CC BY
93
Обзор литературы
М.П. Костинов1, О.О. Магаршак1, Е.Г. Белоногова2
1 НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, Москва
2 Сибирский государственный медицинский университет, Томск
Факты и суждения о пользе пневмококковой вакцины
Контактная информация:
Костинов Михаил Петрович, доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории вакцинопрофилактики ФГУЗ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, Москва
Адрес: 105064, Москва, ул. Малый Казенный переулок, д. 5а, тел.: (495) 917-08-91 Статья поступила: 02.06.2009 г., принята к печати: 10.08.2009 г.
В статье освещается проблема пневмококковых инфекций (пневмоний, менингитов, отитов) у детей и взрослых. Описаны современные возможности вакцинопрофилактики и значимость их использования для здравоохранения и общественного здоровья. Подробно рассмотрена перспектива и вопросы безопасности и эффективности применения пневмококковой конъюгированной 7-валентной вакцины как основного средства профилактики пневмококковых инфекций, начиная с раннего детского возраста, в том числе и у детей групп риска (при бронхиальной астме, серповидно-клеточной анемии и т. п.).
Ключевые слова: дети, пневмококковая инфекция, вакцинация, пневмококковая конъюгированная 7-валентная вакцина.
Streptococcus pneumoniae — это грамположительный инкапсулированный диплококк. Полисахаридная капсула является существенным фактором, определяющим вирулентность возбудителя и его способность вызывать инвазивную пневмококковую инфекцию. В зависимости от выявленных различий в составе этой капсулы в настоящее время различают примерно 90 серотипов пневмококка. С помощью молекулярных технологий возможна и дальнейшая дифференциация по клонам. Спектр превалирующих капсульных типов меняется в зависимости
от возраста, времени и географического региона, хотя общие серотипы постоянно обнаруживаются во всех странах мира. В мировых масштабах на долю примерно 20 серотипов приходится более 80% случаев инвазивной пневмококковой инфекции во всех возрастных группах; 13 наиболее часто встречающихся серотипов ответственны не менее, чем за 70-75% случаев инвазивной инфекции у детей.
Пневмококк является возбудителем 28-55% случаев гнойных отитов, 60% случаев синуситов, 79% случаев
M.P. Kostinov1, O.O. Magarshak1, Ye.G. Belonogova2
1 I.M. Mechnikov Scientific Institute of Vaccines and Serums, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
2 Siberian State Medical University, Tomsk
Facts and opinions on usefulness of pneumococcal vaccine
The article describes the problem of pneumococcal infections (pneumonias, meningitis, otitis) in children and adults. The modern opportunities of vaccinoprophylaxis and its usefulness in public health service are shown. The perspectives and questions on safety and effectiveness of pneumococcal conjugated 7-valent vaccine as the basic method of pneumococcal infections prophylaxis in infants and children from risk groups (with bronchial asthma, sickle-cell anemia, etc.) are presented in details.
Key words: children, pneumococcal infection, vaccination, pneumococcal conjugated 7-valent vaccine.
Обзор литературы
бактериальных пневмоний у детей в возрасте 0-4 лет, 46% пневмоний у детей в возрасте 5-8 лет, 80% случаев скрытой бактериемии у детей в возрасте 0-5 лет [1, 2]. По экспертным оценкам, пневмококковыми менингитами в России заболевают 324 ребенка в год, пневмонией — около 39 тыс., пневмококковыми отитами — 713,5 тыс. детей, части из которых грозит развитие глухоты. В нашей стране пневмококк занимает по частоте третье место среди возбудителей менингитов после менингококка и гемофильной палочки типа b. Доля пневмококковых менингитов в разных городах России составляет от 5 до 20% [3]. Однако частота летальных исходов пневмококкового менингита и осложнений этого заболевания, приводящих к инвалидизации, значительно превышает аналогичные показатели по менингитам другой этиологии [4]. Так, уровень летальности при пневмококковом менингите у детей превышает 15%, что примерно в 7 раз выше, чем при менингококковом менингите В и С, и в 4 раза выше, чем при менингите, вызванном гемофильной палочкой типа b [5]. Кроме того, у детей, перенесших пневмококковый менингит, риск развития отдаленных и тяжелых неврологических осложнений в 2 раза выше, чем у детей после Hib-менингита и менингококкового менингита [6]. По данным А. А. Вильниц, в Санкт-Петербурге в 2000-2004 гг. летальность от пневмококкового менингита составила 7,8%, а полное выздоровление наступило только в 61% случаев [7]. По данным британских авторов, при менингите, обусловленном пневмококковой инфекцией, умирает каждый шестой ребенок, половина выживших детей остаются инвалидами. Каждый шестой ребенок, выживший после пневмококкового менингита, впоследствии страдает задержкой психического развития, у каждого седьмого развивается эпилепсия или судорожные состояния, у 1 из 4 — тугоухость [8].
