», предполагается применение одноименного лекарственного препарата из расчета 75 мг/1 м2 поверхности тела 1 раз в 3 нед. Кроме того, в данном состоянии пациенты получают терапию метастазов в кости (золендроновая кислота 4 мг 1 раз в 3 нед), им проводится терапия, направленная на купирование боли (трамадол 400 мг/сут), а также перед каждым циклом введения доцетаксела учитывается проведение премедикации антигистаминными препаратами в условиях дневного стационара. Наконец, в данном состоянии пациенты осуществляют 3 амбулаторных посещения в месяц.
Пациенты, перешедшие в состояние «Кабазитак-сел», получают данный препарат из расчета 25 мг/1 м2 поверхности тела 1 раз в 3 нед. Кроме того, в данном состоянии продолжают терапию метастазов в кости, терапию, направленную на купирование болевого синдрома (в 90 % случаев с использованием морфина, в 10 % — с использование трамадола, оба препарата в дозе 400 мг/сут), а также премедикацию антигиста-минными препаратами в условиях дневного стационара. Пациенты по-прежнему осуществляют 3 амбулаторных посещения в месяц.
Пациенты, выходящие из состояния «Кабазитак-сел» живыми, направляются в состояние «Паллиативное лечение», где они продолжают получать терапию метастазов в кости, терапию, направленную на купирование болевого синдрома (в 100 % случаев с использованием морфина в дозе 400 мг/сут), а также осуществляют 3 амбулаторных посещения в месяц. Единственным возможным последующим состоянием для таких пациентов является «Смерть».
В дополнение ко всем перечисленным расходам в состояниях «Доцетаксел» и «Кабазитаксел» мы дополнительно учитывали затраты на лечение дорогостоящих и наиболее часто встречающихся НЯ III—IV степеней (нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия, тромбоцитопения и лейкоцитопения); частота развития данных НЯ была взята из исследований TAX237 [13] и TROPIC [14]. В модели предполагается, что каждое из рассматриваемых НЯ может возникнуть в процессе лечения одним препаратом только 1 раз, однако допускается развитие нескольких НЯ одновременно. Лечение НЯ в модели в 100 % случаях осуществляется в условиях круглосуточного стационара. Кроме того, в стоимость терапии нейтропении дополнительно к тарифу были включены расходы на коло-ниестимулирующие факторы, так как, по мнению экспертов, они не покрываются действующими тарифами обязательного медицинского страхования.
Вероятность смерти для пациента, находящегося в любом состоянии в каждом цикле модели, была
оценена путем экстраполяции кривых общей выживаемости из исследований PREVAIL (варианты 1 и 3) и C0U-AA-302 (вариант 2) с помощью распределения Вейбулла. Вероятность перехода между другими состояниями оценивали на основе экстраполяции кривых выживаемости без прогрессирования (для состояния «Стабильная фаза») и медианной длительности химиотерапии (для состояний «Доцетаксел» и «Каба-зитаксел») из клинических исследований TAX237 и TROPIC.
Прочие предпосылки модели. Данные о ценах на основную лекарственную терапию, медицинские услуги и стоимость 1 мес лечения учитываемых в модели НЯ представлены в табл. 1—3. Показатели полезности, использованные в модели для определения числа месяцев жизни, скорректированных на качество, отражены в табл. 4
С учетом требований Постановления Правительства России от 28 августа 2014 г. № 871 «Об утверждении Правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи» при проведении фармакоэкономического анализа «затра-ты—эффективность» для вариантов терапии «Энзалу-тамид» и «Абиратерон» были рассчитаны соотношения «затраты/эффективность», при этом в качестве затрат рассматривались расходы на 1 пациента за 4 года терапии, а в качестве эффективности — среднее число месяцев жизни за тот же период:
Cost4
ICER,. =
Cost4- Costww4
OS4 - OSww4
ев
u <
u
JN CO
CERi - OS 4
где СЕЩ — соотношение «затраты/эффективность» при применении варианта терапии г; СЕЯ4 — средние расходы на 1 пациента за 4 года при применении варианта терапии г; 084 — среднее число месяцев жизни за 4 года при применении варианта терапии г.
Кроме того, для вариантов терапии «Энзалутамид» и «Абиратерон» мы также рассчитали инкрементные соотношения «затраты/эффективность» по сравнению с вариантом «Активное наблюдение»:
где 1СЕЩ — инкрементальное соотношение «затраты/ эффективность» применения варианта терапии г по сравнению с вариантом «Активное наблюдение»; индекс ц>ц> означает вариант «Активное наблюдение».
Методика проведения анализа «затраты—полезность» не отличалась от описанной выше, за исключением
Таблица 1. Цены на лекарственную терапию и медицинские услуги Table 1. Drug and medical services costs
~ ШШШ eg Вид расходов Цена (с НДС), руб нцн Источник
со H Type of expenses Cost (including VAT), rubles Unit Source
DC к Энзалутамид Ц Enzalutamide ■st u 206 800 40 мг № 112 40 mg No. 112 Цена производителя, предложенная к регистрации в случае включения препарата в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов + 10 % НДС Manufacturers cost offered for registration in case of inclusion into the Vital and Essential Drugs List + 10 % VAT
C9 ^ Абиратерон* о Abiraterone* 250 971 250 мг № 120 250 mg No. 120 Средневзвешенная цена государственных закупок 2016 г. Volume-weighted average price of state purchasing in 2016
Г» S Преднизолон Prednisolone CO 0,26 1 мг 1 mg Средняя цена 1 мг по данным ГРЛС + 10 % НДС Average cost of 1 mg per the SRMR data + 10 % VAT
Доцетаксел О Docetaxel 25 657 80 мг № 1 80 mg No. 1 Средневзвешенная цена государственных закупок 2016 г. Volume-weighted average price of state purchasing in 2016
OL о Кабазитаксел Cabazitaxel 266 773 60 мг № 1 60 mg No. 1 Средневзвешенная цена государственных закупок 2016 г. Volume-weighted average price of state purchasing in 2016
Филграстим (Нейпоген)** Filgrastim (Neupogen)** 150 1 млн МЕ 1 million IU Средняя цена 1 млн МЕ по данным ГРЛС + 10 % НДС
Филграстим (Лейкостим)** Filgrastim (Leucostim)** 121 1 млн МЕ 1 million IU Average price of 1 million IU per the SRMR data + 10 % VAT
Ленограстим (Граноцит)** Lenograstim (Granocyte)** 52 089 33,6 млн МЕ № 5 33.6 million IU No. 5 Средневзвешенная цена государственных закупок 2014 г. Volume-weighted average price of state purchasing in 2014
Морфин Morphine 2,4 1 мг 1 mg Средняя цена 1 мг по данным ГРЛС + 10 % НДС Average cost of 1 mg per the SRMR data + 10 % VAT
Трамадол Tramadol 0,1 1 мг 1 mg
Амбулаторное посещение Outpatient visits 376 1 посещение в профилактических целях 1 visit for prevention Программа государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2017 г Program of State Guarantee of Free Medical Care to the Citizens of the Russian Federation of 2017
Койко-день в условиях дневного стационара Bed-day in day hospital 1192 Средний норматив 1 случая госпитализации/средняя длительность госпитализации (10 сут) Average norm of 1 case of hospitalization/average duration of hospitalization (days)
Примечание. НДС — налог на добавленную стоимость; ГРЛС — Государственный реестр лекарственных средств. *Учитывалась цена только оригинального препарата (Зитига). **Учитываются в расходах на лечение нейтропении в предположении о равновероятном применении 35млн МЕ/сут в течение 14 дней. Note. VAT — value added tax; SRMR — State Registry of Medicinal Remedies.
*Only the cost of the original drug (Zytiga) was taken into account. **Taken into account in the expenses for neutropenia treatment assuming equally probable use of 35 million IU/day for 14 days.
Таблица 2. Коэффициенты относительной затратоемкости госпитализаций, использованные для расчета затрат на госпитализацию
Table 2. DRG hospitalizations cost weights
Таблица 3. Стоимость лечения нежелательных явлений III-IVстепеней в расчете на 1 пациента, руб.
Table 3. Cost of treatment ofgrade III-IV adverse events per 1 patient, rubles.