Нельзя не отметить роль пневмококков в развитии патологии ЛОР-органов. В России, согласно литературным данным, у детей при остром синусите доля S. pneumoniae составляет 30%, Hemophilus influenzae — 37,8%, около 10% случаев заболевания связано со смешанной инфекцией (S. pneumoniae и H. influenzae). Острый гнойный синусит, протекающий с отеком клетчатки орбиты, в большинстве своем вызывается пневмококками. При рецидивирующем остром синусите и обострении хронического синусита в амбулаторных условиях спектр и соотношение возбудителей не отличаются от таковых при остром синусите, однако вероятность присутствия резистентных штаммов типичных возбудителей более высока, чем в общей популяции. У 45% детей с острой пневмонией одновременно активизируются латентные синуситы, у детей с хроническими неспецифическими воспалительными процессами в легких синусит встречается в 43,2% случаев.
По данным О. В. Кытько, назофарингеальное носитель-ство пневмококка в группе детей в возрасте 2-3 лет с рецидивирующими и хроническими риносинуситами составляло 43,8%, в группе детей в возрасте 4-7 лет — 33,3%, в группе детей в возрасте 8-12 лет — 27,9% [9]. Носительство одного типа пневмококка может продлиться от 1 до нескольких месяцев, затем микроорганизм элиминируется, что, однако, не препятствует колонизации другим типом пневмококка. Причем при колонизации новым штаммом S. pneumoniae у 15% детей в течение месяца развивается заболевание, чаще всего острый средний отит.
Поскольку инфицирование среднего уха и околоносовых пазух имеет риногенную природу, бактериальная флора, высеваемая при синусите и среднем отите, примерно одинакова. При исследовании пунктата верхнечелюстных пазух бактериальные возбудители были выделены в 76,7% случаев. Ведущим возбудителем являлся S. pneumoniae, который обнаружен у 48,7% пациентов, второе место занимала H. influenzae (19,6%) [10]. Не существует строгого соответствия между этиологией и клинической картиной заболевания. Однако следует отметить, что пневмококковые отиты и синуситы обычно протекают тяжелее, чаще приводят к развитию осложнений и не склонны к саморазрешению. Рецидивы острого среднего отита связаны с наличием инфекции в носоглотке даже по окончании лечения антибиотиком, и в большинстве случаев патогеном является S. pneumoniae.
Основными бактериальными возбудителями рецидивирующего бронхита и других хронических воспалительных заболеваний легких у детей являются такие микроорганизмы, как S. pneumoniae, Staphylococcus pyogenes, H. influenzae, Moraxella catarralis. По данным многочисленных российских исследований, пневмококк намного опережает другие возбудители по частоте выявления при воспалительных заболеваниях органов дыхания. В литературе имеются данные о триггерной роли пневмококков в обострениях бронхиальной астмы.
Согласно данным О. И. Голубцовой, S. pneumoniae был выделен из мокроты 45 (86,5%) из 52 детей, страдающих рецидивирующим бронхитом [11]. Причем в подавляющем большинстве случаев (69,9%) S. pneumoniae обнаруживали в ассоциации с другими бактериями, и только в 30,1% случаев выделяли S. pneumoniae в монокультуре. В другом исследовании S. pneumoniae (в ассоциации с H. influenzae) была выделена из мокроты 45 (57,7%) из 78 детей, страдающих хроническим воспалительным заболеванием легких [12]. Высеваемость пневмококков из мокроты детей с бронхиальной астмой может быть еще более высокой [13, 14].