Диагноз Hospitalization diagnosis Коэффициент относительной затратоемкости Cost Источник
Нейтропения Neutropenia 2,05 Методические рекомендации
Анемия Anemia 1,12 по способам оплаты медицинской помощи за счет
Тромбоцито-пения Thrombocytopenia 2,05 средств обязательного медицинского страхования от 09.12.2016 № 66/11/18 Recommended practice for payment for medical care by means of mandatory medical insurance from 09.12.2016 No. 66/11/18
Лейкоцито-пения Leukocytopenia 2,05
Фебрильная нейтропения Febrile neutropenia 3,12
Примечание. Расчет абсолютного значения затрат производили исходя из средней базовой ставки 21 846руб. (90 % от среднего норматива 1 случая госпитализации за счет средств обязательного медицинского страхования в 2017г.). Note. The absolute value of expenses was calculated based on the average base rate of 21,846 rubles. (90 % of 1 hospitalization case normative cost funded by mandatory medical insurance in 2017)
того, что в качестве показателя полезности использовали среднее число месяцев жизни за 4 года, скорректированных на качество.
Оценка «влияния на бюджет» Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи была проведена на примере гипотетической популяции пациентов с КРРПЖ из 100 человек, которые в настоящее время в качестве терапии 1-й линии получают абиратерон в комбинации с преднизолоном. Рассчитывали изменения в расходах при условии, что те же 100 человек получали бы в 1-й линии энзалутамид.
Результаты и обсуждение
На рис. 2 отражена средняя длительность пребывания пациентов в различных состояниях модели за период моделирования 48 мес.
Выживаемость пациентов в варианте «Активное наблюдение» хуже по сравнению с рассматриваемыми альтернативами, что соответствует результатам клинических исследований, положенных в основу модели. Так, среднее число месяцев жизни пациентов в варианте «Активное наблюдение» составило 29,2, в то время как аналогичный показатель для варианта «Абирате-
Нежелательное явление Стоимость лечения 1 мес нежелательного явления в состоянии «Доцетаксел» Стоимость лечения 1 мес нежелательного явления в состоянии «Кабазитаксел»
Нейтропения Neutropenia 6276 25 371
Анемия Anemia 172 598
Тромбоцитопения Thrombocytopenia 63 398
Лейкоцитопения Leukocytopenia 0 6768
Фебрильная нейтропения Febrile neutropenia 287 1212
Всего Total 6798 34 346
Примечание. Стоимость рассчитана на основе данных о частоте нежелательных явлений из исследований TAX237 и TROPIC, а также сведений о цене на лекарственные препараты и нормативах финансирования единицы объема медицинской помощи, приведенных в табл. 1 и 2. Note. Treatment costs were calculated based on adverse events incidence rates from TAX237and TROPIC studies, and drugs and medical services prices presented in Tables 1 and 2.
Таблица 4. Показатели полезности, использованные для расчета числа месяцев жизни с поправкой на качество жизни Table 4. Utilities for calculating quality adjusted life months
Показатель полез-
Состояние модели ности пребывания
в данном Источник
Model state Model state состоянии Source Source
Utility indicator for being in this state
Стабильная фаза Stable phase 0,844 Данные компании
Доцетаксел Docetaxel 0,64 «Астел- лас» Astellas
Кабазитаксел Cabazitaxel 0,66 company data
Паллиативное лечение Palliative care 0,50 [15]
GS
U
ex и
<N СО
19,8
4,1 2,-
Активное наблюдение / Active monitoring
CS
Абиратерон / Abiraterone
u et
U
Энзалутамид / Enzalutamide
JN CO
0,0
5,0
Стабильная фаза / Stable phase Доцетаксел / Docetaxel
10,0 15,0 20,0 25,0 30,0
Кабазитаксел / Cabazitaxel Паллиативная помощь / Palliative care
35,0
40,0
Рис. 2. Средняя длительность пребывания пациентов в состояниях модели за период моделирования (48 мес), мес. Поскольку к концу периода моделирования часть (21-33 % в зависимости от варианта терапии) пациентов остаются живыми, средняя продолжительность жизни больных кастрационно-резистентной формой рака предстательной железы не совпадает с суммой длительности пребывания пациентов в различных состояниях
Fig. 2. Mean duration of health states in the model during the modeling period (48 months), months. By the end of modeling period some patients (21-33 % depending on the therapy) are still alive, therefore mean durations of health state in the model do not sum up to mean overall survival of metastatic castration-resistant prostate cancer patient
рон» был 32,7 мес, а для варианта «Энзалутамид» — 33,5 мес.
Из рис. 2 также видно, что распределение пациентов между состояниями в варианте «Активное наблюдение» существенно отличается от вариантов «Энза-лутамид» и «Абиратерон». Основным различием является значительно более быстрое прогрессирова-ние заболевания: пациенты, находящиеся на «Активном наблюдении», в среднем провели лишь 6,7 из 48 мес в состоянии «Стабильная фаза», что существенно ниже, чем в альтернативных вариантах. Кроме того, средняя длительность пребывания в состоянии «Стабильная фаза» для варианта «Энзалутамид» была несколько
выше, чем для варианта «Абиратерон» — 21,3 и 19,8 мес соответственно.
Следует отметить, что полученное в ходе моделирования преимущество варианта «Энзалутамид» по сравнению с вариантом «Абиратерон» с точки зрения общей выживаемости и выживаемости без про-грессирования, в целом подтверждается результатом непрямого сравнения одноименных препаратов, проведенного в работе [16].
Стоимость месячного курса использования энза-лутамида составляет 221 571 руб., что на 11,7 % ниже по сравнению с применением абиратерона в комбинации с преднизолоном (табл. 5).
Таблица 5. Стоимость месячного курса применения энзалутамида и абиратерона Table 5. Enzalutamide and abiraterone monthly drug cost
Препарат Drug Стоимость упаковки с НДС, руб. Количество активного вещества в упаковке Необходимая доза активного вещества в месяц, мг Costof a month of therapy, rubles
VAT, rubles in the pack Necessary dose of active substance, mg
Энзалутамид Enzalutamide 206 800 40 мг № 112 160 x 30 = 4800 221 571
Абиратерон Abiraterone 250 971 250 мг № 120 1000 x 30 = 30 000 251 049
Преднизолон Prednisolone 0,26 1 мг 10 x 30 = 300
Примечание. Расчет производили для оригинальных препаратов энзалутамида (Кстанди) и абиратерона (Зитига). НДС - налог на добавленную стоимость.
Note. The calculation was made for original enzalutamide (Xtandi) and abiraterone (Zytiga) drugs. VAT stands for value added tax.
В табл. 6 представлены общие средние дисконтированные расходы на 1 пациента за первые 48 мес моделирования при использовании 2 вариантов лечения: «Энзалутамид» и «Абиратерон».
Из табл. 6 видно, что вариант «Энзалутамид» является менее затратным по сравнению с вариантом «Абиратерон»: средние реальные расходы на 1 пациента за 4 года в 1-м случае составляют 6,1 млн руб.
против 6,4 млн руб. во 2-м случае. Другими словами, расходы на 1 пациента за 4-летний период в варианте «Энзалутамид» оказались на 318 тыс. руб. (5 %), меньше по сравнению с вариантом «Абиратерон».
Соответственно, анализ влияния на бюджет Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи показал, что применение в 1-й линии терапии КРРПЖ энзалутамида
ев
Таблица 6. Средние дисконтированные расходы на 1 пациента за 4 года, руб. Table 6. 4-year mean per patient costs, rubles
Вид расходов «Энзалутамид» «Абиратерон» «Энзалутамид»—«Абиратерон»
1 Type of expense "Enzalutamide" "Abiraterone"
Стабильная фаза Stable phase 4 505 236 4 744 945 - 239 710
Амбулаторные посещения Outpatient visits 7636 7100 537
Основная лекарственная терапия Main drug therapy 4 497 599 4 737 845 - 240 246
Доцетаксел Docetaxel 402 567 383 178 19 389
Премедикация Premedication 19 681 18 696 985
Амбулаторные посещения Outpatient visits 4641 4418 223
Основная лекарственная терапия Main drug therapy 281 678 268 139 13 539
Нежелательные явления Adverse events 27 954 26 610 1344
Терапия метастазов в кости Therapy of bone metastases 61 619 58 657 2962
Купирование болевого синдрома Pain management 6994 6658 336
Кабазитаксел Cabazitaxel 941143 1 002 579 - 61 435
Премедикация Premedication 10 308 10 948 -640
Амбулаторные посещения Outpatient visits 2427 2586 -159
Основная лекарственная терапия Main drug therapy 765 109 815 080 - 49 971