Представленные данные показывают, что среди пациентов с воспалительными заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей ведущим патогеном является S. pneumoniae с высокой степенью обсемененности. Вероятно, вакцинопрофилактика этой инфекции в раннем возрасте — у детей на первом году жизни — способствовала бы уменьшению частоты встречаемости и, как следствие, снижению его патогенных свойств. Так, исследования, проведенные в США с момента включения пневмококковой конъюгированной 7-валентной вакцины (ПКВ7) Превенар (Wyeth, США) в Национальный календарь прививок, показали снижение инвазивных пневмококковых заболеваний среди детей в возрасте до 5 лет на 77%, частоты обращений в больницу с пневмонией любой этиологии у детей в возрасте до 2 лет уменьшилась на 39% [15]. Наблюдение за вакцинированными детьми в течение 3,5 лет показало, что риск развития среднего отита уменьшился на 10-26%. Хотя эффективность ПКВ7 против острого среднего отита сравнительно невелика, с учетом того что острый средний отит является важным компонентом в структуре заболеваемости у детей в возрасте до 1 года (до 60% детей в возрасте до года переносят хотя бы 1 эпизод острого катарального отита), эффективность вакцинации может быть весьма существенной. Исследования, проведенные в Финляндии, по оценке эффективности применения
УНИКАЛЬНЫЙ МИРОВОЙ ОПЫТ ВНУШАЕТ УВЕРЕННОСТЬ
Документально подтвержденная эффективность вакцины против пневмококковой инфекции
II Л \
Пожалуйста, с(уЯтри|е инструкцию к препаирту.
*Торговая марка
Вакцина Пневмококковая I__,
Конъюгированная Адсорбированная
ДОВЕРЯЯ ОПЫТУ
Превенар предназначен для активной иммунизации детей в возрасте от 2 месяцев до 5 лет с целью профилактики заболеваний, вызываемых Streptococcus pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F (включая сепсис, менингит, пневмонию, бактериемию и острый средний отит)1
• Высокая иммуногенность2
• Доказанная клиническая и эпидемиологическая эффективность3'8
• Документированный популяционный эффект2
• Проверенный профиль безопасности5
Список литературы: 1. Инструкция по применению препарата Превенар, одобренная Роспотребнадзором 17 ноября 2008 года, приказ № 01-11/175-08. Регистрационное удостоверение № ЛСР-000556/09 от 29.01.2009 г. 2. Siber GR, et all. Vaccine. 2007; 25: 3816-3826 3. Eskola J, et al., N Engl J Med. 2001; 344:403-409. 4. Dubos F et al, Arch Dis Child.2007;92:1009-1012. 5. Black S, etal. Pediatr Infect Dis J. 2000; 19:187-195.6. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR. 2008; 57(No. 6):141-168. 7. Kellner JD, et al. CMAJ. 2005; 173:1149-1151. 8. Bjornson G, et al.Pediatr infect Dis J. 2007;26:540-542.
ООО «Вайет»
109004, Россия, Москва, ул. Станиславского, 21, стр. 2 Тел: +7 495 642 80 03 Факс: +7 495 641 16 15
Wyeth
Обзор литературы
пневмококковой конъюгированной вакцины с бактериологическим подтверждением пневмококкового генеза у детей раннего возраста показало снижение частоты острого среднего отита на 34%, а случаев заболевания, вызванных серотипами представленной вакцины, — на 57%. При этом общая эффективность (уменьшение заболеваемости острыми средними отитами независимо от этиологии) составила 6-7% [2].