Нежелательные явления Adverse events 73 863 78 687 - 4824
Терапия метастазов Therapy of metastases 32 224 34 328 - 2105
Купирование болевого синдрома Pain management 57 213 60 949 - 3737
Паллиативная помощь Palliative care 230 744 266 693 - 35 949
Амбулаторные посещения Outpatient visits 5726 6618 -892
Терапия метастазов Therapy of metastases 76 016 87 859 - 11 843
Купирование болевого синдрома Pain management 149 003 172 217 - 23 214
Всего Total 6 079 691 6397395 - 317 705
U
ex и
<N CO
Таблица 7. Анализ «затраты—эффективность» Table 7. Cost—effectiveness analysis
Таблица 8. Анализ «затраты—полезность» Table 8. Cost—utility analysis
CS
u
e* u
JN CO
Показатель Index «Энзалутамид» "Enzalutamide" «Абиратерон» Показатель Index «Энзалутамид» «Абиратерон»
■■■■■■■И НШИЁШНН
Затраты, руб./человека Expense, rubles/person 6 079 691 6 397 395 Затраты, руб./человека Expense, rubles/person 6 079 691 6 397 395
Инкрементные затраты*, руб./человека Incremental cost*, rubles/ person 3 027 439 3 345 144 Инкрементные затраты*, руб./человека Incremental cost*, rubles/ person 3 027 439 3 345 144
Среднее число месяцев жизни с поправкой на качество за 4 года, мес Mean number of months of life adjusted for quality in 4 years, months 33,5 32,7 Среднее число месяцев жизни за 4 года, мес Mean number of months of life in 4 years, months 25,1 24,1
Инкрементное число месяцев жизни за 4 года*, мес Incremental number of months of life in 4 years*, months
Инкрементное число месяцев жизни с поправкой на качество за 4 года*, 4,3 3,5 6,4 5,5
мес Incremental number of months of life adjusted for quality in 4 years*, months Соотношение «затраты/полезность» (CUR), руб./мес Cost-utility ratio (CUR), rubles/month 242 685 265 072
Соотношение «затраты/ эффективность» (CER), руб./мес Cost-effectiveness ratio (CER), rubles/month
181 437 195 538 Инкрементное соотношение «затраты/полезность» (ICUR)*, руб./мес Incremental cost-utility ratio (ICUR)*, rubles/month 472 998 610 051
Инкременное соотношение «затраты/эффективность» (ICER)*, руб./мес Incremental cost-effectiveness ratio (ICER)*, rubles/month
706 210 957 050 1 *По сравнению с вариантом «Активное наблюдение». *Compared to the "Active monitoring" alternative.
1
*По сравнению с вариантом «Активное наблюдение». *Compared to the "Active monitoring" alternative.
по сравнению с абиратероном за 4 года позволит сократить расходы на 31,8 млн руб. в расчете на 100 пациентов.
В табл. 7 и 8 представлены результаты анализа «затраты—эффективность» и «затраты—полезность» для рассматриваемых альтернатив. Вариант «Энза-лутамид» по сравнению с вариантом «Абиратерон» обладает лучшими соотношениями «затраты/эффективность» (181 и 196 тыс. руб. на 1 мес жизни соответственно) и «затраты/полезность» (243 и 265 тыс. руб. на 1 мес жизни, скорректированный на качество, соответственно).
Более того, вариант «Энзалутамид» показал меньшие, чем вариант «Абиратерон» инкрементные соотношения «затраты/эффективность» (706 и 957 тыс. руб. на 1 дополнительный месяц жизни по сравнению с вариантом «Активное наблюдение» соответственно) и «затраты/полезность» (473 и 610 тыс. руб. на 1 дополнительный месяц жизни с поправкой на качество по
сравнению с вариантом «Активное наблюдение» соответственно).
На рис. 3 представлены результаты анализа чувствительности средних расходов в расчете на 1 пациента за период 48 мес в зависимости от 2 основных параметров модели: стоимости энзалутамида и абиратерона. Видно, что полученные данные являются в высокой степени чувствительными к этим параметрам: уже 7,5 % повышение цены на энзалутамид или 7,5 % снижение цены на абиратерон приведет к тому, что средние расходы на 1 пациента в 2 вариантах сравняются.