Эффективность вакцины ПКВ7 в отношении риска развития пневмококковых менингитов в течение 2 лет после вакцинации детей до года в Гамбии составила 92% [16]. Пневмококковая вакцина может оказать существенное влияние на микробный пейзаж слизистых оболочек верхних дыхательных путей в сторону уменьшения частоты обсемененности S. pneumoniae и другими патогенами. Исследования, проведенные в России, показали, что в процессе вакцинации полисахаридной неконъюгиро-ванной вакциной происходит значительное снижение носительства S. pneumoniae. При микробиологическом исследовании отделяемого из носоглотки детей, страдающих рецидивирующими и хроническими риносинуси-тами, через год после вакцинации во всех возрастных группах выявлено статистически значимое снижение носительства пневмококка в 2,1 раза [9]. В ранние сроки после вакцинации уровень носительства пневмококка снизился в группе детей в возрасте 2-3 лет до 12,5%, 4-7 лет — до 11,9%, 8-12 лет — до 9,3%. Через год после проведения вакцинации при посевах отделяемого из носоглотки уровень носительства составлял у детей в возрасте 2-3 лет 18,8% (при исходном — 43,8%), 4-7 лет — 14,3% (исходно 33,3%), 8-12 лет — 16,3% (исходно 27,9%).
Аналогичные результаты получены при бактериологическом обследовании детей с хроническим воспалительным заболеванием легких через год после вакцинации против пневмококковой инфекции, где частота выделения пневмококка в мокроте составила 12%, а в 88% случаев отмечена элиминация возбудителя [12].
У детей с бронхиальной астмой после введения пневмококковой вакцины также отмечено существенное снижение частоты обнаружения S. pneumoniae в мокроте. Так, спустя год после моновакцинации 16 детей пневмококк высевали у 7 (58,3%) детей против 15 (93,8%) до вакцинации. При сочетанной вакцинации против пневмококковой инфекции и гриппа из 10 детей пневмококк в мокроте через год после вакцинации обнаружили в 2 (20%) случаях, тогда как исходно — в 9 (90%) [13]. Иммуногенность пневмококковых вакцин в профилактике различных форм заболеваний, вызванных S. pneumoniae, может отличаться. Так, после первичной иммунизации ПКВ7, состоящей из 3 доз на первом году жизни с последующей ревакцинацией на втором году, длительность иммунитета против инвазивных заболеваний, вызванных серотипами, входящими в состав вакцины, может сохраняться до 5-ти лет. Вероятно, уровень защищенности против S. pneumoniae зависит от исходного иммунного статуса ребенка и соблюдения сроков введения вакцины. Сочетание ПКВ7 с другими вакцинами Национального календаря прививок не влияет на уровень формирования поствакцинальных антител. Тем не менее ее клинико-эпидемиологический эффект наиболее выражен при раннем начале вакцинации в первые 2-3 мес жизни ребенка. Об условном уровне защиты против пневмококковой инфекции ведутся дискуссии, поскольку он является индивидуальным для каждого
серотипа и неодинаков при разных нозологических формах заболевания, вызванного S. pneumoniae.
0 непрямом эффекте действия вакцины против пневмококковой инфекции свидетельствуют данные, полученные А. А. Рыжовым при вакцинации детей, страдающих хроническим воспалительным заболеванием легких [12]. Так, спустя год после вакцинации при бактериологическом обследовании мокроты пациентов, исходно имевших S. pneumoniae в ассоциации с Н. influenzas в 100% случаев, частота выделения гемофильной палочки составила 40%, причем только в монокультуре. То есть, вероятно, за счет перекрестных реакций введение пневмококковой вакцины в 60% случаев сопровождается элиминацией Н. influenzae. Хотя в литературе не удалось найти работ по перекрестной реакции после вакцинации ПКВ7, можно предположить, что в процессе вакцинации антитела формируются и к другим условным патогенам. Кроме непосредственного воздействия ПКВ7 на заболеваемость различными формами пневмококковой инфекции среди привитых детей включение его в Национальные программы иммунизации привело к значимому снижению частоты пневмококковых заболеваний в невакцини-рованной популяции. Этот исходно непрогнозированный непрямой (популяционный) эффект вакцинации обусловлен достоверным снижением уровня назофарингеального носительства пневмококка среди населения, в результате чего прерывается цепь передачи и дальнейшего распространения возбудителя в популяции. Иными