Следует признать, что точно оценить стоимость лекарственных препаратов при проведении фармакоэко-номического анализа сложно из-за различия в данных, полученных из разных источников, и отсутствия однозначных рекомендаций по учету затрат. В то же время при рассмотрении дорогостоящих препаратов результаты фармакоэкономического анализа могут принципиально меняться даже при небольших вариациях в цене. Мы выполняли расчеты на основании планируемой к регистрации цены на энзалутамид и цены оригинального препарата абиратерона по данным государственных
£ Ö о. а
, 01 го ^
s
2 .5
M
X 01 ГО
I- ^
го <и
О. г-
а
e
600 000 400 000 200 000 0
-200 000 -400 000 -600 000 -800 000 -1 000 000 -1 200 000
% базовой цены / % base cost Энзалутамид / Enzalutamide Абиратерон / Abiraterone
Рис. 3. Анализ чувствительности результатов к изменению цен на энзалутамид и абиратерон Fig. 3. Results sensitivity to changes of enzalutamide and abiraterone prices
CS
u <
u
JN CO
закупок 2016 г. При этом необходимо отметить, что если произвести расчет на основе зарегистрированной цены на абиратерон (с учетом налога на добавленную стоимость (НДС)), то выявленные закономерности не изменятся, так как зарегистрированная цена на оригинальный препарат абиратерон + НДС лишь незначительно отличается от средней закупочной цены, использованной нами в модели (различие ~1 %). Изменение прочих параметров модели (цены на доцетаксел, кабазитаксел, отмена 1 или 2 линии химиотерапии для части пациентов в модели) также не меняет основных результатов.
Выводы
1. Стоимость месячного курса энзалутамида (Кстанди), рассчитанная на основе цены производителя, планируемой к регистрации в случае включения препарата в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, с учетом 10 % НДС, составляет 221 571 руб., что на 29 478 руб. (11,7 %) меньше по сравнению с затратами на применение оригинального препарата абиратерона (расчет на основании цены государственных закупок 2016 г.) в комбинации с преднизолоном.
2. Средние расходы на 1 пациента при применении последовательной терапии энзалутамид ^ доцетак-
сел ^ кабазитаксел за 4 года составили около 6,1 млн руб. против 6,4 млн руб. при использовании варианта терапии абиратерон ^ доцетаксел ^ ка-базитаксел, т. е. расходы в расчете на 1 пациента за 4 года при применении энзалутамида оказались на 5 % ниже по сравнению с абиратероном. При этом расходы бюджета Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи при использовании энзалутамида по сравнению с абиратероном за 4 года могут быть сокращены на 31,8 млн руб. в расчете на 100 пациентов, начинающих терапию КРРПЖ в 1 год.
3. Энзалутамид по сравнению с абиратероном обладает лучшими соотношениями «затраты/эффективность» (181 и 196 тыс. руб. на 1 мес жизни соответственно) и «затраты/полезность» (243 и 265 тыс. руб. на 1 мес жизни, скорректированный на качество, соответственно). Инкрементные версии данных соотношений (в обоих вариантах терапии по сравнению с вариантом активное наблюдение ^ доцетаксел кабазитаксел) также являются более низкими у энзалутамида.
4. Результаты моделирования сохраняют устойчивость при разбросе цен на энзалутамид и абиратерон в пределах ±7,5 % от исходного значения, заложенного в расчеты.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
CS
u
et u
JN CO
1. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой.
М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2015 (morbidity and fatality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMIRTS" Minzdrava Rossii, 2017. 250 p. (In Russ.)].
2. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского,
Г. В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2016. 236 с. [State of oncological care in Russia in 2015. Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P. A. Gertsena — filial FGBU "NMIRTS" Minzdrava Rossii, 2016. 236 p. (In Russ.)].
3. Носов Д. А., Воробьев Н.А., Гладков О.А. и др. Практические рекомендации
по лекарственному лечению рака предстательной железы. В сб.: Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей Российского общества клинической онкологии, 2016. Интернет-портал российского общества клинической онкологии в составе проекта oncology.ru. Доступно по: http://www.rosoncoweb.ru/standarts/ RUSSCO/. [Nosov D.A., Vorobyov N.A., Gladkov O.A. et al. Practical guidelines on prostate cancer drug treatment. In: The Russian Society of Clinical Oncology practical guidelines on treatment of malignant tumors, 2016. Internet portal of the Russian Society of Clinical Oncology, part of the oncology.ru project. Available at: http://www.rosoncoweb.ru/ standarts/RUSSCO/ (In Russ.)].
4. Омельяновский В. В., Авксентьева М.В., Крысанов И. С. и др. Сравнительная клинико-экономическая оценка гормонотерапии рака предстательной железы с использованием аналогов гона-дотропин-рилизинг-гормона (лейпрорелина, гозерелина, трипторе-лина). Медицинские технологии. Оценка и выбор 2012;4(10):52—8. [Omel'anovskiy V.V., Avksent'eva M.V., Krysanov I.S. et al. Comparative clinical and economic evaluation of hormone therapy of prostate cancer using gonado-tropin-releasing hormone analogues (leuprorelin, goserelin, triptorelin).