словами, прививая младенца, мы защищаем от пневмококковой инфекции всех членов его семьи. Универсальная вакцинация ПКВ7 (Превенаром) детей в США, Австралии и Канаде привела к снижению заболеваемости среди взрослых. В период 1998-2001 гг. частота инвазивной пневмококковой инфекции среди взрослых в возрасте от 20 до 39 лет снизилась на 32%, в возрастной категории от 40 до 64 лет — на 8% и на 18% среди пожилых людей старше 65 лет [2]. Обновленные данные указывают на то, что к 2003 г. частота инвазивной пневмококковой инфекции среди взрослых в возрасте от 20 до 39 лет снизилась на 41%, от 40 до 64 лет — на 20%, среди пожилых 65 лет) — на 31% [18]. Доказательством группового эффекта среди невакцини-рованных детей являются исследования, проведенные в Северной Калифорнии, где уровень снижения общей пневмококковой заболеваемости был более значителен, чем процент вакцинированных детей [19]. В начале 2001 г. только 34% детей в возрасте до 5 лет получили
1 или более дозу ПКВ7 и только 14% детей были полностью вакцинированы. Несмотря на такой низкий охват, уровень заболеваемости, вызванный вакцинными серотипами, снизился к 2003-2004 гг. с 42-60 до 18 случаев на 10 тыс. населения в этой возрастной группе [18]. Нельзя исключить и другой механизм действия бактериальных пневмококковых вакцин, в том числе и ПКВ7, связанный с иммуномодулирующим действием их полисахаридных компонентов. В пользу этого свидетельствуют результаты исследований, проведенных в последние 10 лет в НИИ вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова РАМН, в которых был доказан терапевтический эффект неконъюгированной пневмококковой вакцины при включении ее в комплексное лечение больных с бронхитами и хроническим воспалительным заболеванием легких, бронхиальной астмой, сахарным диабетом, ревматическими заболеваниями, патологией почек [20-22]. Положительный эффект вакцинации проявляется в значительном снижении тяжести течения основного заболе-
вания, частоты рецидивов, уменьшении объема базисной терапии. Все это в конечном итоге влияет на качество жизни больных и способствует существенному снижению затрат на их лечение и реабилитацию [23-25]. Убедительный фармакоэкономический эффект в масштабах государства был отмечен после включения ПКВ7 в национальный проект вакцинации в США и ряде других стран [2, 18, 26].
Таким образом, внедрение вакцины Превенар (ПКВ7) в практику здравоохранения России может оказать
существенное влияние на эпидемиологию пневмококковой инфекции, состояние здоровья детей и взрослых. Возможность применения конъюгированной вакцины в раннем детском возрасте, особенно на первом году жизни, позволит значительно снизить частоту носитель-ства пневмококков, персистенции инфекции и развития ее тяжелых инвазивных форм. При включении вакцины в Национальный календарь вакцинации можно ожидать выраженный фармако-экономический и медикосоциальный эффект.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Eskola J., Kilpi T., Palmu A. et al. Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media // NEJM. — 2001. — V. 344, № 6. — P 403-409.
2. Pneumococcal conjugate vaccine for childhood immunization. WHO position paper // Weekly epidemiological record. — 2007. — № 12. — Р 93-104.
3. Tan T. Q., Mason E. O. Jr., Wald E. R. et al. Clinical characteristics of children with complicated pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae // Pediatrics. — 2002. — V. 110, № 1. — Р 1-6.
4. Baraff L. J., Schriger D. L. Outcomes of bacterial meningitis in children: a meta-analysis // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1993. — № 12. — Р 380-394.
5. Djuretic T., Ryan M. J., Miller E. et al. Hospital admissions in children due to pneumococcal pneumonia in England // J. Infect. — 1998. — № 37. — Р 54-58.
6. Laurichesse H., Grimaud O., Waight P. et al. Pneumococcal bacteraemia and meningitis in England and Wales, 1993 to 1995 // Commun Dis. Public Health. — 1998. — № 1. — Р 22-27.
7. Вильниц А. А., Иванова М. В., Скрипченко Н. В. и др. Современные клинические особенности пневмококковых и гемофиль-ных менингитов у детей // Эпидемиол. инфекц. бол. — 2005. — № 3. — С. 56-58.
8. Козлов Р С., Сиапя О. В., Шпынев К. В. и др. Антибио-тикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2006. — Т. 8, № 1. — С. 33-47.
9. Кытько О. В. Вакцинопрофилактика рецидивирующих средних отитов, рецидивирующих и хронических риносинуситов у часто и длительно болеющих детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2007. — 24 с.
10. Туровский А. Б. Терапия острого бактериального воспаления верхних дыхательных путей в амбулаторных условиях // Справочник поликлинического врача. — 2008. — № 4. — С. 53-56.
11. Голубцова О. И. Клинико-иммунологическая эффективность комбинированного применения препаратов «Пневмо 23» и «Аффинолейкин» у детей с рецидивирующим бронхитом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Казань, 2007. — 24 с.
12. Рыжов А. А., Катосова Л. К., Костинов М. П. и др. Оценка влияния бактериальных вакцин «Pneumo 23» и «АКТ-ХИБ» на течение хронического воспалительного процесса органов дыхания у детей // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 2005. — № 3. — С. 84-87.
13. Андреева Н. П. Влияние активной иммунизации против пневмококковой инфекции и гриппа на течение бронхиальной астмы у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Казань, 2007. — 24 с.
14. Маркелова Е. В., Гущина Я. С., Костинов М. П. и др. Клиникоиммунологический эффект вакцинации «Пневмо-23» детей с атопической бронхиальной астмой // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 2005. — № 2. — С. 83-85.
15. Worldwide progress in introducing pneumococcal conjugate vaccine, 2000-2008 // Weekly epidemiological record. — 2008. — № 83. — Р 385-392.
16. Макинтош Э. Д., Шамшева О. В., Ртищев А. Ю. Стратегия лечения и профилактики пневмококкового менингита у детей // Детские инфекции. — 2008. — № 4. — С. 21-27.
17. Centers for Disease Control and Prevention, National Immunization Program, Record of the Advisory Committee on Immunization Practices. — October 15-16 2003. Доступно на: http: // www.cdc.gov/vaccines.
18. Centers for Disease Control and Prevention. Direct and indirect effects of routine vaccination of children with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on incidence of invasive pneumococcal disease, United States, 1998-2003 // MMWR. — 2005. — V. 54, № 36. — Р. 893-897.
19. Black S., Shinefield H., Baxter R. et al. Postlicensure surveillance for pneumococcal invasive disease after use of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in Nothern California Kaiser Permanente // Ped. Infect. Dis. J. — 2004. — № 23. — Р. 485-489.
20. Костинов М. П., Тарасова А. А. Способ профилактики острых респираторных заболеваний верхних дыхательных путей у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом. Патент на изобретение № 2294757. — 2007.
21. Костинов М. П., Тарасова А. А., Лукушкина Е. Ф., Волкова О. Н. Способ профилактики острых респираторных заболеваний в поствакцинальном периоде у детей, страдающих хроническим гломерулонефритом и хронической почечной недостаточностью. Патент на изобретение № 2325182. — 2008.
22. Тарасова А. А. Состояние специфического иммунитета у детей с иммунопатологическими заболеваниями, вакцинированных в рамках календаря прививок, и клинико-иммунологический эффект бактериальной и гриппозной вакцин: Автореф. дис. . докт. мед. наук. — Нижний Новгород, 2006. — 24 с.
23. Степанищева Л. А., Игнатова Г. Л., Федосова Н. С. и др. Эффективность вакцины «Пневмо-23» у рабочих с хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. — 2006. — № 2. — С. 56-59.
24. Ament A., Fedson D. S., Christie P., et al. Pneumococcal vaccination and pneumonia: even a low level of clinical effectiveness is highly cost-effective // Clin. Infect. Dis. — 2001. — V. 33, № 12. — Р. 2078-2079.
25. Mangtani P, Roberts J. A., Hall A. J. et al. An economic analysis of a pneumococcal vaccine programme in people aged over 64 years in a developed country setting // Int. J. Epidemiol. — 2005. — V. 34, № 3. — P. 565-574.
26. McIntosh E. D., Conway P., Willingham J. et al. Cost burden of paediatric pneumococcal disease in the UK and the potential cost effectiveness of prevention using a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine // Vaccine. — 2003. — V. 21, № 19-20. — Р. 2564-2572.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2009/ ТОМ B/ № 4