Meditsinskie tekhnologii. Otsenka i vybor = Medical Technologies. Assesment and Choice 2012;4(10):52—8. (In Russ.)].
5. Фролов М.Ю., Авксентьева М.В. Фармакоэкономическое обоснование применения препарата лейпрорелин (Элигард) 45 мг 1 раз в 6 месяцев при распространенном раке предстательной железы в Российской Федерации. Онкоурология 2015;11(4):65—71. [Frolov M.Yu., Avksent'eva M.V. Pharmacoeconomic basis of application of leuprorelin (Eligard) 45 mg once every 6 months with advanced prostate cancer in the Russian Federation. Onkourologiya = Oncourology 2015;11(4):65—71. (In Russ.)].
DOI: 10.17650/1726-9776-2015-11-4-65-71.
6. Авксентьев Н.А., Деркач Е.В. Фармако-экономическое исследование применения препарата абиратерон для лечения больных с метастатическим кастраци-онно-резистентным раком предстательной железы. Медицинские технологии. Оценка и выбор 2016;25(3):54—67. [Avksent'ev N.A., Derkach E.V. Pharmacoeconomic Analysis of Abiraterone for Treatment
of Patients with Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer. Meditsinskie tekhnologii. Otsenka i vybor = Medical Technologies. Assessment and Choice 2016;25(3):54—67. (In Russ.)].
7. Русаков И.Г. Ивахненко О.И., Андреев Н.С. и др. Сравнительная кли-нико-экономическая оценка альтернативных сценариев терапии второй линии у пациентов с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы с прогрессированием после первичной химиотерапии на основе доцетаксела. Медицинские технологии. Оценка и выбор 2012;(2):46—56. [Rusakov I.G., Ivakhnenko O.I., Andreev N.S. et al. Comparative clinical and economic evaluation of alternative second-line therapies in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer progressing after initial chemotherapy with docetaxel. Meditsinskie tekhnologii. Otsenka i vybor = Medical Technologies. Assessment and Choice 2012;(2):46—56. (In Russ.)].
8. Rathkopf D.E., Smith M.R., de Bono J.S. et al. Updated interim efficacy analysis and long-term safety of abiraterone acetate
in metastatic castration-resistant prostate cancer patients without prior chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urology 2014;66(5):815—25.
DOI: 10.1016/j.eururo.2014.02.056. PMID: 24647231. 9. Ryan C.J., Smith M.R., Fizazi K. et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (C0U-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16(2):152-60.
DOI: 10.1016/S1470—2045(14)71205—7. PMID: 25601341.
10. Ryan C.J., Smith M.R., de Bono J.S. et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;368(2):138—48. DOI: 10.1056/ NEJMoa1209096. PMID: 23228172.
11. Beer T. M., Armstrong A.J., Rathkopf D. et al. Enzalutamide in men with chemotherapy-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer: extended analysis of the phase 3 PREVAIL Study. European Urology 2017;71(2):151-4.
DOI: 10.1016/j.eururo.2016.07.032. PMID: 27477525.
12. Beer T.M., Tombal B. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl
J Med 2014;371(18):424-33. DOI: 10.1056/NEJMc1410239. PMID: 25354111.
13. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al. Docetaxel plus prednisone or mito-xantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12.
DOI: 10.1056/NEJMoa040720. PMID: 15470213.
14. De Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M. et al. Prednisone plus cabazitaxel
or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376(9747):1147-54. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X. PMID: 20888992.
15. Sandblom G., Carlsson P., Sennfalt K., Varenhorst E. A population-based study of pain and quality of life during the year before death in men with prostate cancer. Br J Cancer 2004;90(6):1163-8.
DOI: 10.1038/sj.bjc.6601654. PMID: 15026796.
16. Chopra A., Georgieva M., Lopes G. et al. Abiraterone or enzalutamide in advanced castration-resistant prostate cancer: an indirect comparison. Prostate 2017;77(6): 639-46. DOI: 10.1002/pros.23309. PMID: 28101887.
Статья поступила: 15.08.2017. Принята в печать: 19.09.2017. Article received: 15.08.2017. Accepted for publication: 19.09.2017.
